專(zhuān)利名稱(chēng)：：芳環(huán)上帶有苯基取代基的四氫萘和它們?cè)谥委煱d癇,中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的氨基四氫萘(四氫化萘胺)，它們的制備方法，以及它們作為藥物的用途和含有它們的藥用組合物。按本發(fā)明，首要方面它提供了芳香環(huán)上帶有苯基取代基的1，2，3，4-四氫-2-萘胺和它們的酸加成鹽。苯基取代基優(yōu)選在2-萘胺的5位上。苯基取代基可帶有其它取代基，例如在下述式I中的情況。其它的取代基也可適宜地存在，但不限于在芳環(huán)上，例如，在5位上有苯基取代的2-萘胺的8位上。本發(fā)明更具體地提供了游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物。其中R1和R2獨(dú)立地是氫，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C2-5)烷?；?，(C1-4)烷基磺?；虬被酋；?，R3是氫，羥基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，鹵素，氰基，(C2-5)烷?；被柞；?，(C1-4)烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，且R4和R5獨(dú)立地是氫，(C1-4)烷基，羥(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶子基或哌嗪基。鹵素是氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟或氯。烷基，烷氧基和烷硫基均優(yōu)選是直鏈基。它們優(yōu)選含有1-3個(gè)碳原子，更優(yōu)選它們是甲基，甲氧基和甲硫基。下述的含意和它們的組合是優(yōu)選的R1和R2獨(dú)立地是氫，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，鹵素或三氟甲基，R3是氫，羥基，(C1-4)烷氧基，氰基或氨基甲酰基，R4和R5獨(dú)立地是氫或(C1-4)烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成噥啶子基。在一組特定的式I化合物中，R1和R2獨(dú)立地是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素、三氟甲基、氰基或(C2-5)烷酰基，R3的定義如上，R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-4)烷基或苯基(C1-4)烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或哌嗪基。本發(fā)明化合物在2位上有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。因此，它們可能以旋光形式或旋光異構(gòu)體混合物(如外消旋混合物)的形式存在。所有的旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物，都是本發(fā)明的一部分。如果本發(fā)明化合物是以旋光形式存在，則優(yōu)選R構(gòu)型。在另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明化合物的方法，按照該方法，將芳環(huán)上帶有鹵素的1，2，3，4-四氫-2-萘胺與任選取代的苯基硼酸進(jìn)行反應(yīng)，并將生成的產(chǎn)物以游離堿或其酸加成鹽的形式收集。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明化合物的方法，該方法是由式II化合物與式III化合物反應(yīng)，并以游離堿或其酸加成鹽形式收集產(chǎn)物，其中R3，R4和R5如上定義，Hal是鹵素，其中R1和R2如上定義。本反應(yīng)可按已知的方式進(jìn)行，優(yōu)選經(jīng)過(guò)渡金屬催化的芳基-芳基偶聯(lián)反應(yīng)，例如象實(shí)施例1所描述的。Hal優(yōu)選為溴或碘，尤其是溴。按已知的方法將按上述方法得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，并將所獲得的化合物純化。按已知的方式從其游離堿制備酸加成鹽，反之亦然。適合根據(jù)本發(fā)明使用的可藥用的酸加成鹽包括例如鹽酸鹽，馬來(lái)酸氫鹽，富馬酸氫鹽和丙二酸氫鹽。本發(fā)明外消旋化合物可從外消旋的起始原料制備。旋光異構(gòu)體可從旋光性的起始原料或從其外消旋體制備。從外消旋體通過(guò)已知的方法可制備其對(duì)映體，例如，經(jīng)過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體的鹽分步結(jié)晶，例如與(+)-二-O，O′-對(duì)甲苯?；?D-酒石酸或(-)-二-O，O′-對(duì)甲苯?；?L-酒石酸所成鹽的分步結(jié)晶。式II化合物的起始原料可以按已知的方法(如實(shí)施例1中所述)，經(jīng)過(guò)式IV化合物的鹵化反應(yīng)制備，其中R3，R4和R5如上定義。起始原料式III和式IV是已知的或可按與已知方法類(lèi)似的方式制備本發(fā)明化合物，例如式I化合物和它們的藥學(xué)上適用的酸加成鹽(在下文稱(chēng)作本發(fā)明劑)顯示了藥理活性，因此適合作為藥用。本發(fā)明劑按口服約1-100mg/kg劑量和腹膜內(nèi)約0.32-32mgkg劑量給藥對(duì)由最大限度電休克誘導(dǎo)的鼠的驚厥可提供長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的保護(hù)作用〔參見(jiàn)E.A.Swinyard《美國(guó)藥學(xué)會(huì)會(huì)志，科學(xué)版(J.Am.PharmAssoc.Sci.Ed.)》38，201(1949)和《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exptl.Therap，106，319(1952)〕。因此，本發(fā)明劑用于治療癩癇和其它某些驚厥癥，如高壓神經(jīng)綜合征另外，本發(fā)明劑在大鼠的大腦中動(dòng)脈(MCA)閉塞模型中按1-30mg/kg劑量經(jīng)腹膜內(nèi)，靜脈和口服給藥降低了局部缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和由此導(dǎo)致的病癥〔參見(jiàn)A.Tamura等《大腦血流與代謝雜志》(J.Cereb.BloodFlowMetabol.)1，53-60(1981)，A.Sauter，M.Rudin，《中風(fēng)》(Stroke)17，1228-1234(1986)〕。所以本發(fā)明劑適用于治療涉及大腦缺氧，氧不足和/或局部缺血的任何臨床病癥，例如，對(duì)灰質(zhì)和白質(zhì)的局部缺血性的損害、中風(fēng)、蛛網(wǎng)膜下出血、腦和脊柱損傷/創(chuàng)傷、高顱內(nèi)壓、多發(fā)梗塞性癡呆或血管性癡呆等，還適用于可能會(huì)造成大腦缺氧、氧不足和/或局部缺血的任何外科手術(shù)(例如，心臟旁通術(shù)、腦外血管手術(shù))。本發(fā)明藥劑對(duì)藜蘆堿I敏感的鈉通道顯示出親合作用，其IC50值約0.1～約100μM。關(guān)于其親和的方式參見(jiàn)J.BBrown，《神經(jīng)科學(xué)雜志》(JournalofNeuroscience)6，2064-2070(1986)中的舉例說(shuō)明。濃度約為0.1～1μM的本發(fā)明劑在鼠的海馬切片標(biāo)本中封阻藜蘆堿I誘導(dǎo)的谷氨酸鹽的釋放。該實(shí)驗(yàn)按照M.J.Leach等在《癲癇》(Epilepsia)27，490～497(1986)和《中風(fēng)》(stroke)24，1063-1067(1993)中的改良方法用外源性的谷氨酸鹽進(jìn)行。因此，本發(fā)明劑適合治療其病因涉及谷氨酸釋放的任何病理、失調(diào)或臨床癥狀，包括精神疾病(如精神分裂癥，抑郁癥，焦慮癥，恐慌發(fā)作，注意力不集中和識(shí)別障礙，社交冷漠)，激素癥狀(生長(zhǎng)激素分泌過(guò)?！怖纾悄虿?、血管病和肢端肥大癥的治療〕或促黃體激素分泌過(guò)剩〔前列腺肥大，絕經(jīng)綜合征〕，在應(yīng)激反應(yīng)中皮質(zhì)酮分泌過(guò)剩)，代謝誘導(dǎo)的腦損傷(低血糖，非酮癥高血糖〔甘氨酸腦病〕，亞硫酸鹽氧化酶缺乏，與肝功能衰竭有關(guān)的肝性腦病)，嘔吐，痙攣狀態(tài)，耳鳴，疼痛(例如，癌痛，關(guān)節(jié)炎痛)和藥物(酒精，鴉片制劑〔包括具有類(lèi)似于鴉片療效的合成藥，例如，哌替啶，美沙酮等〕，可卡因，苯丙胺，巴比妥類(lèi)藥物和其它鎮(zhèn)靜劑，苯并二氮雜類(lèi))的濫用和戒除等。此外，本發(fā)明劑適合治療涉及神經(jīng)元損傷的任何病狀，例如神經(jīng)變性疾病如阿耳茨海默氏病，杭廷頓氏舞蹈病或帕金森氏病，病毒(包括人類(lèi)免疫缺陷病毒)誘導(dǎo)的神經(jīng)變性，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)，神經(jīng)核上麻痹，橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)，和環(huán)境的外源性神經(jīng)毒素的作用。對(duì)于上述病癥，其適合的劑量自然依賴(lài)于，例如，所使用的化合物，宿主，給藥方式和病情的性質(zhì)和程度的不同而改變。然而，一般按約0.1-約100，優(yōu)選約0.5-約100mg/kg動(dòng)物體重的日劑量給藥可獲得滿(mǎn)意的結(jié)果。對(duì)于較大的哺乳動(dòng)物，例如人，按常規(guī)給藥，例如一天分四次劑量或控釋形式給藥，所需要的日給藥劑量約為1-約500，優(yōu)選約1-約300mg的本發(fā)明藥劑。治療上述所有病癥的優(yōu)選化合物是(R)-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-N，N-二甲基-5-〔4-(三氟甲基)苯基〕-2-萘胺，它是實(shí)施例21化合物。在上述提到的電休克模型實(shí)例中已測(cè)定了該化合物對(duì)最大電休克誘導(dǎo)的驚厥所提供的保護(hù)作用，以閾劑量10mg/kg口服給藥后可持續(xù)8小時(shí)。在MCA閉塞模型試驗(yàn)中，閉塞后立刻腹膜內(nèi)施用該化合物，發(fā)現(xiàn)該化合物在3.2、10和32mg/kg的劑量下能與劑量有關(guān)地減小梗塞的尺寸(分別減小19，43和53％)。在藜蘆堿I誘導(dǎo)的谷氨酸釋放試驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)封阻釋放的IC50值為0.5μM，這與它對(duì)藜蘆堿I結(jié)合部位的親合力相一致(IC50＝125nM)。在MCA閉塞模型試驗(yàn)中實(shí)施例21化合物優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的Lifarizine(腹膜內(nèi)按10mg/kg劑量給藥后梗塞體積的減小43％對(duì)25％)。在藜蘆堿I誘導(dǎo)的各氨酸釋放試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與Lifarizine等效，但比標(biāo)準(zhǔn)的利魯唑和拉莫三嗪更有效IC50分別為0.5μM與5μM和20μM)。優(yōu)選的病癥是癲癇，中風(fēng)和腦與脊柱創(chuàng)傷。本發(fā)明藥劑可按任何常規(guī)途徑給藥，尤其是腸道給藥，優(yōu)選口服，例如片劑和膠囊劑，或非腸道給藥，例如注射溶液劑或懸浮液劑。由上所述，本發(fā)明也提供了一種藥用發(fā)明劑，例如，它用于治療癲癇，中風(fēng)和腦和脊柱創(chuàng)傷。此外，本發(fā)明提供了藥用組合物，包括本發(fā)明劑及至少一種藥物載體或稀釋劑。該組合物可按常規(guī)方法制備。單位劑型含有例如，約0.25-約150，優(yōu)選0.25-約25mg的本發(fā)明化合物。此外本發(fā)明也提供了本發(fā)明劑在制造藥物方面的應(yīng)用，該藥物可用于治療上述任何病癥，如癲癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷。另一方面，本發(fā)明還提供了一種方法，用于治療需要這種治療的患者的任何上述病癥，例如癩癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷，該法包括給該患者有效治療量的本發(fā)明劑。下述的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明。溫度為攝氏度并且未校正。實(shí)施例1(+/-)-1，2，3，4-四氫-5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-N，N-二甲基-2-萘胺將(+/-)-1，2，3，4-四氫-5-溴-8-甲氧基-N，N-二甲基-2-萘胺0.57g(2mMol)溶于8ml的甲苯中。加入4-氯苯硼酸0.55g(3.54mMol)，三(鄰-甲苯基)膦0.07g(0.23mMol)，2N碳酸鈉水溶液3ml和甲醇0.7ml。脫氣后體系中充入氬氣，加入醋酸鈀(II)0.031g(0.14mMol)并將該混合物于80℃攪拌過(guò)夜。分出水相并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用2N醋酸萃取，酸性的萃取液用氨水堿化后再次用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾并蒸去有機(jī)溶劑，得到的亮棕色的油狀物用富馬酸在甲基叔丁醚中處理。將生成的鹽從異丙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的富馬酸氫鹽的白色結(jié)晶，m.p.213-216°?？砂聪率龅姆椒ㄖ苽淦鹗荚蠈?+/-)-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-N，N-二甲基-2-萘胺4.1g(20mMol)溶于50ml的醋酸中并加入醋酸鈉1.8g(22mMol)。室溫下用30分鐘時(shí)間滴入1.02ml(20mMol)溴在5ml醋酸中的溶液。有無(wú)色沉降物生成。過(guò)夜攪拌后減壓蒸去溶劑，殘?jiān)盟芙夂笥靡宜嵋阴ポ腿?。剩余的水相用氨水堿化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將剩余的油狀物在球-球蒸餾裝置(bulbtobulbdistillationapparatus)中蒸餾得到淺黃色的油狀物，在0.04毫巴下b.p.170～180°。下列化合物按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法制備。表1</tables>續(xù)表1Me＝甲基Et＝乙基*分解點(diǎn)(1)馬來(lái)酸氫鹽(2)鹽酸鹽(3)游離堿(4)富馬酸氫鹽(5)丙二酸氫鹽權(quán)利要求1.一種芳環(huán)上帶有苯基取代基的1，2，3，4-四氫-2-萘胺，以游離堿或酸加成鹽的形式存在。2.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物其中R1和R2獨(dú)立地是氫，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C2-5)烷?；?，(C1-4)烷基磺?；虬被酋；?，R3是氫，羥基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，鹵素，氰基，(C2-5)烷?；被柞；?C1-4)烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，和R4和R5獨(dú)立地是氫，(C1-4)烷基，羥基(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶子基或哌嗪基。3.游離堿或酸加成鹽形式的權(quán)利要求2的化合物，其中，的R1和R2獨(dú)立地是氫，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，(C2-5)烷?；?C1-4)烷硫基，R3是氫，羥基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，鹵素，氰基，(C2-5烷?；被柞；?C1-4)烷基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基，和R4和R5獨(dú)立地是氫，(C1-4)烷基或苯基(C1-4)烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶子基或哌嗪基。4.選自式I化合物的旋光或外消旋形式的權(quán)利要求2的化合物，它們以游離堿或酸的加成鹽形式存在，其中R1＝4-Cl，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝H，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Cl，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Me，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-OMe，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝H，R2＝H，R3＝OH，R4＝Me，R5＝Me，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Me，R5＝Me，R1＝4-Me，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝4-CF3，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Cl，R2＝4-Cl，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-F，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝3-Cl，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Cl，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝H，R1＝H，R2＝H，R3＝OMe，R4+R5＝哌啶子基，R1＝2-Cl，R2＝H，R3＝OMe，R4+R5＝哌啶子基，R1＝H，R2＝H，R3＝OMe，R4＝正丙基，R5＝正丙基，R1＝4-CF3，R2＝H，R3＝OH，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Et，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Cl，R2＝H，R3＝CN，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Cl，R2＝4-F，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-F，R2＝4-F，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-OMe，R2＝4-OMe，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-F，R2＝3-F，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-OMe，R2＝3-OMe，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Me，R2＝5-Me，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Cl，R2＝3-Cl，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-F，R2＝5-F，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Me，R2＝4-Me，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝2-Cl，R2＝H，R3＝CONH2，R4＝Me，R5＝Me，R1＝4-CF3，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝H，R1＝4-OMe，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝4-F，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Me，R5＝Me，R1＝4-CF3，R2＝H，R3＝OMe，R4＝Et-OH，R5＝Me，和R1＝4-CF3，R2＝H，R3＝H，R4＝Me，R5＝MeMe是甲基，Et是乙基而Pr是丙基。5.權(quán)利要求2的化合物，該化合物是(R)-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-N，N-二甲基-5-〔4-(三氟甲基)苯基〕-2-萘胺，以游離堿或酸加成鹽形式存在。6.一種制備芳環(huán)上帶有苯基取代基的1，2，3，4-四氫-2-萘胺及其酸加成鹽的方法，該方法是通過(guò)芳香環(huán)上帶有鹵素的1，2，3，4-四氫-2-萘胺與任選取代的苯基硼酸反應(yīng)并將生成的化合物轉(zhuǎn)化為游離堿或酸加成鹽形式。7.一種制備如權(quán)利要求2定義的游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物的方法，該方法是通過(guò)式II化合物與式III化合物反應(yīng)，并將生成的化合物轉(zhuǎn)變成游離堿或其酸加成鹽形式，其中R3，R4和R5如權(quán)利要求2所定義，Hal是鹵素，其中R1和R2如權(quán)利要求2所定義。8.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的以游離堿或其可藥用酸加成鹽形式存在的化合物作為藥物使用。9.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的以游離堿或其可藥用酸加成鹽形式存在的化合物用于治療癩癇，中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷。10.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的游離堿或其可藥用酸加成鹽形式的化合物，以及藥物載體或稀釋劑。11.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的游離堿或其可藥用酸加成鹽形式的化合物，在制造用于治療癲癇，中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷的藥物中的應(yīng)用。12.一種治療患有癲癇，中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷的需要這種治療的患者的方法，該方法包括給該受治療者治療上有效量的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的游離堿或其可藥用酸加成鹽形式的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及游離堿或酸加成鹽形式的式(Ⅰ)化合物,其中R文檔編號(hào)A61K31/166GK1183763SQ96193739公開(kāi)日1998年6月3日申請(qǐng)日期1996年5月3日優(yōu)先權(quán)日1995年5月5日發(fā)明者R·斯沃波達(dá)申請(qǐng)人:諾瓦蒂斯有限公司