專(zhuān)利名稱：七位上含有取代的氧亞氨基的新型頭孢菌素、它們的制備方法和中間體及作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在側(cè)鏈七位上含有取代的氧亞氨基的新型頭孢菌素、它們的制備方法和中間體及作為藥物的用途以及含有這種新型頭孢菌素的組合物及所得到的新中間體。
本發(fā)明的主題是如下式(Ⅰ)的化合物
(R)形式、(S)形式或(R、S)的混合物形式的順式異構(gòu)體，內(nèi)鹽或無(wú)機(jī)、有機(jī)酸鹽形式的順式異構(gòu)體。
其中R1代表式(K)所示的基團(tuán)
其中R1′為含1～4個(gè)碳的烷基、氰基、烷基部分含1～4個(gè)碳的羧基或烷氧-羰基、或R1代表式(L)所示的基團(tuán)
A、A′可以相同也可以不同，分別代表氫原子，或當(dāng)量的堿金屬、堿土金屬、鎂、銨、有機(jī)氨基堿、CO2A和CO2A′可以有一個(gè)或兩個(gè)都是CO2的形式，波浪線表示在E或Z位上存在著CH2R2基團(tuán)，R2表示季銨鹽形式中的下列基團(tuán)中的一種
其中X代表CH2、NH、O、S;
Q、J、Y、T、U、V、W、Z可以相同也可以不同，各自獨(dú)立代表CH、N，應(yīng)明白的是這些環(huán)狀基團(tuán)含有1～5個(gè)雜原子，并且其中至少有一個(gè)是氮原子，且這些環(huán)狀基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)R、R′基團(tuán)取代;
R、R′可相同也可不相同，分別代表氫原子、鹵素原子、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、氰基、CO2-Q1，CO-NQ1(Q2)，NQ1(Q2)，SO2-NQ1(Q2)，CS-NH2，NH-CO-Q1，CH＝N-OH，CH＝N-O-Q1，CH2-CN，CH2-S-Q1，其中Q1、Q2可相同也可不相同，分別代表氫原子、C1-4的烷基;
P1、P2、P3可相同也可不相同，分別代表被上述R1、R1′定義中的一個(gè)取代基任選取代的C1-4烷基;
虛線表示P1、P2可任選與相連接的氮原子形成五元或六元的雜環(huán)。
C1-4的烷基是指下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
C1-4的烷氧基是指下列基團(tuán)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
鹵素原子是指氟、氯、溴或碘原子。
當(dāng)P1和P2與相連接的氮原子形成雜環(huán)時(shí)，它可以是吡咯烷、嗎啉或哌啶基。
式(Ⅰ)的化合物可以以鹽的形式存在。A、A′的數(shù)量為一當(dāng)量的鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨。在有機(jī)堿中可以是下列物質(zhì)甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羥甲基)氨基]甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、嗎啉、苯甲胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖氨。
式(Ⅰ)的化合物也可以是純內(nèi)鹽的形式、成鹽的形式或與酸溶液形成結(jié)合鹽的形式，以下的酸可以與一種或多種式(Ⅰ)所示的化合物成鹽，如乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲基磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，A′代表氫原子、CO2A代表CO2。
季銨鹽形式中的符號(hào)表示R2基團(tuán)由它所含有的一個(gè)氮原子連接。
本發(fā)明的一個(gè)具體的主題是上述式(Ⅰ)化合物，其中R2代表一個(gè)下述基團(tuán)
或是一個(gè)下列基團(tuán)
本發(fā)明更具體的主題是上述式(Ⅰ)所示化合物，其中R2表示一個(gè)下列基團(tuán)喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]-吡啶鎓、咪唑并[1，2-a]吡啶鎓或6，7-二氫-5H-吡啶鎓，同時(shí)R1表示式(K)的基團(tuán)(其中R1′代表氰基、羧基或烷氧羰基)的那些化合物。
本發(fā)明的特別具體的主題是下述名稱的產(chǎn)物[6R-[3-(E)6α，7β-Z)]]1-[3-[7-[[(2-氨基4-噻唑基)[[羧基5-氰基3，4-二羥基α-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基2-羧基8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是上述式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于式(Ⅱ)所示的酯適宜時(shí)，在活化劑存在下，用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理，得到式(Ⅲ)所示的衍生物。
(式(Ⅱ)中X代表起始基團(tuán)或能在反應(yīng)條件下生成起始基團(tuán)的自由基，R1P代表上述的R1基團(tuán)，其中羥基、氨基是被保護(hù)的，R3代表極易裂解的酯的剩余部分。)
式(Ⅲ)所示的衍生物水解為式(Ⅳ)所表示的0-取代羥胺。
式(Ⅳ)所示的產(chǎn)物與式(Ⅴ)所示的(2-氨基噻唑-4-基)2-氧代乙酸的衍生物縮合，生成式(Ⅵ)所示的α-烷氧基亞氨基乙酸的衍生物
式(Ⅴ)中R4代表氫原子或胺官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。
也制備式(Ⅵ)的官能團(tuán)衍生物，適宜時(shí)，式(Ⅵ)產(chǎn)物或官能團(tuán)衍生物產(chǎn)物可以用式(Ⅶ)表示的7-氨基3-(3-鹵代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的鹽酸酯或其鹽酰胺化反應(yīng)生成7-(N-取代的氨基)3-(3-鹵代1-丙烯基)8-氧代5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物(式(Ⅷ))。適宜時(shí)，式(Ⅷ)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)的3-(3-碘代丙烯化)的同系物。
(式(Ⅶ)中Hal代表鹵素原子，R5代表極易裂解的酯的剩余部分)
式(Ⅸ)的產(chǎn)物用式R2所示的堿處理，得到式(Ⅹ)產(chǎn)物。
從式(Ⅹ)產(chǎn)物分離(E)、(Z)異構(gòu)體，或者將(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(E)異構(gòu)體，并且式(Ⅹ)化合物可以按下述任何順序發(fā)生下列一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)a)分子中的全部或部分酯基、一個(gè)或多個(gè)氨基的保護(hù)基或羥基的保護(hù)基團(tuán)通過(guò)水解或與硫脲反應(yīng)而斷鏈。
b)與含一個(gè)或多個(gè)羧基的堿成鹽或酯化。
c)與含一個(gè)或多個(gè)氨基的酸成鹽。
d)將R、S混合物形式的產(chǎn)物分離為R或S形式。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是上述方法的另一種形式，其特征在于式(Ⅳ)的0-取代的羥胺與式(Ⅺ)所示的產(chǎn)物縮合以生成上述式(Ⅹ)產(chǎn)物。
可由R1P攜帶的受保護(hù)的羥基官能團(tuán)選自下列基團(tuán)酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧乙酰氧基、苯氧乙酰氧基、芐酰氧基、苯甲?；柞Ｑ趸-硝基芐酰氧基，也可列舉以下的基團(tuán)乙氧羰氧基、甲氧羰氧基、丙氧羰氧基、2，2，2-三氯乙氧羰氧基、芐氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、1-環(huán)丙基乙氧羰氧基、鄰苯二甲酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、乙二酰氧基、丁二酰氧基和新戊酰氧基、苯乙酰氧基、苯丙酰氧基、甲磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、對(duì)-硝基苯甲酰氧基、對(duì)-叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、苯氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基。
還可列舉以下基團(tuán)苯氧基、4-氯苯氧基、甲苯氧基或叔丁苯氧基、四氫吡喃氧基、四氫硫代吡喃氧基、甲氧四氫吡喃氧基、三苯甲游氧基、芐氧基、4-甲氧芐氧基、二苯甲氧基、三氯乙氧基、1-甲基1-甲氧基乙氧基或烷氧基烷氧基甲基，如甲氧基乙氧基甲基。
也可以通過(guò)形成下列基團(tuán)使兩個(gè)羥基得到保護(hù)亞甲二氧基、異亞丙二氧基、1，1-亞環(huán)己二氧基、二苯基亞甲二氧基、碳酸鹽或羥基甲硼烷基二氧基。
由R1P攜帶的受保護(hù)的羥基，優(yōu)選自下列基團(tuán)甲氧乙氧甲氧基、丙酰氧甲氧基、乙酰氧甲氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、丁酰氧甲氧基、戊酰氧甲氧基、新戊酰氧甲氧基、2-乙酰氧乙氧基、2-丙酰氧乙氧基、2-丁酰氧乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-硝基芐氧基、苯乙氧基、三苯甲游氧基、二苯甲氧基、3，4-二甲氧基苯氧基。
特別優(yōu)選2-甲氧基乙氧甲氧基基團(tuán)(MEMO)。
用R3和R5表示的極易裂解的酯基的剩余部分可以從下列基團(tuán)中選擇丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧甲基、乙氧甲基、異丙氧甲基、α-甲氧乙基、α-乙氧乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、異丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、異戊酰氧甲基、叔丁酰氧甲基、十六酰氧甲基、新戊酰氧甲基、丙酰氧乙基、異戊酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、2-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、2-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、2-丁酰氧乙基、1-(叔丁)酰氧乙基、1-乙酰氧丙基、1-十六酰氧乙基、1-丙酰氧丙基、1-甲氧酰氧乙基、甲氧酰氧甲基、1-乙酰氧丁基、1-乙酰氧己基、1-乙酰氧庚基、2-苯并[c]呋喃酮基、5，6-二甲氧2-苯并[c]呋喃酮基、叔丁基羰基甲基、乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧羰基甲基、芐基、4-甲氧芐基、4-硝基芐基、苯乙基、三苯甲游基、二苯甲基、苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁苯基、3，4-二甲氧苯基、甲氧乙氧甲基、二甲氨基乙基、氰基甲基、叔丁氧羰基甲基、2，2-亞乙烯二氧乙基、氰基乙基、2，2-二甲氧乙基、2-氯乙氧甲基、(2-羥乙氧基)乙基、2，3-環(huán)氧丙基、3-二甲基氨基2-羥基丙基、2-羥基乙基、2-甲基氨基乙氧甲基、(2-氨基乙氧基)甲基、3-甲氧基2，4-噻重氮-5-基、四氫吡喃-2-基、1-甲氧基-1-甲基乙基、2-羥基1-甲基乙基、異丙基、氨基甲酰甲基、氯甲基、2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙酰基、甲基、2-甲硫基乙基、硫代氰酰甲基、2-氯1-乙酰氧乙基、2-溴1-乙酰氧乙基、2-氟1-乙酰氧乙基、2-甲氧基1-乙酰氧乙基、2-甲基1-乙酰氧丙基、1-甲基1-乙酰氧乙基、1-(甲氧乙酰氧基)乙基、1-乙酰羰氧乙基、1-羥基乙酰氧乙基、1-(2-噻吩基)羰氧乙基、1-(2-呋喃基)羰氧乙基、1-(5-硝基2-呋喃基)羰氧乙基、1-(2-吡咯烷基)羰氧乙基、1-(丙烯酰氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧羰氧基)乙基、1-(異丙氧羰氧基)乙基、1-(甲氧乙氧羰氧基)乙基、1-(烯丙氧羰氧基)乙基、異丙氧羰基甲基、1-[(2，3-環(huán)氧丙基)氧基羰氧基]乙基、1-[(2-呋喃基)甲氧羰氧基]乙基、1-[(2-氟乙氧基)羰氧基]乙基、1-(甲氧基-羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)1-甲基乙基、(甲氧羰氧基)氯甲基、1-(甲氧羰氧基)2-氯乙基、1-(甲氧羰氧基)2-甲氧乙基、1-(甲氧基羰氧基)烯丙基、5-甲基2-氧代1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基殘基。
R3優(yōu)選二苯甲基，R5優(yōu)選4-甲氧芐基或二苯甲基。
可用R4表示、或可由R1P基團(tuán)攜帶的氨基保護(hù)基(例如)可以是如下基團(tuán)氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲?；约跋鄳?yīng)的硫代氨基甲?；?、取代或未取代的C1-6烷基，例如，優(yōu)選三氯乙基、叔丁基、叔戊基，芳烷基，如芐基，4-甲氧芐基、苯乙基、三苯甲游基、3，4-二甲氧芐基、二苯甲基，取代或未取代的脂族酰基、芳族?；螂s環(huán)?；?，如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、氯乙酰基、二氯乙?；⑷纫阴；?、溴乙?；⑷阴；⒈郊柞；?、甲苯?；?、萘?；⒙缺郊柞；-硝基苯甲?；-叔丁苯甲?；?、苯氧乙?；?、辛酰基、癸酰基、丙烯?；?、鄰苯二甲酰基、甲磺?；?、苯乙酰基、苯-丙酰基、草?；⒍《；⑿挛祯；?，低級(jí)烷氧-羰基或環(huán)氧羰基，例，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、異丙氧基羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、三氯乙氧羰基，芳烷氧基羰基團(tuán)，如芐氧基羰基。
R4優(yōu)選三苯甲游基、R1P優(yōu)選芐氧羰基。
并不僅限于上述所列的基團(tuán)，很明顯也可用其它的氨基保護(hù)基，特別是肽化學(xué)中的一些已知基團(tuán)。
X基團(tuán)可以是羥基，烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)、芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)或鹵素原子(例如氯、溴、碘)。優(yōu)選羥基、氯。
式(Ⅲ)所示的衍生物的水解采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。
式(Ⅵ)所示的酸的官能團(tuán)衍生物(例如)可以是鹵代物，對(duì)稱或混合的酐、酰胺、疊氮化物或活化的酯。
可舉例列出與異丁基氯甲酯形成的混合酐和與新戊?；刃纬傻幕旌萧约袄缗cP-甲苯磺酰氯形成的羧、磺酸基的混合酐。
可列舉出與2，4-二硝基苯酚和與羥基苯并噻唑形成的活化酯。
可列舉出氯化物，溴化物等鹵代物。
酐還可以由N，N′-二取代的碳化二亞胺如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺作用立即形成。
酰化反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑，如二氯甲烷中進(jìn)行。當(dāng)然，也可以用其他的有機(jī)溶劑，如四氫呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。
當(dāng)使用酰基鹵時(shí)，如在反應(yīng)過(guò)程中，以常見(jiàn)方式釋放氫鹵酸分子，則反應(yīng)優(yōu)選在堿(如蘇打、鉀堿、碳酸鈉、碳酸鉀或酸式碳酸鈉、酸式碳酸鉀、乙酸鈉、三乙胺、吡啶、嗎啉或N-甲基嗎啉)存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常低于或等于室溫。
在有碳化二亞胺(如二異丙基碳化二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亞胺)存在下，式(Ⅵ)的產(chǎn)品也可以和式(Ⅶ)的產(chǎn)品直接反應(yīng)。這種制備的一個(gè)實(shí)施例在實(shí)驗(yàn)部分作進(jìn)一步說(shuō)明。
能引入R2基團(tuán)并生成式(Ⅹ)的產(chǎn)物的試劑的作用是在下列條件下進(jìn)行的例如，當(dāng)Hal代表一個(gè)氯原子時(shí)，該氯原子可以被一個(gè)碘原子就地取代或者在有碘化鈉存在下單獨(dú)被取代，然后在有或沒(méi)有有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下加入所需要的試劑。
在四氟硼酸銀存在下，式R2的試劑也可以直接和式(Ⅷ)或式(Ⅸ)的產(chǎn)品直接反應(yīng)。
式(Ⅹ)產(chǎn)品的同分異構(gòu)現(xiàn)象可能不同于開(kāi)始時(shí)使用的式(Ⅷ)或式(Ⅸ)的產(chǎn)品。當(dāng)Z異構(gòu)體被離析出來(lái)時(shí)，這種異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)方法，特別是與碘反應(yīng)轉(zhuǎn)化成E異構(gòu)體。
根據(jù)R3、R4、R5和R1P代表的基團(tuán)，一種或幾種水解、氫解劑或硫脲對(duì)式(Ⅹ)產(chǎn)品的作用如下當(dāng)后者代表氨基的保護(hù)基團(tuán)時(shí)該作用旨在除去R4基團(tuán);當(dāng)后者帶有一個(gè)羥基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，該作用旨在將R1P基團(tuán)轉(zhuǎn)化成R1基團(tuán)和/或當(dāng)它們?cè)谌菀琢呀獾孽セ鶊F(tuán)中代表一種希望除去的基團(tuán)時(shí)，該作用旨在除去R3和R5基團(tuán)。
當(dāng)然可以除去R4基團(tuán)和將R1P基團(tuán)轉(zhuǎn)化成R1基團(tuán)，當(dāng)后者帶有一個(gè)羥基保護(hù)基團(tuán)而又不影響必須保留的R3和R5取代基時(shí)。用于這種情況的試劑的性質(zhì)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。例如，對(duì)各種保護(hù)基團(tuán)的不同去除方法的說(shuō)明可見(jiàn)French Patent B.F.2，499，995。這種反應(yīng)的一個(gè)實(shí)施例將在實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)一步說(shuō)明。
假定優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)為R4為三苯甲基，2-甲氧乙氧甲基用來(lái)保護(hù)羥基官能團(tuán)，芐氧羰基用來(lái)保護(hù)R1的氨基官能團(tuán);R3為二苯甲基，R5為4-甲氧芐基或二苯甲基，那么在沒(méi)有溶劑下或在苯甲醚溶劑中或在苯甲醚/二氯甲烷的混合溶劑中使用三氟乙酸。然后得到一種三氟乙酸鹽。通過(guò)堿如三乙胺碳酸鹽的作用重新生成游離堿。
產(chǎn)品的成鹽作用可以按照通常方法進(jìn)行;例如，它可以通過(guò)無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)與一種酸形式產(chǎn)品、或者與一種溶劑化物如乙醇溶劑化物或這種酸的水合物反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。無(wú)機(jī)酸鹽也可以使用磷酸三鈉。有機(jī)酸鹽可以使用飽和或不飽和的，直鏈的或支鏈的，1到18碳原子，優(yōu)選2到10個(gè)碳原子的脂族酸鈉鹽。這些酸的脂肪鏈可以被1個(gè)或幾個(gè)雜原子如氧、硫原子打斷或被芳基如苯基、噻吩基或呋喃基所取代，被一個(gè)或幾個(gè)羥基或一個(gè)或幾個(gè)鹵素原子如氟、氯或溴，優(yōu)選被氯原子取代，被一個(gè)或幾個(gè)低級(jí)羧基或烷氧羰基，優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基取代，被一個(gè)或幾個(gè)芳氧基，優(yōu)選苯氧基取代。
此外，有足夠溶解度的芳族酸(如優(yōu)選被低碳烷基取代的苯甲酸類(lèi))可作為有機(jī)酸使用。
作為這種有機(jī)酸的實(shí)例可以列出以下幾種甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、異丁酸、正己酸、異己酸、氯丙酸、丁烯酸、苯乙酸、(2-噻吩基)乙基、(3-噻吩基)乙酸、(4-乙苯基)乙酸、戊二酸、己二酸單乙酯、己酸、庚酸、癸酸、油酸、十八(烷)酸、十六(烷)酸、3-羥基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲基硫代丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-乙基苯甲酸、1-丙基苯甲酸。
但是鈉鹽優(yōu)選使用乙酸鈉、2-乙基己酸鈉或二乙基乙酸鈉。
成鹽作用也可以通過(guò)一種有機(jī)堿(如三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺，三[(羥甲基)氨基]甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、雙環(huán)己基胺，嗎啉和芐胺)的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。
還可以通過(guò)精氨酸，賴氨酸、普魯卡因、組氨酸、N-甲基葡糖胺的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。
這種成鹽作用優(yōu)選在一種溶劑或溶劑混合物(如水、乙醚、甲醇、乙醇或丙酮)中進(jìn)行。
根據(jù)使用的反應(yīng)條件，可以得到無(wú)定形或晶體型。
晶體鹽優(yōu)選是游離酸與一種上述的脂族羧酸鹽，優(yōu)選與乙酸鈉反應(yīng)制備。
通過(guò)無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸完成的產(chǎn)品成鹽作用是在通常條件下進(jìn)行的。
產(chǎn)品的任意酯化作用是在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下進(jìn)行的。通常是通過(guò)式(Ⅰ)的酸或一種官能團(tuán)衍生物與式Z-Re的衍生物反應(yīng)進(jìn)行酯化。其中Z代表羥基或一個(gè)鹵素原子如氯、溴、碘。Re代表待引入的上述未全部列出的酯基中的一種。有時(shí)在去除胺上的保護(hù)基團(tuán)和氧亞氨基上的反應(yīng)基團(tuán)以前，胺和/或氧亞氨基上的反應(yīng)基團(tuán)被封閉住，這對(duì)一種產(chǎn)品進(jìn)行酯化反應(yīng)能夠有利。
式(Ⅰ)的產(chǎn)品含有幾個(gè)不對(duì)稱碳原子。在頭孢烯核中含有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，這兩個(gè)碳原子處于R構(gòu)型中。而且在氧亞氨基官能團(tuán)上的基團(tuán)也含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，它可能以R形或S形或以R+S混合物形式存在。這兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的分離可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如色譜法進(jìn)行。
式(Ⅱ)的衍生物是新的。該衍生物本身和特別是制備式(Ⅰ)的產(chǎn)品所需中間產(chǎn)品構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)主題。這些衍生物可以從式(Ⅻ)的衍生物出發(fā)制得。必要時(shí)，將其中反應(yīng)官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)以便得到式(ⅩⅢ)的衍生物;
將式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)的衍生物轉(zhuǎn)化成式(ⅩⅣ)的α-羥基酸衍生物。
如果需要的話，可將它轉(zhuǎn)化成一種相應(yīng)的鹵代或烷基或芳基磺酰衍生物，然后將其酯化。
式(Ⅱ)的衍生物(其中X代表一個(gè)鹵素原子)可以以擇優(yōu)的方式通過(guò)將式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)的醛用丙二腈處理的方法以獲得式(ⅩⅤ)的衍生物
用一種氧化劑作用于該衍生物得到式(ⅩⅥ)的環(huán)氧化物
用氫鹵酸處理該環(huán)氧化物得到式(ⅩⅦ)的酸、并酯化該酸。
式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的衍生物以及(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的衍生物也是新的。這些衍生物本身和特別是制備式(Ⅰ)的產(chǎn)品所需中間產(chǎn)品構(gòu)成了本發(fā)明的主題之一。
式(Ⅱ)的衍生物(其中X代表一個(gè)羥基)也可以通過(guò)下述方法制備式(ⅩⅧ)的化合物
經(jīng)一種氧化劑作用生成式(ⅩⅨ)的酮衍生物
將這種酮衍生物還原成分子式(Ⅱ)的對(duì)應(yīng)仲醇。在后述的實(shí)驗(yàn)部分給出了一個(gè)實(shí)例。
從參考文獻(xiàn)CA 111P194772，108 p 150482，101P38342，97P215983，95P 203734或J.Am.Chem.Soc.73，2956(1951)上可以了解到式(Ⅻ)的化合物，或用本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的方法從這些考文獻(xiàn)所描述的化合物出發(fā)進(jìn)行制備。
至于(ⅩⅧ)的化合物及其相應(yīng)的酸，已在European Patent Application 136721以及J.of Antibiotics36卷第8期，1020(1983)上做了說(shuō)明。式(ⅩⅧ)的化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法以通常方式從酸制備。
通式(Ⅰ)的產(chǎn)品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性(gram(+))細(xì)菌，如葡萄球菌屬，鏈球菌屬以及特別是對(duì)耐青霉素的葡萄球菌屬具有很好的抗菌活性。它們對(duì)產(chǎn)生染色體的或質(zhì)體的β-內(nèi)酰胺酶的腸細(xì)菌具有特別顯著的效果。
這些性質(zhì)使上述產(chǎn)品以及它們的可藥用酸鹽適合作為治療過(guò)敏性病菌引起的感染，特別是葡萄球菌感染，如葡萄球菌敗血病，面部或皮膚的惡性葡萄球菌感染，化膿性皮炎，腐敗性或化膿性損傷、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、急性初期或后期流感葡萄球菌感染、支氣管炎、肺化膿的藥劑。
這些產(chǎn)品還可作為治療大腸桿菌病及相應(yīng)的感染，變形桿菌屬、克雷白氏桿菌屬和沙門(mén)氏菌引起的感染以及革蘭氏陰性菌引起的其它感染的藥劑。
因而，本發(fā)明的一個(gè)主題是也用作藥劑和重要的抗生素藥劑的上述式(Ⅰ)的產(chǎn)品以及它們和藥用酸成的鹽。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的主題是用作藥劑的上述式(Ⅰ)的產(chǎn)品，其中的R2從下列基團(tuán)中選擇喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓，噻吩并[2，3-b]吡啶鎓，咪唑并(1，2-a)吡啶鎓和6，7-二氫5H-吡啶鎓;以及用作藥劑的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表一個(gè)式(K)基團(tuán)(其中R1′代表一個(gè)氰基、羧基或烷氧羰基基團(tuán))。
本發(fā)明的一項(xiàng)主要主題是用作藥劑，特別是抗生素藥劑的如下產(chǎn)品[6R-(3-(E)6α，7β-(Z)]]1-[3-(7-[[(2-氨基4-噻唑基)[[羧基(5-氰基3，4-二羥基2-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰基]氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓的內(nèi)鹽以及它們的藥用的鹽類(lèi)。
本發(fā)明延伸到含有至少一種上述藥劑作為活性組分的醫(yī)藥組合物。
這些組合物可以通過(guò)口、直腸、腸胃外途徑給藥，特別是通過(guò)肌內(nèi)途徑或者在皮膚和粘膜上局部應(yīng)用時(shí)通過(guò)局部途徑給藥。
式(Ⅰ)的產(chǎn)品以及特別是其中A代表一種可裂解酯的那些產(chǎn)品可以經(jīng)口給藥。
本發(fā)明的組合物可以是固體或液體以及目前人類(lèi)使用的醫(yī)藥形式，如普通的或裹糖衣的藥片，膠囊，顆粒，栓劑，注射制劑、洗劑、膏劑、凝膠體。它們是按照常規(guī)方法制備的?；钚猿煞挚梢耘c醫(yī)藥成分中通常使用的賦形劑如滑石、阿拉伯樹(shù)膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，椰子油，含水或不含水的載體、動(dòng)物或植物的脂肪物、鏈烷烴衍生物，乙二醇，各種增濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑相結(jié)合。
這些組合物特別可以以打算即時(shí)溶解在適當(dāng)載體如不致消毒水中的粉末形式提供。
給藥的劑量根據(jù)治療的疾病、病人、給藥途徑以及考慮采用的產(chǎn)品而定。例如，男性通過(guò)口服實(shí)施例1中所述產(chǎn)品，每天服用0.250克-4克或者通過(guò)肌內(nèi)途徑每天0.500克-1克，每天三次。
式(Ⅰ)的產(chǎn)品也可以用作外科器具的消毒劑。
式(Ⅴ)和式(Ⅶ)的產(chǎn)品可從文獻(xiàn)，特別是Belgian Patent Application BE 864828和European Patent Application EP 0，333，154中了解。
下列實(shí)施例，說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但不以任何方式限制它。
制備[5-氰基3，4-雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)噻吩氯乙酸二苯甲酯步驟A3，4雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-5-氰基2-乙氧羰基噻吩將92克3，4-二羥基5-氰基2-乙氧羰基噻吩(見(jiàn)Japanese Application J57116064)和860毫升的二氯甲烷在惰性氣體氣氛、0℃溫度下混合在一起，接著先后緩慢加入153毫升二異丙基乙胺，102毫升甲氧基乙氧基氯甲烷。45分鐘以后，反應(yīng)混合物用0.1N鹽酸洗滌，然后用1M的碳酸氫鈉溶液洗滌，最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)過(guò)干燥和蒸發(fā)掉溶劑之后，得到161克所需產(chǎn)物，直接供下一步驟使用。
NMR譜 (CDCl3,300MHz,ppm):
1.36(t),4.34(q) CO2Et;
3.36(s),3.38(s) 2-OCH3;
3.50 to 3.63(m)(4H),3.94(m)(4H) O-(CH2)2-O;
5.36(s),5.42(s) 2=
-O-CH2-O;
IR光譜 (CHCl3)在2225cm-1(共軛的C＝N);1720cm-1(C＝0);1554，1490cm-1(共軛系統(tǒng))吸收。
步驟B3，4-雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]5-氰基2-羥甲基噻吩在惰性氣體氣氛下，將步驟A得到的161克產(chǎn)物與1升四氫呋喃的混合物進(jìn)行攪拌，在5℃溫度下經(jīng)5小時(shí)將262克三叔丁氧基鋁氫化鋰加入。使溫度升高，維持反應(yīng)混合物攪拌36小時(shí)。懸浮液經(jīng)濃縮并倒入到1.2升飽和氯化銨水溶液、1.5升水和0.5升乙酸乙酯的混合液中。攪拌18個(gè)小時(shí)后過(guò)濾，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌、干燥，并將溶劑蒸發(fā)掉。得到108克所需產(chǎn)物，直接供下一步驟使用。
步驟C3，4-雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]5-氰基2-甲酰噻吩將450毫升的二氯甲烷加入到步驟B得到的醇中。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，然后緩慢加入497克二氧化錳。在起初的產(chǎn)物完全消失之后進(jìn)行過(guò)濾，并將濾紙用乙酸乙酯沖洗。將濾液濃縮至干。殘?jiān)枚燃淄?乙酸乙酯的混合液98/2，97/3，然后96/4洗提，在硅膠上色譜分離。得到67克所需產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3，300MHz，ppm)3.35(s)(3H),3.38(s)(3H) the 0-CH3's;
3.58(m)(4H),3.93(m)(4H) the 0-(CH2)2-O's;
5.37(s)(2H),5.44(s)(2H) the 0-CH2-O's;
10.04(s)(1H) CHO紅外光譜 (CHCl3)在2220cm-1(C＝N);1670cm-1(C＝O，共軛醛);1582，1550，1485cm-1(雜環(huán))吸收.
步驟D[5-氰基3，4-雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]噻吩基氯乙酸二苯甲酯將63.6克步驟C得到的產(chǎn)物，1升甲苯，15.8克丙二腈和4
分子篩混合在一起。將混合物冷卻到5℃，加入1.8毫升哌啶，然后攪拌40分鐘。
將74毫升3M叔丁基過(guò)氧化氫在五分鐘內(nèi)加入到反應(yīng)混合液中，并使溫度不超過(guò)11℃。20分鐘以后，將混合液過(guò)濾，濾紙用乙酸乙酯沖洗并將溶劑蒸發(fā)掉。收集82克油狀二氰基環(huán)氧化物。
將產(chǎn)物溶解在1.8升四氫呋喃中，然后在大約7分鐘內(nèi)加入240毫升的1N鹽酸，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)。
將870ml濃度為0.38mol/l的二苯重氮甲烷的乙醚溶液在約12分鐘時(shí)間內(nèi)加至反應(yīng)混合物中，室溫下攪拌2小時(shí)，然后用乙醚萃取，用1N的蘇打溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥，蒸出溶劑，殘留物在硅膠柱上色譜分離，先后用4/1，3/1和2/1環(huán)己烷-乙酸乙酯溶劑沖洗得到68g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3250MHz，ppm)3.31(s)(3H)，3.36(s)(3H) the O-CH3′s;
3.48(m)，3.58(m)，3.82(m)，3.92(m)(8H) the O-(CH2)2-O′s;
5.17(syst.AB)，5.41(s)(2H) the O-CH2-O′s;
5.98(s)(1H)
;
6.91(s)(1H) CO2-CH-
2;
7.34(m)(10H) 苯基紅外譜圖(CHCl3)吸收峰 2221cm-1(C＝N);1746cm-1(C＝O)，1603，1589，1496cm-1(芳香性雜原子)
式(Ⅰ)的產(chǎn)品也可以用作外科器具的消毒劑。
式(Ⅴ)和式(Ⅶ)的產(chǎn)品可從文獻(xiàn)，特別是Belgian Patent Application BE 864828和European Patent Application EP 0，333，154中了解。
下列實(shí)施例，說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但不以任何方式限制它。
制備[5-氰基3，4-雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)噻吩氯乙酸二苯甲酯步驟A3，4雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-5-氰基2-乙氧羰基噻吩將92克3，4-二羥基5-氰基2-乙氧羰基噻吩(見(jiàn)Japanese Application J57116064)和860毫升的二氯甲烷在惰性氣體氣氛、0℃溫度下混合在一起，接著先后緩慢加入153毫升二異丙基乙胺，102毫升甲氧基乙氧基氯甲烷。45分鐘以后，反應(yīng)混合物用0.1N鹽酸洗滌，然后用1M的碳酸氫鈉溶液洗滌，最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)過(guò)干燥和蒸發(fā)掉溶劑之后，得到161克所需產(chǎn)物，直接供下一步驟使用。
NMR譜 (CDCl3,300MHz,ppm):
1.36(t),4.34(q) CO2Et;
3.36(s),3.38(s) 2-OCH3;
3.50 to 3.63(m)(4H),3.94(m)(4H) O-(CH2)2-O;
5.36(s),5.42(s) 2=
-O-CH2-O;
IR光譜 (CHCl3)在2225cm-1(共軛的C＝N);1720cm-1(C＝0);1554，1490cm-1(共軛系統(tǒng))吸收。
步驟C[[[2-[5-氰基3、4-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]噻吩基]2-氧代2-(二苯甲氧基)乙基]氧基]亞氨基][2-[(三苯基甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸。
3g氧代[2-[(三苯基甲基]氨基]噻吩-4-基]乙酸(見(jiàn)Belgian Patent Application 864828)加到上步獲得的溶液中，升溫，加入10ml二氯乙烷，然后結(jié)晶分離，濾液濃縮至干，殘?jiān)蒙V法在硅膠柱上分離，用95/5的二氯乙烷-甲醇混合物洗出，并回收產(chǎn)物，總計(jì)獲得5.5g的所需產(chǎn)物粗品。
步驟D4-甲氧基芐基7β-[[[[[2-[5-氰基3，4-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]噻吩基]2-氧代2-(二苯甲氧基)乙基]氧基]亞氨基][2-[(三苯基甲基)氨基]噻唑-4-基]乙?；鵠氨基]3-[(Z)-3-氯代1-丙烯基]8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯。
2.44g 4-甲氧基芐基7β-氨基3-[(Z)-3-氯代-1-丙烯基]8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯鹽酸鹽(見(jiàn)European Patent Application 0333154)、5.5g前步制備的產(chǎn)物，60ml的二氯甲烷在0℃混合在一起，然后加入1.75g 1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亞胺(EDC)，攪拌45分鐘，同時(shí)使溫度上升。反應(yīng)介質(zhì)用100ml 0.5M的磷酸氫鉀處理。然后用氯化鈉溶液洗滌。干燥后，蒸出溶劑，收集到8.5g所需產(chǎn)物。(Rf＝0.42)[沖洗劑二氯乙烷-乙酸乙酯(9/1)]產(chǎn)物可用硅膠柱通過(guò)色譜法提純，沖洗劑用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1/1)混合物。
核磁共振譜(CDCl3300MHz ppm)3.20 3.34 -O-CH3，S-CH2-;
3.43(m)，3.59(m)，3.92(m)，3.45 3.90，4.14(m)(1H) -O-CH2-CH2-O，-CH-CH2-X5.02(m) H6;
5.86(m) H7;
5.40 to 5.50 O-CH-OCO，O-CH2-0;
5.78(m) CH2-CH＝CH-(△Z);
6.20 to 6.35 CH2-CH＝CH-(△Z);
6.77(s/d) H5噻唑;
6.91(m)(4H) 芳烴 ics，-CO2-CH- ，NH-CO-紅外光譜圖(CHCl3)吸收峰3404cm-1＝C-NH-;2221cm-1-C＝N，1791，1730和1684cm-1β-內(nèi)酰胺，1613，1587，1526，1517和1496cm-1芳烴的C＝C，雜原子和酰胺Ⅱ。
步驟E4-甲氧基芐基7β-[[[[[2-[5-氰基3，4-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]噻吩基]2-氧代2-(二苯甲氧基)乙基]氧基]亞氨基][2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酰基]氨基]3-[(Z)-3-碘代1-丙烯基]8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯。
1.5g前步色譜分離的產(chǎn)物，20ml丙酮和0.5g碘化鈉，在30mg碘存在下室溫?cái)嚢?小時(shí)10分，然后脫除溶劑，殘留物用二氯甲烷吸收，有機(jī)相用硫代硫酸鈉溶液洗滌，再用氯化鈉溶液洗滌，干燥，除去溶劑，殘留物在硅膠柱上用色譜法分離，溶劑為環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(1/1)，獲得0.9g所需的碘化產(chǎn)物。
步驟F1-[3-[7β-[[[[[2-[5-氰基3，4-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]噻吩基]2-氧代2-(二苯基甲氧基)乙基]氧基]亞氨基][2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙?；鵠氨基]2-[(4-甲氧基芐氧基)羰基]8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]碘化喹啉鎓。
0.45g前步獲得的產(chǎn)物，溶解于5ml二氯甲烷，同時(shí)加185μl喹啉，攪拌，蒸出溶劑，維持?jǐn)嚢?小時(shí)20分鐘，然后用乙醚吸收，結(jié)晶分離，然后用二氯甲烷-甲醇混合物(95/5)作溶劑在硅膠柱上色譜分離，這樣收集到0.26g所需產(chǎn)物。Rf＝0.37[洗出溶劑二氯甲烷-甲醇(90-10)]。
步驟G[6R-[3(E);6α，7β(Z)]]1-[3-[7-[[(2-氨基4-噻唑基)[[羧基(5-氰基-3，4-二羥基2-噻吩基]甲氧基]亞氨基]乙?；鵠亞氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓內(nèi)鹽。
含有0.255g前步制備的產(chǎn)物和3ml含10%苯甲醚的三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)45分鐘，然后加異丙醚，過(guò)濾，洗滌，并在室溫下減壓干燥16小時(shí)，離析出0.118g所需內(nèi)鹽。
質(zhì)子核磁共振分析(DMSO 300MHz in ppm)5.18(m)and 5.30(m)(1H)H6;
5.65/5.90(＜4H)H7，
，-CH-CH2-N+and＝CH-CH2(△Z)6.39(m)(0.7H)C＝CH-CH2(E);
6.61(d，J＝11)(0.3H)C＝CH-CH2(Z);
6.70(s)and 6.74(s)(1H)H5噻唑6.95(d，J＝15.5)＝C-CH-CH(△E);
8.07(m)(1H)，8.29(m)(2H)，8.51(m)(2H)，9.34(m)(1H)and 9.57(m)(1H)喹啉鎓H;
11.6(l)＝C-NH-CH.
紅外譜圖(液體石臘)一般吸收峰OH/NH，2215cm-1共軛C＝N，1778cm-1β-內(nèi)酰胺1672cm-1其它C＝O。
制備2α-溴[5-(三丁氧基羰基)氨基]3-(1，2，4-噻二唑)乙酸二苯甲酯步驟A[5-(三丁氧基羰基)氨基]3-(1，2，4-噻二唑)乙酸二苯甲酯與90ml二氯甲烷和49ml甲醇在室溫下混合，將溶液冷卻至0℃滴加93.3ml 0.3M的二苯基重氮甲烷的乙醚溶液，2小時(shí)30分鐘后，反應(yīng)介質(zhì)可以回至室溫，溶劑在減壓下蒸出，得到的13.66g粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法在提取液為二氯甲烷-乙腈(98-2)的硅膠上提取，得到8.38g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3300MHz in ppm)1.52(S) 三丁基4.06(S) CH2-CO26.92(m) CO2-CH-Φ2
7.26(S) 苯基10.20(SL) NH步驟Bα-溴[5-(三丁氧基羰基)氨基]3-(1，2，4-噻二唑)乙酸二苯甲酯146mg溴(47μl)加至溶于6ml乙酸溶液中的390mgA步驟制備的酯，在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘，蒸出溶劑，殘留物二氯甲烷吸收，用10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸出溶劑，回收的390mg粗品再通過(guò)硅膠色譜(溶劑二氯甲烷)得到190mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3250MHz in ppm)1.55(S) 三丁基6.95 苯基7.2至7.4 -CH-Br9.23 NH實(shí)施例2[6R(3-(E)6α，7β-Z)]]1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基][[羧基(5-氨基1，2，4-噻二唑-3-基]甲氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓內(nèi)鹽步驟Aα-苯二甲酰亞氨氧基[5-三丁氧基羰基)氨基]3-(1，2，4-噻二唑)乙酸二苯甲酯。
130mg碳酸氫鈉和溶于3ml水中的252mg羥基苯二甲酰亞胺，在惰性氣氛中攪拌1小時(shí)，然后滴加制備2中所示的390mg溴酯和17.6mg三乙基芐基氯化銨，劇烈攪拌20小時(shí)，然后慢慢加入10至20ml的二氯甲烷，倒出上層清液后，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸出溶劑，得到426mg粗品通過(guò)硅膠色譜(溶劑二氯甲烷-乙酸乙酯(98-2)]提純，獲得169mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3300MHz in ppm)1.56(S) 三丁基5.98 -CH-COO7.07(S) -CH-Φ27.15-7.35 苯基7.72(m)-7.76(m) 苯二甲酰亞胺8.53(sl) -NH-步驟Bα-氨氧基[5-(三丁氧基羰基)氨基]3-(1，2，4-噻二唑)乙酸二苯甲酯溶于1ml二氯甲烷的58mg前步制備的苯二甲酰亞胺酯在惰性氣氛中，冷卻至0℃，然后加5.5μl的水合肼，攪拌30分鐘，再過(guò)濾，沉淀物用二氯甲烷洗滌，在室溫下減壓蒸出溶劑，得到58mg的粗品在硅膠上色譜處理。(洗出液為環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)得到26mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3300MHz in ppm)1.55(SL) 三丁基6.22(S) -CH-COO6.90至7.30 苯基6.96或7.10 O-CH-Φ3.10 活潑氫步驟C1-[3-[7-[[2-(三苯基)氨基]4-噻唑基](2-二苯甲氧基)羰基][5-(三丁氧基羰基)氨基](1，2，4-噻二唑-3-基)甲氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]2-[(4-甲氧基)芐氧基羰基]8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]碘化喹啉鎓。
6.54mg的1-[3-[7β-[氧代[2-(三苯基甲基)氨基]4-噻唑基]乙?；鵠氨基]2-[(4-甲氧基]苯氧基羰基]8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]碘化喹啉鎓，1ml甲醇和0.3ml的二氯甲烷在室溫下在惰性氣氛中混合加入溶于0.5ml二氯甲烷的前步制備的36mg氨氧衍生物，然后加12.5mg對(duì)甲基苯磺酸，室溫下攪拌20小時(shí)，然后室溫下減壓蒸出溶劑，將殘留物溶于乙醚中，在攪拌15分鐘后，過(guò)濾沉淀，并在減壓下干燥1小時(shí)，收集到的83mg粗品直接用于下面的合成。
步驟D[6R-[3(E)6α，7β-(Z)]]1-[3-[7-[[(2-氨基4-噻唑基)[[羧基(5-氨基，1，2，4-噻二唑-3-基)甲氧基]亞氨基]乙酰基]氨基]α-羧基-8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓內(nèi)鹽將上述83mg粗品溶于0.8ml含10%苯甲醚的三氟乙酸溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，用三氟乙酸沖洗，然后用乙醚沖洗(大約2ml)攪拌30分鐘，然后過(guò)濾，用乙醚沖洗、沉淀在室溫下減壓下干燥16小時(shí)，獲得34mg所需產(chǎn)物粗品。
核磁共振譜(CDCl3300MHz in ppm)5.26(d) H65.48(d.d) 交換后 6.53(d)H76.09(dt)△E CH＝CH-CH26.53 CH＝CH-CH26.75(S) 噻唑H5
9.73(d，活潑) -NH-除上述實(shí)施例所述的產(chǎn)物外，還可用本發(fā)明的方法獲得下列產(chǎn)物
實(shí)施例3 制備下述配方實(shí)施例1.的產(chǎn)品……500毫克足夠量的無(wú)菌水性賦形劑……5毫升藥學(xué)實(shí)驗(yàn)用固體介質(zhì)稀釋法，研究體外活性。準(zhǔn)備好一組盤(pán)子，各盤(pán)分裝相等量的無(wú)菌的營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)，并具有遞增量的等研究的產(chǎn)品然后于每個(gè)盤(pán)中植上一些細(xì)菌菌種。
在37℃的烘箱里，經(jīng)過(guò)24小時(shí)的培養(yǎng)通過(guò)任意一種細(xì)菌不生長(zhǎng)現(xiàn)象，來(lái)評(píng)價(jià)其生長(zhǎng)抑制情況。用最小抑制濃度(MIC)來(lái)表示，測(cè)量單位是毫克/毫升抗生素抑制50%和90%的菌種生長(zhǎng)時(shí)的最低濃度用MIC50和MIC90來(lái)表示。以下是得到的結(jié)果菌種 < > MIC50MIC90對(duì)青霉素敏感的金色葡萄球菌種(14株) 0.04-0.15 0.15 0.15耐青霉素的金色葡萄球菌種(21株) 0.08-1.2 0.15 0.15D族鏈球菌(21株) 2.5-20 2.5 5產(chǎn)生下述β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌 < > MIC50MIC90染色體的 0.15-5 1.2 5質(zhì)體的SHV-2(13株) 0.08-1.2 0.3 1.2
SHV-4(29株) 0.6-20 2.5 5TEM-3(35株) 0.15-20 1.2 2.權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的產(chǎn)品
順式同分異構(gòu)體，以(R)或(S)的形式、或以(R，S)混合物的形式、以內(nèi)鹽或與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸鹽的形式存在。式中R1代表式(K)的基團(tuán)
其中R11代表一個(gè)含1-4個(gè)碳原子的烷基、氰基、羧基或烷氧基-羰基基團(tuán)，其中烷基含1-4個(gè)碳原子。或者R1代表式(L)的基團(tuán)
A和A′相同或是不同，代表氫原子，與堿金屬、堿土金屬、鎂、銨或有機(jī)氨基堿同當(dāng)量，或者CO2A/CO2A′中只是一個(gè)或者兩個(gè)都代表CO-2，波浪線表示CH2R2基團(tuán)可在E位置，也可在Z位置，R2代表在季銨鹽形式中的一種下列基團(tuán)
其中X代表CH2、NH、O或S；Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它們各自代表CH或N，可以理解，這些環(huán)基每個(gè)都含1-5個(gè)雜原子，這些雜原子中至少有一個(gè)是氮原子，這些環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)R基或R′基取代。R和R′是相同的或不同的，代表氫原子、鹵素原子、含1-4個(gè)碳原子的烷基、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素原子、氰基、CO2-Q1，CO-NQ1(Q2)，NQ1(Q2)，SO2-NQ1(Q2)，CS-NH2，NH-CO-Q1，CH=N-OH，CH=N-O-Q1，CH2-CN，CH2-S-Q1基團(tuán)，其中Q1和Q2相同或不同，代表氫原子、或含1-4個(gè)碳原子的烷基。P1、P2和P3相同或不同，代表含1-4個(gè)碳原子的烷基，它們?nèi)我獗灰陨鲜鯮或R′定義中的基團(tuán)取代，虛線表示P1和P2可以與相連的氮原子任意形成五元或六元的雜環(huán)。
2.按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)產(chǎn)品，其中R2代表下列基團(tuán)中的一個(gè)
或者也可以是下列基團(tuán)中的一個(gè)，
3.按權(quán)利要求1或2的通式(Ⅰ)的產(chǎn)品，其中R2代表喹啉鎓、異喹啉鎓、4-甲硫基吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、咪唑并(1，2-a)吡啶鎓基團(tuán)或6，7-二氫-5H-吡啶鎓基團(tuán)。
4.按權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)的通式(Ⅰ)的產(chǎn)品，其中R1代表式(K)的基團(tuán)，其中R1代表氰基、羥基或烷氧羰基基團(tuán)。
5.[6R-[3-(E)6α，7β-(Z)]1-[3-[7-[[(2-氨基4-噻唑基)[[羧基5-氰基3，4-二羥基2-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰基]氨基]2-羧基8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]2-丙烯基]喹啉鎓的內(nèi)鹽。
6.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的產(chǎn)品的制備方法，其特征在于式(Ⅱ)的酯適宜時(shí)，在合適的活化劑存在下，用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理，生成式(Ⅲ)的衍生物。
式(Ⅱ)中X代表起始基團(tuán)，或者是能立即生成起始基團(tuán)的一種基團(tuán);R1P代表上述定義的R1基團(tuán)，其中羥基或氨基被保護(hù);R3代表一種容易裂解的酯的殘余部分。
式(Ⅲ)的衍生物水解為式(Ⅳ)的O-取代的羥胺
式(Ⅳ)產(chǎn)物可與式(Ⅴ)的一種(2-氨基噻唑基)2-氧代乙酸衍生物縮合，生成式(Ⅵ)的α-烷氧基亞氨基乙酸的衍生物。
式(Ⅴ)中R4代表氫原子或者一種胺官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。
制備一種式(Ⅵ)的官能團(tuán)衍生物，適宜時(shí)，用式(Ⅶ)的7-氨基3-(3-鹵代1-丙烯基)8-氧代5-硫代-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-2-基-羧酸的鹽酸酯或其鹽來(lái)進(jìn)行(Ⅵ)產(chǎn)品或其官能團(tuán)衍生物的酰胺化，生成式(Ⅷ)的7-(N-取代酰胺基)3-(3-鹵代1-鹵代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-基-羧酸的衍生物。
式(Ⅶ)中，Hal代表鹵素原子。R5代表易裂解的酯的殘余部分。
式(Ⅷ)產(chǎn)品適宜時(shí)轉(zhuǎn)化為3-(3-碘代丙烯基)化的式(Ⅸ)同系物。
可用式R2的堿處理式(Ⅸ)產(chǎn)物得到式(Ⅹ)產(chǎn)物。
如果需要，從式(Ⅹ)產(chǎn)物可以分離出(E)或(Z)的異構(gòu)體，或者使(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(E)異構(gòu)體。式(Ⅹ)產(chǎn)物以任意順序進(jìn)行下列一個(gè)或幾個(gè)反應(yīng)(a)通過(guò)水解或者與硫脲反應(yīng)來(lái)切斷全部或部分酯基、一個(gè)氨基或幾個(gè)氨基的保護(hù)基或羥基的保護(hù)基。(b)用一個(gè)羧基或多個(gè)羧基的堿來(lái)酯化或成鹽。(c)用一個(gè)氨基或多個(gè)氨基的酸來(lái)成鹽。(d)把一種R、S混合形式產(chǎn)品分離成R或S形式。
7.按權(quán)利要求6的方法的其它形式，其特征在于式(Ⅳ)的O-取代羥胺縮合成式(Ⅺ)產(chǎn)物，以生成按權(quán)利要求6定義的式(Ⅹ)的產(chǎn)品。
8.按權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于式(Ⅱ)的化合物以下述方法制得其中式(Ⅻ)的衍生物的反應(yīng)性官能團(tuán)必要時(shí)保護(hù)起來(lái)以得到式(ⅩⅢ)的衍生物。式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)的衍生物鹵化成式(ⅩⅣ)的2-羥基酸的衍生物。(式(Ⅶ)中R1如權(quán)利要求1定義)(式(Ⅷ)中，R1P如權(quán)利要求6定義。)
如果需要，式(ⅩⅣ)的衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代-或者烷基或芳基磺?；难苌?，然后再進(jìn)行酯化。
9.按權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于式(Ⅱ)(其中X代表鹵素原子)的化合物以下述方法制得，其中式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)的醛用丙二腈處理得到式(ⅩⅤ)的衍生物。
該衍生物用氧化劑作用，得到式(ⅩⅥ)環(huán)氧化物。
該環(huán)氧化物用鹽酸處理，得到式(ⅩⅦ)的酸，該酸進(jìn)行酯化。
10.作為藥劑的按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)產(chǎn)品與它們可藥用的酸式鹽。
11.作為藥劑的按權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)的產(chǎn)品與它們可藥用的酸式鹽。
12.至少含有一種按權(quán)利要求10或11的藥劑作為活性組分的藥物組合物。
13.按權(quán)利要求6定義的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的工業(yè)新產(chǎn)品。
14.按權(quán)利要求8或9定義的式(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的工業(yè)新產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及在側(cè)鏈7位上含取代的氧亞氨基的新型頭孢菌素類(lèi)、它們的制備方法、它們作為藥劑的用途、包含它們的組合物及所獲得的中間體。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1096298SQ9311286
公開(kāi)日1994年12月14日 申請(qǐng)日期1993年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月10日
發(fā)明者J·阿斯佐迪, C·迪尼, P·福沃 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司