專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)氧－甾族化合物醛甾酮拮抗劑和血管緊張肽Ⅱ拮抗劑聯(lián)合治療用于治療充血性心衰的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明描述的是環(huán)氧甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑和血管緊張肽II受體拮抗劑的組合物及以利用該組合物來(lái)治療循環(huán)疾病，包括心血管疾病如高血壓、充血性心衰、心臟肥大、硬變和腹水。本發(fā)明尤其涉及聯(lián)合應(yīng)用含環(huán)氧的甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑化合物如環(huán)氧mexrenone和血管緊張肽II受體拮抗劑化合物治療疾病。本發(fā)明背景心衰是全世界范圍的主要健康問(wèn)題，不論是心肌梗塞前引起的心衰，與高血壓有關(guān)的心臟病引起的心衰，還是原發(fā)性心肌炎引起的心衰。在過(guò)去的幾十年中，癥狀心衰的發(fā)生率一直在持續(xù)增長(zhǎng)。
在臨床上，代償失調(diào)性心衰是由形成充血性心衰(CHF)綜合征的充血器官和低灌注組織產(chǎn)生的體征和癥狀構(gòu)成的。充血主要是由靜脈壓升高和與飲食中Na+的攝入相比較是不適宜的鈉(Na+)排泄引起的并且更重要的是與醛甾酮(ALDO)的循環(huán)量相關(guān)。Na+的異常滯留發(fā)生在整個(gè)腎單位的管狀上皮細(xì)胞，包括存在ALDO受體部位的遠(yuǎn)端小管的后部分和皮質(zhì)收集管。
ALDO是體內(nèi)最有效的礦質(zhì)皮質(zhì)激素。如名詞礦質(zhì)皮質(zhì)激素所述，該甾體激素具有調(diào)節(jié)礦質(zhì)的活性。它促進(jìn)Na+不僅在腎臟而且由胃腸道下端及唾液腺和汗腺再吸收，各吸收部位代表典型的ALDO反應(yīng)組織。在損害鉀(K+)和鎂(Mg2+)排泄的情況下，ALDO調(diào)節(jié)Na+和水的吸收。
ALDO也能激發(fā)在非上皮細(xì)胞中的反應(yīng)。由相對(duì)于飲食中Na+的攝入是不適宜的血漿ALDO水平慢性升高所引起的這些反應(yīng)可能對(duì)心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)具有不良的結(jié)果。因此，ALDO可能促成多原因引起的進(jìn)行性心衰。
多種因子調(diào)節(jié)ALDO的合成和代謝，其中很多因子是對(duì)患心衰的病人有效的。這些因子包括促進(jìn)ALDO合成的血管緊張肽原酶以及非血管緊張肽原酶依賴(lài)性因子(如K+，ACTH)。肝血流通過(guò)調(diào)節(jié)循環(huán)ALDO的清除，有助于測(cè)定其血漿濃度，這是心衰的重要因素，其特征是心輸出量和肝血流減小。
血管緊張肽原酶-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)(RAAS)是在調(diào)節(jié)壓力/容量體內(nèi)平衡和在高血壓發(fā)展中涉及的激素機(jī)理之一。
隨著腎臟中近腎小球細(xì)胞分泌血管緊張肽原酶，血管緊張肽原酶-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)激活并且以形成血管緊張肽II而告終，血管緊張肽II是該系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)。該八肽，即血管緊張肽II是有效的血管收縮劑并且也產(chǎn)生其它物理作用如刺激醛甾酮分泌，倒塌鈉和液體滯留，抑制血管緊張肽原酶分泌，增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，刺激加壓素的分泌，引起增強(qiáng)心肌收縮力作用和調(diào)節(jié)其它激素系統(tǒng)，前面的研究表明，對(duì)抗血管緊張肽II在其受體的結(jié)合是抑制血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)有前途的方法，所得到的該八肽的關(guān)鍵作用是通過(guò)與各種組織受體的相互作用調(diào)節(jié)血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)的作用。有幾種已知的血管緊張肽II拮抗劑，實(shí)際上，其中大多數(shù)是肽。由于缺乏口服生物利用度或作用時(shí)間短，這些肽化合物的應(yīng)用是有限的。另外由于從商業(yè)上購(gòu)得的肽類(lèi)血管緊張肽II拮抗劑(例如沙拉新)具有明顯的殘余激動(dòng)劑活性，進(jìn)一步限制了其治療作用。
已知具有血管緊張肽II拮抗劑特性的非肽類(lèi)化合物。例如，早期描述的該非肽類(lèi)化合物包括2-正丁基-4-氯-1-(2-氯芐基)咪唑-5-乙酸的鈉鹽，如一系列結(jié)合試驗(yàn)，功能測(cè)定和體內(nèi)試驗(yàn)[PC.Wong等，J.Pharmcol.Exp.Ther.，247(1)，1-7(1988)]中所示，它具有特異性競(jìng)爭(zhēng)性血管緊張肽II拮抗劑活性。如一系列結(jié)合試驗(yàn)，功能測(cè)定和體外試驗(yàn)[A.T.Chiu等，European J.Pharmacol.157，31-21(1988)]中所示，2-丁基-4-氯-1-(2-硝基芐基)咪唑-5-乙酸也具有特異性競(jìng)爭(zhēng)性血管緊張肽II拮抗劑活性。已顯示，一組1-芐基咪唑-5-乙酸鹽衍生物具有競(jìng)爭(zhēng)性血管緊張肽II拮抗劑選擇性[A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)]。Blankey等在美國(guó)專(zhuān)利4,816,463中描述了一組用作抗高血壓藥的4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并(4，5-C)-四氫-吡啶衍生物，據(jù)報(bào)道，其中的某些衍生物拮抗被標(biāo)記血管緊張肽II與鼠腎上腺受體制劑的結(jié)合并因此引起神志清醒性高血壓鼠平均動(dòng)脈血壓明顯降低。其它組非肽類(lèi)血管緊張素II拮抗劑的特點(diǎn)是其分子具有連接到雜環(huán)部分上的二苯基甲基部分。例如，1988年1月20日發(fā)行的EP No.253,310中描述了一系列芳烷基咪唑化合物，尤其包括一組二苯基甲基取代的咪唑，作為血管緊張肽II拮抗劑。1989年7月12日發(fā)EP No.323,841中描述了四種血管緊張肽II拮抗劑，即二苯基甲基吡咯，二苯基甲基吡唑，二苯基甲基-1，2，3-三唑和二苯基甲基4-取代的4H-1，2，3-三唑，包括化合物3，5-二丁基-4-[(2′-羧基二苯基-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑。Carini等在美國(guó)專(zhuān)利4,880,804中描述了一組二苯基甲基苯并咪唑化合物作為血管緊張肽II受體阻滯劑用于治療高血壓和充血性心衰。
已知很多醛甾酮受體阻滯藥物。例如，螺甾內(nèi)酯是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛甾酮結(jié)合，在鹽皮質(zhì)激素受體上發(fā)揮作用的藥物。該甾族化合物已用于在腎臟的遠(yuǎn)端小管阻斷醛甾酮依賴(lài)性鈉轉(zhuǎn)運(yùn)以便減少水腫并治療原發(fā)性高血壓和血醛甾酮過(guò)多癥[F.Mantero等.Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219S-224S(1973)]。通常，螺甾內(nèi)酯也用于治療其它與高醛甾酮血有關(guān)的疾病，如肝硬變和充血性心衰[F.J.Saunder等，Aldactone；SpironolaetoneA Comprehensive Review，Searle，New York(1978)]。將每天1mg-400mg[即1mg/天，5mg/天，20mg/天]逐漸增加劑量螺甾內(nèi)酯給予螺甾內(nèi)酯不耐受性病人用于治療與肝硬化有關(guān)的腹水[P.A.Creenberger等N.Eng.Reg.AllergyPorc.，1(4)，343-345(Jul-Aug.1986)]。已認(rèn)識(shí)到，心肌纖維化的形成對(duì)血管緊張肽II和醛甾酮的循環(huán)量是敏感的，并且醛甾酮拮抗劑螺甾內(nèi)酯抑制動(dòng)物模型的心肌纖維化，因此將醛甾酮連接到過(guò)量膠原蛋白的沉積物上[D.Klun等Am.J.Cevrdiul.，71(3)，46A-54A(1993)]。已表明，螺甾內(nèi)酯抑制動(dòng)物模型的纖維化，不管是否形成左心室肥大和是否存在高血壓[C.G.Brilla等，J.Mol.Coll.Cordiol.，25(5)，563-575(1993)]。當(dāng)認(rèn)為口服給予的鉀補(bǔ)充劑或其它無(wú)鉀方案是不適宜的時(shí)，利用每日25mg-100mg劑量范圍的螺甾內(nèi)酯來(lái)治療利尿劑引起的低血鉀[Physicians′DeskReference，4bth Edn.，P.2153，Medical Economics Company Inc.，Montvale，N.J.(1992)]。
先前的研究表明，抑制ACE可通過(guò)基本上完全阻斷血管緊張肽II的形成來(lái)抑制血管緊張肽原酶-血管緊張肽II系統(tǒng)y。在臨床上，很多ACE抑制劑用于控制高血壓。盡管ACE抑制劑可有效地控制高血壓，但通常副作用包括慢性咳嗽，皮疹，味覺(jué)喪失，蛋白尿和中性粒細(xì)胞減少癥。
此外，盡管ACE抑制劑可有效地阻斷血管緊張肽II的形成，但在某些患心血管病的病人中不能充分地控制醛甾酮的量。例如，盡管接受卡托普利的高血壓病人連續(xù)抑制ACE，但已觀察到，血漿醛甾酮逐漸回到基線(xiàn)水平[J.Staessen等，J.Endocrinol.，91，457-465(1981)]。對(duì)于接受Zofenopril的心梗病人，可觀察到類(lèi)似的作用[C.Borghi等J.Clin.Pharmacol.，33，40-45(1993)]。該現(xiàn)象稱(chēng)作“醛甾酮脫逸”。
通過(guò)含環(huán)氧基的螺甾內(nèi)酯衍生物來(lái)舉例說(shuō)明另一系列甾族醛甾酮受體拮抗劑。例如，Grob等在美國(guó)專(zhuān)利4,559,332中描述了含9α，11α-環(huán)氧的螺甾內(nèi)酯衍生物，作為醛甾酮拮抗劑作用利尿劑。已將這些9α，11α-環(huán)氧甾族化合物與螺甾內(nèi)酯比較用于評(píng)估內(nèi)分泌作用[M.deGasparo等，J.pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)]。
已進(jìn)行研究，聯(lián)合使用醛甾酮拮抗劑和ACF抑制來(lái)治療心衰。已知，血漿醛甾酮量升高的病人，其死亡率高，并且當(dāng)激活血管緊張肽原酶血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)(RAAS)引起CHF時(shí)，醛甾酮量增加。常規(guī)使用利尿劑可以進(jìn)一步提高醛甾的水平。ACE抑制劑連續(xù)抑制血管緊張肽II產(chǎn)生，但僅發(fā)揮輕度和短暫的抗醛甾酮作用。
已提出，聯(lián)合使用ACE抑制劑和螺甾內(nèi)酯可基本上抑制整個(gè)RAAS。例如，已將卡托普利和螺甾內(nèi)酯聯(lián)合給予監(jiān)測(cè)血壓下的行動(dòng)自如的病人[P.Poncelet等，Am.J.Cardiol.，65(2)33K-35K(1990)]。在90名病人的研究中，聯(lián)合給予卡托普利和螺甾內(nèi)酯并發(fā)現(xiàn)控制頑固性CHF是有效的且無(wú)嚴(yán)重的低血鉀事件[U.Dahlstrom等Am.J.Cardiol.，71.29A-33A(2Jan 1993)]。據(jù)報(bào)道，在患充血性心衰的16名病人中，13人聯(lián)合使用螺甾內(nèi)酯和ACE抑制劑時(shí)是高度有效的[A.A.Van Vlion等，Am.J.Cardiol.，71，21A-28A(21 Jan1993)]。已報(bào)道了接受螺甾內(nèi)酯和ACE抑制劑聯(lián)合治療病人的臨床改善，盡管該報(bào)道中提到，需要對(duì)照試驗(yàn)本測(cè)定最低有效劑量和確定哪些病人最適宜聯(lián)合治療[F.Zannad.Am，J.Cardiol.，71(3)，34A-39A(1993)]。
聯(lián)合使用血管緊張肽II受體拮抗劑和醛甾酮受體拮抗劑是已知的。例如，1992年6月25日發(fā)行的PCT申請(qǐng)US91/09362中描述了聯(lián)合使用咪唑血管緊張肽II拮抗劑化合物和利尿劑如螺甾內(nèi)酯來(lái)治療高血壓。本發(fā)明概要利用包含治療有效量環(huán)氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑和治療有效量血管緊張肽II受體拮抗劑的聯(lián)合治療劑治療循環(huán)疾病，包括心血管疾病如高血壓，充血性心衰，肝硬化和腹水。
短語(yǔ)“血管緊張肽II受體拮抗劑”是指一種或多種化合物或試劑，它具有與位于人體各種組織的受體部位相互作用的能力。所述部位是具有相對(duì)高血管緊張肽II親和力的受體并且該受體部位與調(diào)節(jié)一種或多種生理功能或子件有關(guān)，所述生理功能或子件如血管收縮或血管舒張，腎臟調(diào)節(jié)的鈉或液體滯留，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，并且調(diào)節(jié)各種物質(zhì)如醛甾酮、抗利尿激素和血管緊張肽原酶的分泌來(lái)降低對(duì)血壓升高敏感的受試者或患高血壓病人的血壓。該血管緊張肽II受體拮抗劑與該受體部位的相互作用的特點(diǎn)可以為“競(jìng)爭(zhēng)性的”(即可“克服的”)或“不可克服的”。術(shù)語(yǔ)“競(jìng)爭(zhēng)性的”和“不可競(jìng)爭(zhēng)的”以相對(duì)速度為其特征，前者的速度快，后者的速度慢，在該速度下，拮抗劑化合物從所結(jié)合的受體部位上分離下來(lái)。
短語(yǔ)“環(huán)氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑”是指一種或多種以甾族核為其特征并且具有連接到該甾核上環(huán)氧部份的試劑或化合物并且該試劑或化合物作為在受體部位上醛甾酮自身作用的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑結(jié)合到醛甾酮受體上，以便調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的醛甾酮活性。
在規(guī)定使用血管緊張肽II拮抗劑和環(huán)氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑中，短語(yǔ)“聯(lián)合治療”是指在使藥物組合物產(chǎn)生有益作用的給藥方案中，以連續(xù)的方式給予各拮抗劑，并且指以基本上同時(shí)的方式，同時(shí)給予拮抗劑，如在具有固定比活性組分的單一膠囊中或在多個(gè)、分離的各拮抗劑膠囊中。
短語(yǔ)“在治療上有效的”是指確定聯(lián)合治療應(yīng)用中各拮抗劑的量，它將實(shí)現(xiàn)降低血壓同時(shí)，例如通過(guò)減慢或抑制充血性心衰的進(jìn)展來(lái)改善心功能不全的目的。
另一重要的聯(lián)合治療基本上由三種活性試劑，即AII拮抗劑，醛甾酮受體拮抗劑和利尿劑組成。
對(duì)于AII拮抗劑和ALDO拮抗劑的聯(lián)合來(lái)說(shuō)，聯(lián)合使用時(shí)，AII拮抗劑與醛甾酮受體拮抗劑的重量比范圍大約為0.5∶1-20∶1。這兩種拮抗劑(AII)拮抗劑與ALDO拮抗劑，優(yōu)選的重量比范圍大約為1∶1-15∶1，盡管更優(yōu)選的重量比范圍大約為1∶1-5∶1，該重量比范圍最終依賴(lài)于AII拮抗劑和ALDO拮抗劑的分泌。利尿劑可以以0.1∶1至約10∶1(AII拮抗劑利尿劑)的范圍存在。本發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明適用于聯(lián)合治療的環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑化合物是由具有甾核的這些化合物組成的，其中，所述甾核是由環(huán)氧型部分取代的。術(shù)語(yǔ)“環(huán)氧型”部分是指任何以具有氧原子作為兩個(gè)碳原子之間的橋?yàn)樘卣鞯牟糠郑鋵?shí)例包括下列部分
環(huán)氧乙基 1，3-環(huán)氧丙基 1，2-環(huán)氧丙基在短語(yǔ)“環(huán)氧-甾族化合物”中使用的術(shù)語(yǔ)“甾族化合物”表示由環(huán)戊烯并菲部分提供的核，通常，所述環(huán)戊烯并菲部分具有“A”、“B”、“C”和“D”環(huán)。環(huán)氧型部分可以在任何可連接或可取代部位連接到環(huán)戊烯并菲核上，即，稠合到甾核的一個(gè)環(huán)上，或者，該部分可以在環(huán)系統(tǒng)的一個(gè)環(huán)原子上被取代。短語(yǔ)“環(huán)氧-甾族化合物”是指具有一個(gè)或許多連接在其上環(huán)氧型部分的甾核。
適用于聯(lián)合治療的環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑包括具有稠合到甾核“C”環(huán)上環(huán)氧部分的一組化合物。特別優(yōu)選的是以存在9α，11α-取代的環(huán)氧部分為特征的20-Spiroxane化合物。下表I描述了一系列可用于聯(lián)合治療的9α，11α-環(huán)氧-甾族化合物。這些環(huán)氧甾族化合物可通過(guò)1985年12月17日發(fā)行的Grob等在美國(guó)專(zhuān)利4,559,332中描述的方法制備。
表I醛甾酮受體拮抗劑化合物 # 結(jié)構(gòu) 名稱(chēng)1 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，甲基酯，(7α，11α，17α)-2 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-二甲基酯，(7α，11α，17α)-
表I醛甾酮受體拮抗劑化合物 # 結(jié)構(gòu) 名稱(chēng)3 3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內(nèi)酯，(6β，7β，11β，17β)-4 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-(1-甲基乙基)酯，一鉀鹽，(7α，11α，17α)-
表I醛甾酮受體拮抗劑化合物 # 結(jié)構(gòu) 名稱(chēng)5 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，7-甲基酯，一鉀鹽，(7α，11α，17α)-6 3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，g-內(nèi)酯(6α，7α，11α)-
表I醛甾酮受體拮抗劑化合物 # 結(jié)構(gòu) 名稱(chēng)7 3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲基酯，(6α，7α，11α，17α)-8 3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，一鉀鹽，(6α，7α，11α，17α)-
表I醛甾酮受體拮抗劑化合物 # 結(jié)構(gòu) 名稱(chēng)9 3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，g-內(nèi)酯，(6α，7α，11α，17α)-10 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，g-內(nèi)酯，乙基酯，(7α，11α，17α)-
表1醛甾酮受體拮抗劑化合物 # 結(jié)構(gòu) 名稱(chēng)11 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-，g-內(nèi)酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17α)-
下表II描述的是適用于聯(lián)合治療的血管緊張肽II受體拮抗劑化合物。通常，優(yōu)選的用于聯(lián)合治療的化合物的特點(diǎn)是在結(jié)構(gòu)上具有兩部分。第一部分構(gòu)成單一芳基-烷基部分，或二-芳基烷基部分，或單-雜芳基-烷基-部分，或二-雜芳基-烷基部分。第二部分構(gòu)成雜環(huán)部分或開(kāi)鏈、含雜子部分。
典型地，第一部分單/二-芳基/雜芳基-烷基部分通過(guò)單/二-芳基/雜芳基-烷基部分的烷基連接到第二部分雜環(huán)/開(kāi)鏈部分任何可取代的位置上。適宜的第一部分單/二-芳基/雜芳基-烷基部分由式I所列出的任一部分來(lái)定義Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中，在式I各部分中所使用的縮寫(xiě)定義如下“Ar”是指包含一個(gè)環(huán)或兩個(gè)稠合環(huán)的五或六元碳環(huán)系統(tǒng)，典型地，該環(huán)為完全不飽和的，但它也可以是部分或完全飽和的。“苯基”是最有代表性的“Ar”。
“Het”是指單環(huán)或雙環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，它具有5-7個(gè)環(huán)原子，并且至少一個(gè)該環(huán)原子為選自氧、氮或硫的雜原子，并且該環(huán)系統(tǒng)包含不超過(guò)六個(gè)該雜原子作為環(huán)原子。
“Alk”是指包含1-大約5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基鏈。典型地，“Alk”是指“亞甲基”，即-CH2-。
“L”代表選自碳、氧和硫的單鍵或雙鍵連接基部分。當(dāng)“L”為碳時(shí)，該碳具有兩個(gè)連接在其上的氫原子。
適用于聯(lián)合治療的，適宜的血管緊張肽II拮抗劑化合物第二部分雜環(huán)部分由式IIa或IIb所列出的任一部分定義
其中，X1-X6各獨(dú)立地選自-CH＝，-CH2-，-N＝，-NH-，O，和S，其前提條件是在式IIa和式IIb式中，至少X1-X6中的一個(gè)必須為雜原子。式IIa或IIb的雜環(huán)部分可通過(guò)具有可取代或鍵形成部位的式IIa或IIb雜環(huán)部分的任一環(huán)原子形成的鍵連接。
式IIa單環(huán)雜環(huán)部分的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、苯硫基、異吡咯基、3-異吡咯基、2-異咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-dithiolyl、1，3-dithiolyl、1，2，3-oxathiolyl、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-oxathiolyl、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基、哌嗪基、S-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、鄰-異噁嗪基、對(duì)-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、鄰-異噁嗪基、對(duì)-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、嗎啉基、氮雜_基、氧雜_基(oxepinyl)、硫雜_基(thiepinyl)和1，2，4-二氮雜_基。
式IIb二環(huán)雜環(huán)部分的實(shí)例包括苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、喋啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3，-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、環(huán)戊[b]吡喃基，4H-[1，3]oxathiolo-[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-間二氧環(huán)戊烯并(dioxolo)[4，5-d]咪唑基。
具有式I和II第一和第二部分的血管緊張肽II受體拮抗劑化合物的特點(diǎn)進(jìn)一步為具有連接到所述第一和第二部分任一部分上的酸性部分。優(yōu)選地，該酸性部分連接到式I的第一部分上并且由式III定義-UnA (III)其中n為選自0-3的數(shù)目，并且包括0和3，并且其中A為至少包含一個(gè)酸性氫原子的選擇性酸性基團(tuán)，和所述酸性部分的酰胺、酯和鹽衍生物；其中，U為間隔基，它獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基和具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子作為環(huán)原子的雜芳基。
用于定義-UnA部分的短語(yǔ)“至少含一個(gè)酸性氫原子的選擇性酸性基團(tuán)”是指這樣一種化學(xué)基團(tuán)，當(dāng)該基團(tuán)連接到式I-IIa/b部分的任何可取代部位時(shí)，它提供式I-IIa/b化合物的酸性特性。“酸性特性”是指提供質(zhì)子的能力，即在接受質(zhì)子的物質(zhì)如水存在下，式I-IIa/b化合物作為質(zhì)子供體的能力。典型地，應(yīng)該選擇具有質(zhì)子供體能力的酸性基團(tuán)，使得產(chǎn)生的式I-IIa/b化合物具有大約1-12范圍的PKa。更典型地，式I-IIa/b化合物應(yīng)具有大約2-7范圍的PKa。至少含一個(gè)酸性氫原子的酸基的實(shí)例為羧基(-COOH)。其中，在UnA部分中，n為0并且A為-COOH，該羧基應(yīng)該直接連接到式I-IIa/b的一個(gè)部位上。該式I-IIa/b化合物可以具有一個(gè)連接在一個(gè)式I-IIa/b部位上的-UnA部分，或者可以具有多個(gè)連接在多個(gè)式I-IIa/b部位上的-UnA部分。除羧基外，有很多至少含一個(gè)酸性氫原子的可選擇性酸性基團(tuán)的實(shí)例。這些其它的酸性基團(tuán)通稱(chēng)為“羧酸的生物異構(gòu)體”或稱(chēng)作“酸性生物異構(gòu)體”。該酸性生物異構(gòu)體的特定實(shí)例在下文中描述。式I-IIa/b化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)酸性質(zhì)子并且因此可以具有一個(gè)或多個(gè)PKa值。然而，優(yōu)選地，至少一個(gè)由-UnA部分提供的式I-IIa/b化合物的PKa值在大約2-7范圍。可通過(guò)-UnA部分的任何部位將-UnA部分連接到式I-IIa/b的一個(gè)部位上，這樣得到相對(duì)穩(wěn)定并且也具有不穩(wěn)定或酸性質(zhì)子以滿(mǎn)足上述PKa標(biāo)準(zhǔn)的式I-IIa/b化合物，例如，如果-UnA部分為四唑，那么典型地，在四唑環(huán)碳原子處連接四唑。
對(duì)于式I和式II或其互變異構(gòu)或其可藥用鹽的任何部分來(lái)說(shuō)，該部分可以在任何可取代的部位，由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、羥烷基、鹵代烷基、鹵素、氧、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基硫基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、環(huán)烯基、氰基、氰基氨基、硝基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基、巰基、巰基羰基、烷基硫基、芳基硫基、烷基硫代羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、芳烷基亞磺?；?、芳烷基磺?；?、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子作為雜原子的雜芳基，和下式氨基和酰氨基。
和
其中，W為氧或硫原子；其中，R1-R5各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
其中，Y選自氧原子和硫原子并且R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基和芳基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺?；⒎纪榛头蓟?，并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8進(jìn)一步各獨(dú)立地選自氨基和酰氨基。
如
其中，W為氧原子或硫原子；并且R9、R10、R11、R12、R13和R14各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；?、芳烷基和芳基，并且其中，各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中所述環(huán)原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子，該雜環(huán)基可以進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫雜原子作為環(huán)原子并且該雜環(huán)基可以是飽和的或部分不飽和的；其中，各R2和R3一起以及各R7和R8一起可形成具有5個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)基，其中，所述環(huán)原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子并且該芳族雜環(huán)基可進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子作為環(huán)原子。
本發(fā)明聯(lián)合治療將用于治療各種循環(huán)疾病，包括心血管疾病，如高血壓、充血性心衰、心肌纖維化和心臟肥大。聯(lián)合治療也將用于輔助治療。例如，聯(lián)合治療可用于與其它藥物如利尿劑聯(lián)合以便有助于治療高血壓。
下表II包含可用于聯(lián)合治療的血管緊張肽II拮抗劑化合物的說(shuō)明。與表II所列出的各化合物相關(guān)的是描述血管緊張肽II拮抗劑化合物的化學(xué)制劑以及該化合物生物特性的公開(kāi)專(zhuān)利文獻(xiàn)。將這些專(zhuān)利文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文供參考。
表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源
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WO#92/15577pub.17 Sep 92148
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WO#92/16523pub.1 Oct 92151
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源159
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源162
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80表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源165
WO#92/16523pub.1 Oct 92166
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源168
WO#92/16523pub.1 Oct 92169
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu)來(lái)源171
WO#92/16523pub.1 Oct 92172
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源174
WO#92/16523pub.1 Oct 92175
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表II管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源177
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源180
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源183
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu)來(lái)源186
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源189
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu)來(lái)源192
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源195
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源201
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源204
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源207
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu)來(lái)源210
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源213
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源216
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu)來(lái)源219
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源222
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源225
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WO#92/17469pub.15 Oct 92
表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源228
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230
表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源231
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源234
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu)來(lái)源237
238
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WO#92/18092pub.29 Oct 92
表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源240
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源243
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源255
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源258
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源261
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源264
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源267
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WO#92/18092pub.29 Oct 92271
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源273
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源276
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PCT/US94/02156filed 8 Mar 94280
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398
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu)來(lái)源400
401
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表II血管緊張肽II拮抗劑化合物# 結(jié)構(gòu) 來(lái)源403
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EP#546,358pub.16 Jun 93422
WO#93/00341pub.07 Jan 93423
WO#92/06081pub.16 Apr 92
表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源424
WO#93/00341pub.07 Jan 93425
US#5,210,204pub.11 May 93426
EP#343,654pub.29 Nov 89
表II血管緊張肽II拮抗劑化合物#結(jié)構(gòu) 來(lái)源427
WO#93/13077pub.08 Jul 93428
WO#93/15734pub.19 Aug 93429
US#5,246,943pub.21 Sep 93
術(shù)語(yǔ)“氫”代表單個(gè)的氫原子(H)。例如，該氫基可以連接到氧原子上形成羥基；或者又如，一個(gè)氫基可以連接到碳原子上形成基；或者又如，兩個(gè)氫原子可以連接到碳原子上形成
基。其中，術(shù)語(yǔ)“烷基”單獨(dú)使用或在其它術(shù)語(yǔ)如“鹵代烷基”和“羥烷基”中使用，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有1-大約20個(gè)碳原子或者優(yōu)選1-大約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的是具有1-大約10個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。最優(yōu)選的是具有1-大約5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括具有3-大約10個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選3-大約6個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”包括下列基團(tuán)，其中，任一或多個(gè)烷基碳原子由一個(gè)或多個(gè)鹵素，優(yōu)選溴、氯和氟取代。優(yōu)選的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”為單鹵代烷基，二鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，單鹵代烷基的基團(tuán)中可以具有溴、氯或氟原子。二鹵代烷基和多鹵代烷基可以由兩個(gè)或多個(gè)相同的鹵素取代，或者可以具有不同鹵素的組合。例如，二鹵代烷基可以具有兩個(gè)氟原子，如二氟甲基和二氟丁基，或者具有兩個(gè)氯原子，如二氯甲基，或者具有一個(gè)氟原子和一個(gè)氯原子，如氟-氯甲基。多鹵代烷基的實(shí)例為三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基。術(shù)語(yǔ)“二氟烷基”包括在任一或兩個(gè)烷基碳原子上具有兩個(gè)氟原子的烷基。術(shù)語(yǔ)“鏈烷醇基”和“羥烷基”包括具有1-大約10個(gè)碳原子并且其中任一碳原子可由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括具有2-大約20個(gè)碳原子，優(yōu)選3-10個(gè)碳原子并且至少包含一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中，碳-碳雙鍵可以在鏈烯基部分可以具有順式或反式幾何構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”包括具有2-大約20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-大約10個(gè)碳原子并且至少包含一個(gè)碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”包括具有3-大約10個(gè)環(huán)上碳原子并且在相鄰的環(huán)碳上包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的環(huán)狀基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括具有1-大約10個(gè)碳原子烷基部分的直鏈或支鏈含氧基團(tuán)，如甲氧基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”也包括具有2個(gè)或多個(gè)連接到烷基上的烷氧基，即形成單烷氧烷基和二烷氧基烷基的烷基?！巴檠趸被颉巴檠趸榛笨梢赃M(jìn)一步由一個(gè)或多個(gè)鹵原子如氟、氯或溴取代以便提供鹵代烷氧基或鹵代烷氧基烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基硫基”包括具有連接到二價(jià)硫原子上的1-大約10個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)，如甲硫基。優(yōu)選的芳基為那些由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)苯環(huán)組成的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳族基團(tuán)如苯基、萘基和二苯基。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”包括芳基取代的烷基如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基-乙基、苯基丁基和二苯基乙基。術(shù)語(yǔ)“芐基”和“芐基甲基”是可互換的。術(shù)語(yǔ)“苯烷基”和“苯基烷基”是可互換的?！氨酵榛钡膶?shí)例為“苯乙基”，它與“苯基乙基”是可互換的。術(shù)語(yǔ)“烷基芳基”，“烷氧基芳基”和“鹵代芳基”分別代表在“芳基”環(huán)如苯基部分上分別由一個(gè)或多個(gè)“烷基”、“烷氧基”和“鹵素”取代的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”和“芳基硫基”分別代表由具有氧或硫原子的芳基提供的基團(tuán)，其中，通過(guò)所述氧或硫原子將所述基團(tuán)連接到環(huán)上，其實(shí)例為苯氧基和苯氧硫基，無(wú)論單獨(dú)使用或連接到其它術(shù)語(yǔ)上的術(shù)語(yǔ)“亞磺?；焙汀盎酋；狈謩e代表二價(jià)基團(tuán)如SO或SO2。單獨(dú)或在其它術(shù)語(yǔ)內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“芳基氧基”包括連接到烷氧基上，例如形成芐氧基的芳基。無(wú)論單獨(dú)使用或在術(shù)語(yǔ)如“酰氧基內(nèi)”的術(shù)語(yǔ)“?；贝碛捎袡C(jī)酸除掉羥基后的基團(tuán)提供的基團(tuán)，該基團(tuán)的實(shí)例為乙?；捅郊柞；！版溚轷；笔歉鼉?yōu)選的?；膶?shí)例。術(shù)語(yǔ)“酰氨基”代表由連接到羰基上的氮原子構(gòu)成的基團(tuán)，該基團(tuán)可進(jìn)一步以本文所描述的方式取代。術(shù)語(yǔ)“單烷基氨基羰基”可與“N-烷基酰氨基”互換，術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基羰基”與“N，N-二烷基酰氨基”互換。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基烷基”代表在兩個(gè)碳之間具有雙鍵不飽和部位的基團(tuán)，并且該基團(tuán)可以只由兩個(gè)碳構(gòu)成或者可以進(jìn)一步由烷基取代，所述烷基可包含或不包含其它雙鍵不飽和部分。如果以前沒(méi)有別的定義的話(huà)，那么術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括芳族環(huán)系統(tǒng)，在具有5或6個(gè)環(huán)原子的該環(huán)系統(tǒng)中包含一個(gè)或兩個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，其實(shí)例為噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，嘧啶基和異噁唑基。該雜芳基可作為取代基通過(guò)雜芳環(huán)系統(tǒng)的碳原子連接，或者可通過(guò)在雜芳環(huán)上碳原子被取代部分的碳原子連接，例如，通過(guò)咪唑甲基部分的亞甲基取代基連接，該雜芳基也可以通過(guò)環(huán)上氮原子連接，只要在連接后，雜芳基部分的芳香性受到保護(hù)即可。對(duì)于以上定義的任一基團(tuán)來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的基團(tuán)是那些含1-大約10個(gè)碳原子的基團(tuán)。
烷基的特例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。典型的鏈烯基和鏈炔基可以具有一個(gè)不飽和鍵如烯丙基，或者可以具有多個(gè)不飽和鍵，其中該多個(gè)不飽和鍵可以是相鄰的，如丙二烯型結(jié)構(gòu)，或者可以是共軛的，或者可以由七個(gè)飽和碳分離的。
本發(fā)明組合物也包括上述血管緊張肽II受體化合物和環(huán)氧載類(lèi)化合物醛甾酮受體化合物的異構(gòu)體，它包括非對(duì)映異構(gòu)體，區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)及其可藥用鹽。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”包括通常用于形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿加成鹽的鹽。鹽的性質(zhì)不是關(guān)鍵的，前提是可藥用。適宜的可藥用酸加成鹽可由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制備。該無(wú)機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適宜的有機(jī)酸可選自脂類(lèi)酸，環(huán)狀脂族酸，芳族酸芳代脂族酸、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸類(lèi)有機(jī)酸，其實(shí)例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、橡膠酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來(lái)酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、水揚(yáng)酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(Pamoic)甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、甲磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic，β-羥基丁酸、丙二酸、半乳酸二酸和半乳酸醛酸。適宜的可藥用堿加成鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或由N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、meglumine(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。所有這些鹽都可以按照常規(guī)方法，例如，通過(guò)將適宜的酸或堿與相應(yīng)的化合物反應(yīng)，從該化合物制備。生物學(xué)評(píng)價(jià)人充血性心衰(CHF)通常是由高血壓或心肌梗塞(MI)引起的復(fù)雜疾病。為了測(cè)定聯(lián)合治療CHF可能的功效，重要的是測(cè)定聯(lián)合治療中各組分的功效。因此，在測(cè)定“A”至“C”時(shí)，對(duì)于表II所述的許多種化合物，測(cè)定血管緊張肽II受體拮抗劑的性質(zhì)。在測(cè)定“D”和“E”時(shí)，描述了評(píng)價(jià)本發(fā)明聯(lián)合治療，即表II中血管緊張肽II受體拮抗劑和表I中環(huán)氧甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑聯(lián)合治療的方法。在通過(guò)外科手術(shù)改變引起高血壓MI的嚙齒動(dòng)物高血壓的CHF模型中評(píng)價(jià)各個(gè)藥物，即epoxymexrenone和血管緊張肽II受體拮抗劑的功效和在各劑量下同時(shí)給予這些藥物的功效。該測(cè)定的方法和結(jié)果描述于下。測(cè)定A血管緊張肽II結(jié)合活性利用鼠子宮膜制劑來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物與平滑肌血管緊張肽II受體結(jié)合的能力。血管緊張肽II(AII)從Peninsula Labs購(gòu)得。125I-血管緊張肽(特異活性為2200Ci/mmol)從Du pent-New EnglandNuclear購(gòu)得。其它化學(xué)試劑從Sigma Chemical Co.購(gòu)得。按照Douglas等的方法[Endocrinology，106，120-124(1980)]進(jìn)行該測(cè)定。由新鮮的組織來(lái)制備鼠子宮膜。所有過(guò)程在4℃下進(jìn)行。將子宮的脂肪剝離掉并在pH7.4且含5mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水中均化。將均化物在1500×g下離心20分鐘、并將上清液在100,000×g下再離心60分鐘。將離心沉淀物再懸浮在含2mM EDTA和50mM Tris-HCl(pH7.5)的緩沖劑中使得最終的蛋白質(zhì)濃度為4mg/ml。將測(cè)定管中加入0.25ml含5mm MgCl2，2mm EDTA，0.5％牛血清白蛋白，50mm Tris-HCl，pH7.5和125I-AII(大約105cpm)的溶液，其中，在所述溶液中不含或含未標(biāo)記的配位體。通過(guò)加入膜蛋白使反應(yīng)開(kāi)始并將混合物在25℃下恒溫培養(yǎng)60分鐘，將恒溫培養(yǎng)通過(guò)加入冰冷卻的50mM Tris-HCl(pH＝7.5)來(lái)終止并將混合物過(guò)濾以便將膜結(jié)合的標(biāo)記肽從游離配位體中分離出來(lái)。將培養(yǎng)管和過(guò)濾器用冰冷卻的緩沖劑洗滌。用micromedicγ計(jì)數(shù)器測(cè)定過(guò)濾器的放射活性。當(dāng)在含10μm未標(biāo)記AII下結(jié)合時(shí)，規(guī)定為非特異性結(jié)合。通過(guò)用總結(jié)合減去非特異性結(jié)合來(lái)計(jì)算特異性結(jié)合。AII拮抗劑化合物的受體結(jié)合親和力由試驗(yàn)用AII拮抗劑從血管緊張肽II AT，受體上50％置換總特異性結(jié)合125I-AII時(shí)的濃度(IC50)表示。通過(guò)非線(xiàn)性最?。匠朔角€(xiàn)適合的程序來(lái)分析結(jié)合數(shù)據(jù)。結(jié)果見(jiàn)表III。測(cè)定BAII在體外對(duì)血管平滑肌的反應(yīng)用兔子的主動(dòng)脈環(huán)來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的拮抗活性。用過(guò)量的戊巴比妥將雄性新西蘭白兔(2-25kg)處死并通過(guò)頸動(dòng)脈放血。將胸主動(dòng)脈取出，除掉附著的脂肪和結(jié)締組織，然后切成3mm的環(huán)形片斷。通過(guò)用卷起來(lái)的濾紙?jiān)谘芮粌?nèi)輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)，除掉血管環(huán)的內(nèi)皮。然后，將血管環(huán)安置在一端可移動(dòng)，另一端固定的不銹鋼絲上，其中，可移動(dòng)端連接在與Model 7D Grass多種描記器偶聯(lián)的FTO3Grass置換器上用于記錄等長(zhǎng)力反應(yīng)，最后，將安置好的血管放在保持37℃下的水套組織浴中。將組織浴中加入20ml含下列組分(mm)的氧飽和(95％氧/5％二氧化碳)Krebs溶液；130Nass。15NaHCO3、15KCl、1，2NaH2PO4、1，2MgSO4、2.5CaCl2和11.4葡糖糖。在將大約1g的被動(dòng)張力施加于血管環(huán)前，將上述制劑平衡1小時(shí)。然后記錄血管緊張肽II濃度-響應(yīng)曲線(xiàn)(3×10-10-1×105m)。讓各濃度下的AII激發(fā)最大收縮，然后，在用高濃度的AII重新激發(fā)前，將AII重復(fù)洗滌30分鐘。在用AII激發(fā)前，將主動(dòng)脈環(huán)在10-5M試驗(yàn)用拮抗劑中暴露5分鐘。在含或不含試驗(yàn)用拮抗劑下，將同一主動(dòng)脈環(huán)相鄰的片斷用于全部濃度-響應(yīng)曲線(xiàn)的測(cè)定中。試驗(yàn)化合物的功效用pA2值表示并且按照H.O.Schild方法計(jì)算[Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)]。pA2值是拮抗劑的濃度，它以2倍的程度增加AII的EC50值。用兩只兔子的主動(dòng)脈環(huán)來(lái)評(píng)價(jià)各試驗(yàn)用拮抗劑。結(jié)果見(jiàn)表III。測(cè)定CAII拮抗劑的體內(nèi)胃內(nèi)增壓反應(yīng)的測(cè)定將重225-300g、雄性Sprague-Dawley鼠用甲己炔戊巴比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉并將導(dǎo)管插入股動(dòng)脈和股靜脈中。將導(dǎo)管在皮下穿行，在經(jīng)過(guò)頭之后，在肩胛骨之間通過(guò)背部離去。導(dǎo)管中加入肝素(1000單位/ml鹽水)。將老鼠放回籠中并讓老鼠隨意地進(jìn)食和飲水。手術(shù)完全恢復(fù)后(3-4天)。將鼠放在Lucite架上并將動(dòng)脈連接到壓力轉(zhuǎn)換器上。在Gould多種描記器上記錄動(dòng)脈壓(mmHg)。將30mg/kg藥團(tuán)的血管緊張肽II用0.2ml鹽水配成輸液并以50μl體積釋放的速度，通過(guò)靜脈導(dǎo)管給予。通過(guò)注射前動(dòng)脈壓與所獲得的最大壓力之差來(lái)測(cè)定增壓反應(yīng)(mmHg)。每10分鐘重復(fù)注射AII直到三次連接注射產(chǎn)生的反應(yīng)彼此之差在4mmHg內(nèi)。將三次反應(yīng)結(jié)果平均化并代表對(duì)AII的對(duì)照反應(yīng)。將試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中并通過(guò)管飼法給予，所給予的體積為2ml/kg體重。標(biāo)準(zhǔn)劑量為3mg/kg。在管飼后30，45，60，75，120，150和180分鐘時(shí)給予血管緊張肽II藥團(tuán)注射劑。在各時(shí)間點(diǎn)測(cè)定AII的增壓反應(yīng)。然后，將鼠放回籠中用于進(jìn)一步試驗(yàn)。兩次試驗(yàn)之間至少間隔3天。通過(guò)下列計(jì)算管飼后各時(shí)間點(diǎn)的抑制百分?jǐn)?shù)[(對(duì)照反應(yīng)-各時(shí)間點(diǎn)反應(yīng))/對(duì)照反應(yīng)]×100，結(jié)果見(jiàn)表III。測(cè)定“D”高血壓鼠模型通過(guò)將具有240μm孔的銀夾放在左腎動(dòng)脈上并將對(duì)側(cè)的腎保持不動(dòng)來(lái)獲得患高血壓的鼠。除了放置銀夾外，讓對(duì)照鼠經(jīng)歷相同的過(guò)程。在手術(shù)前一周，將患高血壓的鼠分組并開(kāi)始給予藥物。各組動(dòng)物分別給予溶媒，單一的AII拮抗劑，單一的epoxymexrenone和各種劑量下AII拮抗劑和epoxymexrenone的組合物AII拮抗劑和AII拮抗劑EPoxymexrenone epoxymexrenone的組合物(mg/kg/天) (mg/kg/天) (mg/kg/天)(mg/kg/天)3 5 3 5203 20503 50100 3 100200 3 20010 5 105201020501050100 10100200 1020030 5 305203020503050100 30100200 3020012-24周后，評(píng)估收縮期和舒張期血壓、左心塞末端舒張壓、左心室dp/dt，和心率。將心臟取出，稱(chēng)重，測(cè)量并放在福爾馬林中。通過(guò)將piorosirius染色的切片進(jìn)行計(jì)算機(jī)化影像分析來(lái)評(píng)估心臟切片的膠原蛋白含量。期望，當(dāng)與其它用任一單一成分張力的鼠比較時(shí)，用AII拮抗劑和epoxymexrenone聯(lián)合治療的鼠，其心功能將得到改善。測(cè)定“E”心肌梗塞鼠模型將雄性鼠麻醉并在左側(cè)胸廓切開(kāi)手術(shù)后將心臟暴露于體外。將左前降支冠狀動(dòng)脈用線(xiàn)結(jié)扎。將胸關(guān)閉，動(dòng)物逐漸復(fù)原，對(duì)照組動(dòng)物有線(xiàn)穿過(guò)但未結(jié)扎，在手術(shù)前一周，將梗塞的動(dòng)物分組并開(kāi)始進(jìn)行藥物治療。將各組動(dòng)物分別給予溶媒，單一的AII拮抗劑，單一的epoxymexrenone和如下各種劑量的AII拮抗劑和epoxymexrenone的組合物
AII拮抗劑和AII拮抗劑Epoxymexrenone epoxymexrenone的組合物(mg/kg/天) (mg/kg/天) (mg/kg/天) (mg/kg/天)3 5 3 520 3 2050 3 50100 3 100200 3 20010 5 10 520 10 2050 10 50100 10 100200 10 20030 5 30 520 30 2050 30 50100 30 100200 30 200六周后，評(píng)估收縮期和舒張期血壓，左室末端舒張壓，左室dp/dt的心率。將心臟取出，稱(chēng)重，測(cè)量并放在福爾馬林中。通過(guò)將picrosirius染色的切片進(jìn)行計(jì)算機(jī)化影像分析來(lái)評(píng)估心臟切片的膠原蛋白含量。期望，當(dāng)與其它同任一單一組分治療的鼠比較時(shí)，用AII拮抗劑和epoxymexrenone聯(lián)合治療的鼠心功能將得到改善。
表III本發(fā)明化合物的體內(nèi)和體外血管緊張肽II活性試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量 抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例 (nM) (mg/kg) (％) (min.)1 NT NT NT NT NT2 95 7.37/7.59 10 95 6030 98 90-1203 5.48.70±0.2 10 50 ＞18030 100200+4 NT NT NT NT NT5 2007.48/6.91 30 38 20-306 1300 6.55/6.82 100 90 1207 84 8.01/8.05 30 90 1308 17,000 NT NT NT NT9 7006.67/6.12 30 80 75100 10013010 4.98.19/7.59 386 10030 10024011 1606.45/6.77 NT NT NT12 6.08.66/8.59 NT NT NT13 17 8.70/8.85 NT NT NT14 7.28.84/8.71 NT NT NT15 16 8.31/8.30 NT NT NT16 6.48.95/9.24 NT NT NT17 4.08.64/8.40 NT NT NT18 9706.14/6.09 NT NT NT19 12,000 5.18/5.35 NT NT NT試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量 抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg)(％) (min.)2078,000 5.89/5.9910010 452187 7.71.7.21NT NT NT22460 6.60/6.46NT NT NT23430 6.48/7.15NT NT NT2410 7.56/7.73NT NT NT25480 6.80/6.73NT NT NT263.2 9.83/9.6610 50 ＞18027180 NT NT NT NT28570 5.57/6.00NT NT NT29160 NT NT NT NT3022 7.73/7.8830 50 ＞1803114 NT NT NT NT3216 7.68/7.29NT NT NT33630 6.73/6.36NT NT NT34640 5.34/5.69NT NT NT3541 7.25/7.47NT NT NT361400 5.92/5.68NT NT NT37340 6.90/6.85NT NT NT3810 7.82/8.36NT NT NT3910 7.88/7.84NT NT NT4083 7.94/7.61NT NT NT413700 5.68/5.96NT NT NT42370 6.56/6.26NT NT NT4319 8.97/8.61NT NT NT4416 8.23/7.70NT NT NT454.4 8.41/8.24NT NT NT46110 6.80/6.64NT NT NT試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM)(mg/kg) (％) (min.)4721 7.85/7.58NT NTNT48680 6.27/6.75NT NTNT49120 7.06/7.07NT NTNT5054 7.71/7.89NT NTNT518.7 8.39/8.51NT NTNT52100 8.14/8.12NT NTNT5365 7.56/7.83NT NTNT543100 6.02 NT NTNT5580 6.56/7.13NT NTNT565.0 9.04/8.35NT NTNT572300 6.00 NT NTNT58140 6.45/6.57NT NTNT59120 7.23/7.59NT NTNT602200 6.40/6.03NT NTNT61110 7.29/7.70NT NTNT6226 8.69/8.61NT NTNT6361 7.77/7.67NT NTNT6454 7.00/6.77NT NTNT6523 7.85/7.75NT NTNT6612 9.34/8.58NT NTNT673100 5.88/5.78NT NTNT688.6 8.19/8.65NT NTNT6915 7.80/8.28NT NTNT7044 7.71/8.05NT NTNT7112,000 *NT NTNT7283 6.11/6.10NT NTNT73790 7.65/7.46NT NTNT試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量 抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例 (nM) (mg/kg) (％) (min.)746.58.56/8.39NT NTNT755706.00/5.45NT NTNT765400 5.52/5.78NT NTNT7715,000 5.77 NT NTNT781017.0 9360-100794.99.2 100 ＞20050＞1808025 8.1 NTNT8118 8.0 40180827.98.5 20180833.68.3 15＞1808416 7.1 20308587 8.9 NTNT869 7.8 NTNT8791 7.8 NTNT8850 7.7 NTNT8918 7.9 NTNT905.69.0 NTNT9130 8.6 40＞1809235 7.9 NTNT93480NTNTNT945,800 NTNTNT9566 8.2 NTNT9621 8.0 NTNT972807.7 NTNT9822 8.1 NTNT992806.5 NTNT100 4.49.4 NTNT101 36 7.8 NTNT試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)102 43 7.7 NTNT103 12 8.0 NTNT104 15 8.0 NTNT105 290 6.6 NTNT106 48 7.7 NTNT107 180 8.3 NTNT108 720 5.3 100 4590109 250 7.3 30 5030110 590 6.4 NTNT111 45 9.0 30 87160112 2000 5.2 NTNT113 12 8.4 10 60180114 400 6.4 NT115 11 8.2 340＞240116 230 6.5 NT117 170 6.5 NT118 37 9.21/9.1710 70120119 16 9.21/9.0032060120 25 9.05/8.7710 80240121 46 NTNT122 46 NTNT123 50 NTNT124 40 9.42/9.12345＞180125 40 9.25/8.80335＞240試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量 抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)126 240 7.20/7.05 NT127 12,0004.96NT128 168.63/8.40 NT129 6,700 5.30NT130 408.10/7.94 NT131 9.5 7.53/8.25132 128.6 NT133 108.7 32018090-120134 229.3 335180135 168.5 335＞180136 N NT NT137 220 8.3 NT138 130 8.2 NT139 0.270 6.3 NT140 0.031 8.1 100 160141 0.110 8.02 NTNT142 2.000 NANTNT143 0.052 7.7 8575144 0.088 7.7 50125145 0.480 6.7 NTNT146 0.072 6.4 NTNT試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量 抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)147 5.85.6 3745-10148 0.87 5.8 39220-30149 1.16.1 3NTNT150 14 8.03/7.80325＞180151 17 7.76/7.97315180152 1507.46/7.23310140153 13 8.30/7.69325＞180154 97 8.19/8.38 NA155 86 7.60/7.14 NA156 78 8.03/7.66 NA157 530-/6.22 NA158 54 8.23/8.14330＞180159 21 7.92/7.56310150160 64 7.87/7.71161 28 NA162 3806.21/6.55 NA163 4207.42/6.75 NA164 1700 NA165 4106.90/7.18 NA試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物 IC50pA2劑量 抑制持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg) (％)(min.)166160 7.57/7.74NA167370 7.08/7.11NA168420 7.69/7.58NA169150 7.78/7.58315 18017026 7.08/7.77340 ＞18017128 7.52/7.1130 017270 7.15/7.04NA17390 7.49/6.92NA174180 7.29/7.02NA17527 NA 30 01769.8 7.69/7.55310 15017726 7.41/7.85315 18017888 7.54/7.47NA179310 6.67/- NA18020 7.56/7.15325 18018121 7.70/7.12320 18018259 NA NA183390 NA NA18411006.78/- NA試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物 IC50pA2劑量 抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg)(％) (min.)185 6.58.82/8.533 50 ＞180186 38 8.13/7.403 25 180187 7707.46/6.95NA188 1407.72/7.09NA189 29 8.64/8.23NA190 10 7.87/7.893 10 180191 81 7.75/7.763 10 180192 140 NA193 11 9.27/8.873 10 180194 47 7.64/7.35NA195 34 8.44/8.03NA196 31 7.68/8.26NA197 14 8.03/8.60NA198 7.68.76/8.643 35 ＞180199 10 8.79/8.853 60 ＞180200 20 8.42/8.773 45 ＞180201 17 8.78/8.633 10 180202 12 8.79/8.643 65 ＞180203 9.28.43/8.363 50 ＞180204 16 9.17/8.863 75 ＞180205 20 9.14/9.153 40 ＞180206 5.48.75/8.893 30 ＞180207 99 9.04/8.60NA208 22 9.19/8.693 50 ＞180209 5.09.41/9.163 25 ＞180210 3.68.36/8.443 15 180211 18 8.74/8.673 35 ＞180212 23 8.85/8.253 15 180213 51 NA NA214 65 NA NA215 45 NA NA216 5.48.80/9.043 50 ＞180試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量 抑制持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg) (％)(min.)217 9.4NA 3 65 ＞180218 9.0NA NA219 14 NA NA220 7.0NA 3 75 120221 4.8NA 3 25 ＞180222 5.0NA NA223 14 7.45/7.873 20 ＞180224 91 NA NA225 160NA NA226 93 NA NA227 89 7.55/7.67 NA228 4.59.17/8.253 80 ＞180229 19 NT 3 40 ＞180230 2.68.23/8.693 25 ＞180231 3.6NT 3 75 ＞180232 4.48.59/8.893 70 ＞180233 84 8.51/8.78 NT234 5.08.49/9.003 20-235 3.47.14/7.07 NT236 4.9NC 3 70 ＞180237 3.6NT NT238 1.7NT 3 15 ＞180239 6.87.88/8.013 20 ＞180240 120NA NA241 6.98.57/8.243 40 ＞180242 1107.11/6.60 NA243 250NA NA244 1507.17/7.17 NA245 98 6.64/7 04 NA246 72 7.46/7.59 NA247 9.48.26/8.413 20 180試驗(yàn)1測(cè)定A2測(cè)定B3測(cè)定C化合物IC50pA2劑量 抑制 持續(xù)時(shí)間實(shí)例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)248 20 7.68/7.50 310 --249 4.4NA 320 ＞180250 43 NA 30 --251 25 NA NA252 13 NA NA253 2.6NA NA254 72 NA NA255 12 7.61/7.46 320 ＞180256 4.18.43/7.78 330 ＞180257 1606.63/6.68 NA258 3506.84/6.84 NA259 54 NA NA260 220NA NA261 18 NA NA262 530-/6.22 NA263 57 NA NA264 11 NA NA265 110NA NA266 290NA NA267 25 NA 325 ＞180268 520NA 30 --269 9.7NA NA270 21 NA NA271 14 NC 320％ --272 97 NC 370％ ＞180min.273 9.88.53/8.61 325％ ＞180min.274 13 9.06/8.85 335％ ＞180min.275 6.39.07/--340％ ＞180min.276 33 8.71/8.64 3＜20％277 190--/6.54NT278 30 8.49/8.51 350％ ＞180min.279 2708.06/8.25 NT280 4806.41/6.35 NT NT NTNT＝未試驗(yàn)NC非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑*在最高為10μM試驗(yàn)化合物濃度下未觀察到拮抗劑活性。1測(cè)定A血管緊張肽II結(jié)合活性2測(cè)定B體外血管平滑肌反應(yīng)3測(cè)定C體內(nèi)增壓反應(yīng)通過(guò)胃給予試驗(yàn)化合物，但實(shí)例#1-#2、#4-#25、#27-#29、#30-#79、#108-#109、#111、#118、和#139-#149化合物除外，它們通過(guò)十二指腸給予。
可通過(guò)先后給予各藥的獨(dú)立制劑，或者可通過(guò)同時(shí)給予兩個(gè)藥的單一制劑或各藥的獨(dú)立制劑來(lái)給予血管緊張肽II受體拮抗劑和醛甾酮受體拮抗劑?？赏ㄟ^(guò)口服途徑，或通過(guò)靜脈，肌肉或皮下注射來(lái)完成給藥。制劑的形式可以為藥團(tuán)，或者水溶液或不含水的等滲滅菌注射溶液或懸浮液?？捎珊幸环N或多種可藥用載體或稀釋劑，或粘合劑如明膠或羥丙基-甲基纖維素的滅菌粉劑或顆粒劑，和一種或多種潤(rùn)滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑一起來(lái)制備這些溶液或懸浮液。
就口服給藥而言，例如，藥物組合物的形式可為片劑，膠囊劑，懸浮液或液體。優(yōu)選地，將藥物組合物制備成含特定量活性組分的單位劑量形式。該單位劑量的實(shí)例為片劑或膠囊劑。含各活性組分的量大約為1-250mg的這些制劑是有利的，優(yōu)選大約含25-150mg。對(duì)于哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，適宜的每日劑量可依賴(lài)于病人的狀況和其它因素而改變。然而，大約0.01-30mg/kg體重，特別是大約1-15mg/kg體重的劑量是適宜的。
也可以通過(guò)注射一組合物來(lái)給予活性組分，其中，例如，在所述組合物中，可使用鹽水，葡萄糖或水作為適宜的載體。各活性組分適宜的每日劑量大約為0.01-15mg/kg體重，多劑量形式的每日注射量將依賴(lài)于所治療的疾病而變化。優(yōu)選的每日劑量大約為1-10mg/kg體重。通常，優(yōu)選地，所給予用于預(yù)防性治療的化合物的每日劑量大約為0.1-15mg/kg體重。更優(yōu)選的劑量大約為1-15mg/kg體重。最優(yōu)選的劑量大約為1-10mg/kg體重/天，每天可以多次亞劑量形式來(lái)給予適宜的劑量。該亞劑量可以單位劑量形式給予。典型地，劑量或亞劑量可含大約1-100mg/kg活性組分/單位劑量形式。更優(yōu)選的劑量量將含大約2-50mg活性組分/單位劑量。最優(yōu)選的是含大約3-25mg活性組分/單位劑量的劑量形式。
在聯(lián)合治療中，醛甾酮受體拮抗劑可存在的量大約為5-400mg，并且AII拮抗劑可存在的量大約為1-800mg。它表示醛甾酮拮抗劑與AII拮抗劑的比大約為400∶1-1∶160。
在優(yōu)選的聯(lián)合治療中，醛甾酮受體拮抗劑可存在的量大約為10-200mg，并且AII拮抗劑可存在的量大約為5-600mg，它表示醛甾酮拮抗劑與AII拮抗劑的比大約為40∶1-1∶60。
在更優(yōu)選的聯(lián)合治療中，醛甾酮受體拮抗劑可存在的量大約為20-100mg，并且AII拮抗劑可存在的量大約為10-400mg，它代表醛甾酮拮抗劑與AII拮抗劑的比大約為10∶1-1∶20。
根據(jù)各種因素，包括病人的類(lèi)型、年齡、體重、性別和臨床狀況、以及所使用的特定化合物來(lái)選擇本發(fā)明聯(lián)合治療時(shí)治療疾病的劑量方案，并因此該劑量方案可廣泛變化。
就治療目的而言，通常，將本發(fā)明聯(lián)合治療的活性組分與一種或多種適于給予途徑的添加劑合并。如果口服給藥，可將活性組分與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽，明膠、阿拉伯膠藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后壓片或裝膠囊以便于給藥。該膠囊或片劑可以含控稀制劑，也可以將活性組分分散在羥丙基甲基纖維素中。非腸道給藥的制劑可以為水溶液形式或不含水等滲滅菌注射溶液或懸浮液。這些溶液和懸浮液可以由含有一種或多種上述用于口服給藥制劑中的載體或稀釋劑的來(lái)滅菌粉劑或顆粒劑制備?？梢詫⒔M分溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉，和/或各種緩沖劑中。其它的添加劑和給藥方式是藥學(xué)領(lǐng)域廣泛公知的。
盡管已就特定的實(shí)例描述了本發(fā)明，但并不認(rèn)為這些實(shí)例的詳細(xì)說(shuō)明限定本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它包含治療有效量的血管緊張肽II受體拮抗劑和治療有效量的環(huán)氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑。
2.權(quán)利要求1組合物，其中，所述環(huán)氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑選自含環(huán)氧的化合物。
3.權(quán)利要求2組合物，其中，所述含環(huán)氧的化合物具有稠合到20-Spiroxane化合物甾核的“C”環(huán)上的環(huán)氧部分。
4.權(quán)利要求3組合物，其中，所述20-Spiroxane化合物的特點(diǎn)是存在9α，11α-取代的環(huán)氧部分。
5.權(quán)利要求2組合物，其中，所述含環(huán)氧的化合物選自孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代、γ-內(nèi)酯、甲基酯、(7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-二甲基酯、(7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、(6β，7β，11β，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-、7-(1-甲基乙基)酯、一鉀鹽、(7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-、7-甲基酯、一鉀鹽、(7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、(6α，7α，11α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、甲基酯、(6α，7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、一鉀鹽、(6α，7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、(6α，7α，11α，17α)-孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、乙基酯、(7α，11α，17α)-；和孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、1-甲基乙酯(7α，11α，17α)-。
6.權(quán)利要求1組合物，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自由第一部分和第二部分組成的化合物，其中所述第一部分選自式I片斷Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中Ar為由一個(gè)環(huán)或兩個(gè)稠合的環(huán)組成的五-或六-元碳環(huán)系統(tǒng)，并且所述環(huán)可以是完全不飽和的或部分或完全飽和的；其中Het為單環(huán)或雙環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，它具有5-11個(gè)環(huán)原子，并且具有至少一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子作為環(huán)原子，并且該環(huán)系統(tǒng)包含不超過(guò)六個(gè)該雜原子作為環(huán)原子；其中Alk為包含1至大約5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基鏈；其中L為直接連接鍵或選自碳，氧和硫的二價(jià)連接基因；并且，其中所述第二部分為選自式IIa部分的單環(huán)雜環(huán)部分或者為選自式IIb部分的二環(huán)雜環(huán)部分
其中X1-X6各選自-CH＝，-CH2-，-N＝，-NH-，O，和S，其前提條件是，至少在式IIa和式IIb任一式中的X1-X6中的一個(gè)必須為雜原子，并且，其中所述式IIa或IIb的雜環(huán)部分可以通過(guò)一個(gè)鍵連接到具有可取代或鍵形成部位的式IIa或IIb雜環(huán)部分的任何環(huán)原子上。
7.權(quán)利要求6組合物，其中，所述式IIa單環(huán)雜環(huán)部分選自噻吩基，呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、苯硫基、異吡咯基、3-異吡咯基、2-異咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-dithiolyl、1，3-dithiolyl、1，2，3-oxathiolyl、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-oxathiolyl、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基(pyronyl)、1，4-吡喃酮基、吡啶基、哌嗪基、S-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、o-異噁嗪基、p-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、o-異噁嗪基、p-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、嗎啉基、氮雜_基、oxepinyl、thiepinyl和1，2，4-二氮雜_基。
8.權(quán)利要求7組合物，其中，所述式IIb的二環(huán)雜環(huán)部分選自苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、喋啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3，-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑、環(huán)戊[b]吡喃基、4H-[1，3]oxathiolo-[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑基。
9.權(quán)利要求8組合物，其中，所述具有式I和II中所述第一和第二部分的血管緊張肽II受體拮抗劑化合物特征進(jìn)一步為具有連接到所述第一和第二部分中任一部分上的酸性部分。
10.權(quán)利要求9組合物，其中，所述酸性部分連接到式I的第一部分并且由式III定義-UnA (III)其中n為選自0-3的數(shù)，包括0和3，并且其中A為包含至少一個(gè)酸性氫原子的選擇性酸基和所述酸性部分的酰胺、酯和鹽衍生物；其中U為間隔基，它獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基和具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子作為環(huán)原子的雜芳基。
11.權(quán)利要求10組合物，其中，所述酸部分選自羧基部分和四唑基部分。
12.權(quán)利要求10組合物或其互變異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中，式I和式II的任何部分可任何可取代的部位，由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氫(hydrido)羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、羥烷基、鹵代烷基、鹵素、氧、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基硫基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、環(huán)烯基、氰基、氰基氨基、硝基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基、巰基、巰基羰基、烷基硫基、芳基硫基、烷基硫代羰基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、鹵代烷基磺?；?、芳烷基亞磺?；⒎纪榛酋；?、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子作為環(huán)原子的雜芳基，和氨基及下式酰氨基
和
其中W為氧原子或硫原子；其中R1-R5各獨(dú)立地選自氫(hydrido)、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
其中Y選自氧原子和硫原子并且R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基和芳基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳烷基和芳基，并且其中各個(gè)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8進(jìn)一步獨(dú)立地選自氨基和下式酰氨基
和
其中W為氧原子或硫原子；其中R9、R10、R11、R12、R13和R14各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；?、芳烷基和芳基，并且其中各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中所述環(huán)原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子，并且所述雜環(huán)基可進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫雜原子作為環(huán)原子并且雜環(huán)基可以是飽和的或部分不飽和的；其中各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)基，所述環(huán)原子包括所述氨基和酰氨基的氮原子并且該芳族雜環(huán)基可進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子作為環(huán)原子。
13.權(quán)利要求12組合物，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑為5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑或其可藥用鹽并且所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑為9α，11α-環(huán)氧-7α-甲氧基羰基-20-spirox-4-烯-3，21-二酮或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求13組合物，其特征進(jìn)一步在于所述組合物中存在的所述血管緊張肽II受體拮抗劑和所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑以所述血管緊張肽II受體拮抗劑與所述醛甾酮受體拮抗劑的重量比大約為1∶1-20∶1的范圍存在。
15.權(quán)利要求14組合物，其中，所述重量比大約為5∶1-15∶1。
16.權(quán)利要求15組合物，其中，所述重量比大約為10∶1。
17.權(quán)利要求1組合物，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自醋酸沙拉新，Cundesartan Cilexetil、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、Valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、Candesartun、CV-1194、EXP-3174、KW-3433、L-16117、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492，2K、YM-31472、losartanpotessium E-4177、EMD-73495、eprosartan、HN-65021、irbesartan、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan、Telmisartan、UP-296-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DUP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、lsoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LR-B087、LY-285434，LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、Saprisartan、Saralasin、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD8731、BIBS39、CI-996、DMP-811、Dup-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、Zolasartan和PD-123319。
18.權(quán)利要求17組合物，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自醋酸沙拉新，Candesartan Cilexetil、CGP-63170、EMD-66397、K73-671、LR-B/081、Valsartan、A-81282、BJBR-363、BIBS-222、BMS-184698、Candesartan、CV-1194、EXP-3174、KW-3433、L-16117、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492，2K、YM-31472、losartanpotassium E-4177、EMD-73495、eprosartan、HN-65021、irbesartan、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan、Telmisartan、UP-296-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。
19.用于治療患多發(fā)心血管疾病或易患多發(fā)心血管疾病病人心血管疾病的聯(lián)合治療，其中，所述聯(lián)合治療包括給予治療有效量的血管緊張肽II受體拮抗劑和給予治療有效量的環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑。
20.權(quán)利要求19的聯(lián)合治療，其中，所述患者患高血壓或易患高血壓。
21.權(quán)利要求19的聯(lián)合治療，其中，所述患者易患充血性心衰或患充血性心衰。
22.權(quán)利要求19的聯(lián)合治療，其特征進(jìn)一步為以連續(xù)的方式給予所述血管緊張肽II受體拮抗劑和所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑。
23.權(quán)利要求19的聯(lián)合治療，其特征進(jìn)一步為以基本上同時(shí)的方式給予血管緊張肽II受體拮抗劑和所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑。
24.權(quán)利要求19的聯(lián)合治療，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑為5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑或其可藥用鹽并且所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑為9α，11α-環(huán)氧-7α-甲氧基羰基-20-spirox-4-烯-3，21-二酮或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求24的聯(lián)合治療，其特征進(jìn)一步為所給予所述血管緊張肽II受體拮抗劑和所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑的重量比大約為2∶1-50∶1。
26.權(quán)利要求25的聯(lián)合治療，其中，所述重量比大約為2∶1-10∶1。
27.權(quán)利要求26的聯(lián)合治療，其中，所述重量比大約為5∶1。
28.治療易患充血性心衰或患充血性心衰主體的方法，該方法包括聯(lián)合給予包含治療有效量血管緊張肽II受體拮抗劑和治療有效量環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑的藥劑。
29.權(quán)利要求28方法，其中，所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑選自含環(huán)氧的化合物。
30.權(quán)利要求29方法，其中，所述含環(huán)氧化合物具有稠合在20-spiroxane化合物上的甾族核，“C”環(huán)上的環(huán)氧部分。
31.權(quán)利要求30方法，其中，所述20-Spiroxane化合物的特點(diǎn)是存在9α，11α-取代的環(huán)氧部分。
32.權(quán)利要求29方法，其中，所述含環(huán)氧化合物選自孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代、γ-內(nèi)酯、甲基酯、(7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-二甲基酯、(7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、(6β，7β，11β，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-、7-(1-甲基乙基)酯、一鉀鹽、(7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-、7-甲基酯、一鉀鹽、(7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、 (6α，7α，11α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、甲基酯、(6α，7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、一鉀鹽、(6α，7α，11α，17α)-；3′H-環(huán)丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-環(huán)氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、(6α，7α，11α，17α)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3氧代-、γ-內(nèi)酯、乙基酯、(7α，11α，17α)-；和孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-、γ-內(nèi)酯、1-甲基乙酯(7α，11α，17α)-。
33.權(quán)利要求28方法，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自由第一部分和第二部分組成的化合物，其中，所述第一部分選自式I片斷Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中Ar為由一個(gè)環(huán)或兩個(gè)稠合的環(huán)構(gòu)成的五或六元碳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)是完全不飽和的或部分或完全飽和的；其中Het為單環(huán)或雙環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，它具有5-11個(gè)環(huán)原子，并且至少一個(gè)該環(huán)原子是雜原子，該雜原子選自氧、氮和硫中的一個(gè)或多個(gè)；而且該環(huán)系統(tǒng)含不超過(guò)6個(gè)該雜原子作為環(huán)原子；其中Alk為包含1-大約5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基鏈；其中L為選自碳、氧和硫的單鍵或二價(jià)鍵連接部分；并且其中，所述第二部分為選自式IIa部分的單環(huán)雜環(huán)部分或者為選自式IIb部分的雙環(huán)雜環(huán)部分
其中X1-X6各選自-CH＝、-CH2-、-N＝、-NH-、O、和S，其前提是在式IIa和式IIb的每一式中，至少X1-X6中的一個(gè)必須是雜原子，并且其中，所述式IIa或IIb的雜環(huán)部分可以通過(guò)一個(gè)鍵，具有可取代或鍵形成部位的式IIa或IIb雜環(huán)部分的任一環(huán)原子連接。
34.權(quán)利要求33的方法，其中，所述式IIa單環(huán)雜環(huán)部分選自噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、苯硫基、異吡咯基、3-異吡咯基、2-異咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-dithiolyl、1，3-dithiolyl、1，2，3-oxathiolyl、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3oxathiolyl、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基、哌嗪基、S-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、鄰-異噁嗪基、對(duì)-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、鄰-異噁嗪基、對(duì)-異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、嗎啉基、氮雜_基、氧雜_基(oxepinyl)、硫雜_基(thiepinyl)和1，2，4-二氮雜_基。
35.權(quán)利要求34方法，其中，所述式IIb二環(huán)雜環(huán)部分選自苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氫雜萘基、1，5-二氫雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、喋啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3，-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基，環(huán)戊[b]吡喃基，4H-[1，3]oxathiolo-[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-d]咪唑基。
36.權(quán)利要求35方法，其中，所述具有所述式I和II的第一和第二部分的血管緊張肽II受體拮抗劑化合物的特征進(jìn)一步為具有連接到所述第一和第二部分的任一部分上的酸性部分。
37.權(quán)利要求36方法，其中，所述酸性部分連接到式I的第一部分并且由式III定義-UnA(III)其中n為選自0-3的數(shù)，包括0和3，并且其中A為含至少一個(gè)酸性氫原子的酸基和所述酸性部分的酰胺、酯和鹽衍生物；其中U為間隔基，它獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基和具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子作為環(huán)原子的雜芳基。
38.權(quán)利要求37方法，其中，所述酸性部分選自羧基部分和四唑基部分。
39.權(quán)利要求37方法，其中，式I和式II或其互變異構(gòu)體或其可藥用鹽的任何部分可在任何可取代的位置，由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、羥烷基、鹵代烷基、鹵素、氧代、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基硫基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、環(huán)烯基、氰基、氰基氨基、硝基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基、巰基、巰基羰基、烷基硫基、芳基硫基、烷基硫基羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、芳烷基亞磺酰基、芳烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺?；⒕哂幸粋€(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮原子作為環(huán)原子的雜芳基和下式氨基和酰氨基
和
其中，W為氧原子或硫原子；其中，R1-R5各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
其中，Y選自氧原子和硫原子并且R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基和芳基；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；⒎纪榛头蓟?，并且其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8進(jìn)一步獨(dú)立地選自下式氨基和酰氨基
和
其中，W為氧原子或硫原子；并且R9、R10、R11、R12、R13和R14各獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺酰基、芳烷基和芳基，并且其中，各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5-7個(gè)環(huán)原子，包括所述氨基或酰氨基的氮原子在內(nèi)的雜環(huán)基，該雜環(huán)基可選一步包括一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子作為環(huán)原子并且該雜環(huán)基可以是飽和的或部分不飽和的；其中，各R2和R3一起以及各R7和R8一起可形成具有5個(gè)環(huán)原子，包括所述氨基和酰氨基的氮原子在內(nèi)的芳族雜環(huán)基并且該芳族雜環(huán)基可進(jìn)一步含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫雜原子作為環(huán)原子。
40.權(quán)利要求39方法，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑為5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑或其可藥用鹽并且所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑為9α，11α-環(huán)氧-7α-甲氧基羰基-20-spirox-4-烯-3，21-二酮或其可藥用鹽。
41.權(quán)利要求40方法，其特點(diǎn)進(jìn)一步為，在所述組合物中存在的所述血管緊張肽II受體拮抗劑與所述環(huán)氧-甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑的重量比大約為1∶1-20∶1。
42.權(quán)利要求41方法，其中，所述重量比大約為5∶1-15∶1。
43.權(quán)利要求42方法，其中，所述重量比大約為10∶1。
44.權(quán)利要求28方法，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自醋酸沙拉新，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397，KT3-671，LR-B/081，valsartan，A-81282，BIBR-363，BIBS-222，BMS-184698，candesartan，CV-11194，EXP-3174，KW-3433，L-161177，L-162154，LR-B/057，LY-235656，PD-150304，U-96849，U-97018，UP-275-22，WAY-126227，WK-1492.2K，YM-31472，losartan potassium，E-4177，EMD-73495，eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282，ME-3221，SL-91.0102，Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6，YM-358，CGP-49870，GA-0056，L-159689，L-162234，L-162441，L-163007，PD-123177，A-81988，BMS-180560，CGP-38560A，CGP-48369，DA-2079，DE-3489，DuP-167，EXP-063，EXP-6155，EXP-6803，EXP-7711，EXP-9270，F(xiàn)K-739，HR-720，ICI-D6888，ICI-D7155，ICI-D8731，isoteoline，KRI-1177，L-158809，L-158978，L-159874，LRB087，LY-285434，LY-302289，LY-315995，RG-13647，RWJ-38970，RWJ-46458，S-8307，S-8308，saprisartan，saralasin，Sarmesin，WK-1360，X-6803，ZD-6888，ZD-7155，ZD-8731，BIBS39，CI-996，DMP-811，DuP-532，EXP-929，L-163017，LY-301875，XH-148，XR-510，zolasartan和PD-123319
45.權(quán)利要求44方法，其中，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自醋酸沙拉新，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397，KT3-671，LR-B/081，valsartan，A-81282，BIBR-363，BIBS-222，BMS-184698，candesartan，CV-11194，EXP-3174，KW-3433，L-161177，L-162154，LR-B/057，LY-235656，PD-150304，U-96849，U-97018，UP-275-22，WAY-126227，WK-1492.2K，YM-31472，losartan potassium，E-4177，EMD-73495，eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282，ME-3221，SL-91.0102，Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6，YM-358，CGP-49870，GA-0056，L-159689，L-162234，L-162441，L-163007和PD-123177.
全文摘要
本發(fā)明描述的是包含治療有效量的環(huán)氧－甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑和治療有效量的血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的聯(lián)合治療,用于治療循環(huán)疾病,包括心血管疾病如高血壓、充血性心衰,肝硬變和腹水。優(yōu)選的血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑為功效和生物利用度高的那些化合物并且其特點(diǎn)為具有連接到二苯基甲基或吡啶基/苯基甲基部分上的咪唑和三唑部分。優(yōu)選的環(huán)氧－甾族化合物醛甾酮受體拮抗劑為20－spiroxane甾族化合物,其特點(diǎn)為存在9α,11α－取代的環(huán)氧部分。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑5－[2－[5－[(3,5－二]基－1H－1,2,4－三唑－1－基)甲基]－2－吡啶基]苯基－1H－四唑和醛甾酮受體拮抗劑epoxymexrenone。
文檔編號(hào)A61K31/4433GK1192697SQ96196155
公開(kāi)日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者J·C·阿勒桑德?tīng)? J·R·舒, R·J·高爾茨斯基 申請(qǐng)人:G·D·瑟爾公司