專(zhuān)利名稱：：一種維生素k1口腔崩解片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種包含維生素K1的口腔崩解片制劑及其制備方法。技術(shù)背景維生素K1化學(xué)名稱為2-曱基-3-(3，7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮。維生素K1為維生素類(lèi)藥物，是肝臟合成凝血因子所必需的物質(zhì)。缺乏維生素Kl可能會(huì)引起這些凝血因子合成障礙或異常，臨床表現(xiàn)為具有出血傾向和凝血時(shí)間延長(zhǎng)。維生素K1與血液凝固密切相關(guān)，維生素K1缺乏時(shí)，可引起肝臟對(duì)多種凝血因子的合成障礙，引起機(jī)體凝血時(shí)間延長(zhǎng)和出血傾向，及時(shí)補(bǔ)充維生素Kl可使凝血功能恢復(fù)。維生素K1還有直接的護(hù)肝與消炎作用，對(duì)于肝炎所致的黃疽和ALT升高者，能使膽紅素水平下降，并達(dá)到降酶效果。維生素Kl缺乏性出血是嬰兒期最常見(jiàn)的出血性疾病。由維生素Kl缺乏導(dǎo)致的顱內(nèi)出血是我國(guó)嬰兒第七位死亡原因。一份研究顯示，我國(guó)嬰兒出生時(shí)普遍缺乏維生素Kl，有44.2%的嬰兒存在亞臨床表現(xiàn)。對(duì)于3個(gè)月內(nèi)嬰兒預(yù)防顱內(nèi)出血的給藥原則是在新生兒出生后當(dāng)天開(kāi)始口服維生素K1，每天2mg，連用3天；或出生后當(dāng)天口服維生素Klhg，1周及1個(gè)月時(shí)各口服5mg，共3次；或出生后當(dāng)天口服維生素Kll-2mg，以后每周1次，每次l-2mg，直至嬰兒3個(gè)月時(shí)。目前市售的口服維生素K1制劑為普通口服藥物劑型，如片劑、膠嚢劑等，對(duì)于許多有吞咽困難的患者，特別是兒童，尤其是新生嬰兒，因其吞咽功能較弱，不方便服用這些固體劑型，容易產(chǎn)生由吞咽困難帶來(lái)的危險(xiǎn)后果。目前常見(jiàn)的市售維生素K1口服片劑為糖衣片，規(guī)格為10mg，對(duì)于新出生的嬰兒服用存在劑量過(guò)大、吞咽困難等問(wèn)題。臨床上為降低給藥劑量多將其掰開(kāi)分成2.5mg/份后再使用，但容易造成給藥劑量不準(zhǔn)確等問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑。本發(fā)明通過(guò)選擇合適的藥用賦形劑，與有效量的維生素Kl相結(jié)合，制成了一種可在口腔內(nèi)迅速崩解的片劑。與普通片劑相比，本發(fā)明的制劑無(wú)需用水送服，也無(wú)需咀嚼，將藥物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽動(dòng)作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過(guò)粘膜吸收起效。本發(fā)明的技術(shù)方案可以很好解決嬰兒吞咽困難以及給藥劑量不準(zhǔn)確等問(wèn)題，提高了臨床給藥的方便性與安全性。此外，服藥時(shí)不需要飲水即可快速在口腔內(nèi)崩解的特點(diǎn)使得該制劑在實(shí)用方面不受飲水的限制，也不會(huì)帶來(lái)吞咽困難等問(wèn)題，給有吞咽困難的成年人或暫時(shí)無(wú)法找到飲用水的患者的使用帶來(lái)了很大的便利。本發(fā)明提供了一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑，其中包含有效量的維生素Kl和可藥用賦形劑，優(yōu)選所述可藥用賦形劑包括吸附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑，更優(yōu)選所述可藥用賦形劑還包括矯味劑、潤(rùn)滑劑或助流劑。更具體的說(shuō)，按重量份計(jì)，本發(fā)明的維生素K1口腔崩解片制劑中含有下列組份維生素K11-10份1-15份10-30份1-10份O-O.3份0-2份0-2份吸附劑填充劑崩解劑矯味劑粘合劑潤(rùn)滑劑或助流劑優(yōu)選其中矯味劑粘合劑0.01-0.3份0.1-2份潤(rùn)滑劑或助流劑0.2-2份；更優(yōu)選制劑中各組份含量如下維生素K11-5份吸附劑2-10份填充劑15-25份崩解劑2-8份矯味劑0.02-0.2份粘合劑0.5-1.5份潤(rùn)滑劑或助流劑0.5-1.5份。在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中所述吸附劑選自微粉硅膠、輕質(zhì)氧化鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鋁干燥凝膠及其混合物，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅膠；更優(yōu)選微粉硅膠和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10;所述填充劑選自微晶纖維素、糊精、低取代羥丙甲基纖維素、乳糖、預(yù)焦化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選微晶纖維素、甘露醇和低取代羥丙基纖維素；所述崩解劑選自低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和羧曱基淀粉鈉；更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL-10;所述矯味劑選自甘露醇、甜菊甙、阿斯巴甜、薄荷油、冬青油、丁香油、茴香油、檸檬油、桔子油、薄荷醇、山梨醇、枸櫞酸，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；所述粘合劑選自阿拉伯膠、明膠、液態(tài)葡萄糖、飴糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、西黃芪膠、丙烯酸樹(shù)脂、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、白芨膠、膠體硅酸鋁鈸、瓜耳樹(shù)膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮；更優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90和K90D;所述潤(rùn)滑劑或助流劑選自硼酸、硫酸月桂酯鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂酯鈉、油酸鈉、硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鎂，滑石粉、苯曱酸鈉，微粉硅膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；潤(rùn)滑劑或助流劑優(yōu)選微粉硅膠；本發(fā)明還提供了制備上述在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑的方法。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，可以釆用干法壓片，所述方法包括將各種輔料分別過(guò)30-150目篩(優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，壓片，即得口腔崩解片?；蛘?，也可以采用濕法制粒后壓片，所述方法包括將各種輔料分別過(guò)30-150目篩(優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過(guò)篩，制粒，烘干，整粒，加入潤(rùn)滑劑或助流劑，壓片，即得口腔崩解片制劑。本發(fā)明的維生素Kl口腔崩解片制劑產(chǎn)生了良好的效果，能夠在口中快速崩解并掩蔽了藥物的不良味道，較好地解決了現(xiàn)有糖衣片的不足。該藥物劑型為具有常規(guī)硬度的壓制片劑(脆碎度符合中國(guó)藥典2005年版相關(guān)要求)，服用時(shí)，只需將藥物含在嘴中，不需要在口腔內(nèi)含水就能充分崩解，其崩解時(shí)間約在l-30秒內(nèi)便完成。本發(fā)明的制劑適用于(l)有吞咽困難的病人，如兒童和老年病人，特別是嬰兒；(2)消化道疾病患者，所述患者無(wú)法吞咽或吞咽動(dòng)作會(huì)造成嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)；(3)臥床病人或工作繁忙人士或旅行者等無(wú)法取得水的時(shí)候。本發(fā)明的制劑可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，使用常規(guī)壓片工藝制備，避免了重復(fù)投資，其制作工藝簡(jiǎn)單、配方獨(dú)特，可充分發(fā)揮藥效，具有很好的推廣前景。根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解片制劑每一片含維生素Kll-50mg，優(yōu)選l-"mg，特別優(yōu)選lmg，2mg，5mg，10mg。。用于治療出血或有出血傾向的癥狀時(shí)，其中成人推薦劑量為10mg/片/次，1日3次，一日內(nèi)最高劑量不得超過(guò)50mg，兒童推薦使用劑量應(yīng)小于5mg/日，l歲以下嬰兒用量為2mg/片/次/曰。對(duì)于3個(gè)月內(nèi)嬰兒預(yù)防顱內(nèi)出血的給藥原則是在新生兒出生后當(dāng)天開(kāi)始口服維生素K1，每天2mg，連用3天；或出生后當(dāng)天口服維生素Kl2mg，1周及1個(gè)月時(shí)各口服5mg，共3次；或出生后當(dāng)天口服維生素K1l-2mg，以后每周1次，每次l-2mg，直至嬰兒3個(gè)月時(shí)。由于維生素Kl口腔崩解片易吸潮，因此在本發(fā)明的片劑壓制過(guò)程中環(huán)境濕度應(yīng)控制在50%以下，優(yōu)選濕度在45%以下。具體實(shí)雄方式實(shí)施例1采用粉末直接壓片，制備本發(fā)明的口腔崩解片劑。表l中的各處方為1000片口腔崩解片劑中各個(gè)組份的含量。表1:實(shí)施例1的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將各種輔料分別過(guò)80目篩，按重量分別稱取，將維生素K1用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅膠吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，壓片，即得口腔崩解片制劑。為了考察本發(fā)明口腔崩解片制劑的崩解效果，我們對(duì)崩解時(shí)限進(jìn)行了測(cè)定，同時(shí)對(duì)崩解后的粒度進(jìn)行了控制。以2ml水作為崩解介質(zhì)，溫度37t:,采用靜態(tài)方法，l分鐘內(nèi)應(yīng)完全崩解，崩解后的顆粒應(yīng)通過(guò)30目的篩網(wǎng)(篩網(wǎng)孔徑小于710pm)。結(jié)果如下表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例2采用制粒后壓片法制備本發(fā)明的口腔崩解片劑。表3中的各處方為1000片口腔崩解片劑中各個(gè)組份的含量。表3:實(shí)施例2的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將各種輔料分別過(guò)80目篩，按重量分別稱取，將維生素K1用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅膠吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，用3%聚乙烯吡咯烷酮(75%乙醇溶液)制軟材，過(guò)30目篩，制粒，烘干，過(guò)30目篩整粒，加入微粉硅膠(助流劑)，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，壓片，即得口腔崩解片制劑。為了考察本發(fā)明口腔崩解片制劑的崩解效果，我們對(duì)崩解時(shí)限進(jìn)行了測(cè)定，同時(shí)對(duì)崩解后的粒度進(jìn)行了控制。以2ml水作為崩解介質(zhì)，溫度37t:，采用靜態(tài)方法，l分鐘內(nèi)應(yīng)完全崩解，崩解后的顆粒應(yīng)通過(guò)30目的篩網(wǎng)(篩網(wǎng)孔徑小于710jam)。結(jié)果如下表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例3在本實(shí)施例的制備方法中，將其他輔料先制粒后再加入用吸附劑吸附的維生素K1，然后壓片，制備本發(fā)明的口腔崩解片劑。表5中的各處方為1000片口腔崩解片劑中各個(gè)組份的含量。表5:實(shí)施例3的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將各種輔料分別過(guò)80目篩，按重量分別稱取，用3%聚乙烯吡咯烷酮(75%乙醇溶液)制軟材，過(guò)30目篩制粒，烘干，過(guò)20-40目篩(優(yōu)選30目篩)整粒，加入用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅膠(吸附用)吸附分散均勻的維生素Kl和微粉硅膠(助流劑)，混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，壓片，即得口腔崩解片制劑。為了考察本發(fā)明口腔崩解片制劑的崩解效果，我們對(duì)崩解時(shí)限進(jìn)行了測(cè)定，同時(shí)對(duì)崩解后的粒度進(jìn)行了控制。以2ml水作為崩解介質(zhì)，溫度371C，采用靜態(tài)方法，l分鐘內(nèi)應(yīng)完全崩解，崩解后的顆粒應(yīng)通過(guò)30目的篩網(wǎng)(篩網(wǎng)孔徑小于710pm)。結(jié)果如下實(shí)施例3的處方實(shí)施例3各處方的結(jié)果處方1IO秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩處方27秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩處方39秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩處方48秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩處方58秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩處方611秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩處方79秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩處方87秒完全崩解，全部通過(guò)30目篩試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的口腔崩解片在15秒鐘內(nèi)均能夠完全崩解，并且崩解后的粒度均可通過(guò)孔徑小于710Mm的篩網(wǎng)。保證臨床使用時(shí)，該制劑在口中不需含水即可快速崩解為粒徑細(xì)小的顆粒，快速釋放藥物，為吞咽困難患者的使用帶來(lái)很大方便。權(quán)利要求1.一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑，其中包含有效量的維生素Kl和可藥用賦形劑，優(yōu)選所述可藥用賦形劑包括吸附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑，更優(yōu)選所述可藥用賦形劑還包括矯味劑、潤(rùn)滑劑或助流劑。2.按照權(quán)利要求1所述的維生素K1口腔崩解片制劑，其特征在于，按重量份計(jì)，制劑中含有下列組份維生素K11-10份吸附劑1-15份填充劑10-30份崩解劑1-10份矯味劑0-0.3份粘合劑0-2份潤(rùn)滑劑或助流劑0-2份；優(yōu)選其中矯味劑0.01-0.3份粘合劑0.1-2份潤(rùn)滑劑或助流劑0.2-2份；優(yōu)選制劑中各組份含量如下維生素K11-5份吸附劑2-10份填充劑15-25份崩解劑2-8份矯味劑0.02-0.2份粘合劑0.5-1.5份潤(rùn)滑劑或助流劑0.5-1.5份。3.權(quán)利要求1或2所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于每一片含維生素Kll-50mg，優(yōu)選l-25mg，特別優(yōu)選lmg，2mg,5mg，10mg。4.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述吸附劑選自微粉硅膠、輕質(zhì)氧化鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鋁干燥凝膠或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅膠，更優(yōu)選微粉硅膠和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-IO。5.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙甲基纖維素、糊精、乳糖、預(yù)焦化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選微晶纖維素、甘露醇和低取代羥丙基纖維素。6.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述崩解劑選自低取代羥丙曱基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉，更優(yōu)選交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL-IO。7.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述矯味劑選自甘露醇、甜菊戒、阿斯巴甜、薄荷油、冬青油、丁香油、茴香油、檸檬油、桔子油、薄荷醇、山梨醇、枸櫞酸，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合。8.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述粘合劑選自阿拉伯膠、明膠、液態(tài)葡萄糖、飴糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、西黃芪膠、丙烯酸樹(shù)脂、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、白茨膠、膠體硅酸鋁鎂、瓜耳樹(shù)膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90和K90D。9.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述潤(rùn)滑劑或助流劑選自硼酸、硫酸月桂酯鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂酯鈉、油酸鈉、硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鎂，滑石粉、苯甲酸鈉、微粉硅膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選微粉硅膠。10.—種制備權(quán)利要求1所述的維生素Kl口腔崩解片制劑的方法，所述方法采用干法壓片，包括將各種輔料分別過(guò)篩(優(yōu)選30-150目篩，更優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，壓片，即得口腔崩解片；或者，所述方法采用濕法制粒后壓片，包括將各種輔料分別過(guò)篩(優(yōu)選40-150目篩，特別優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過(guò)篩，制粒，烘干，整粒，加入潤(rùn)滑劑或助流劑，壓片，即得口腔崩解片制劑；該方法可以使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，使用常規(guī)壓片工藝制備，優(yōu)選制備時(shí)環(huán)境濕度控制在50%以下，優(yōu)選45%以下。全文摘要本發(fā)明涉及一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素K1口腔崩解片制劑及其制備方法，所述制劑中包含有效量的維生素K1和可藥用賦形劑，優(yōu)選所述可藥用賦形劑包括吸附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑，更優(yōu)選所述可藥用賦形劑還包括矯味劑、潤(rùn)滑劑或助流劑。由于本發(fā)明的制劑可以在口中快速崩解，為不方便吞咽藥物的患者帶來(lái)了方便，增加了治療手段。文檔編號(hào)A61K31/122GK101120928SQ20071013713公開(kāi)日2008年2月13日申請(qǐng)日期2007年7月30日優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日發(fā)明者傅衛(wèi)國(guó),賀立澤申請(qǐng)人:廣州安健實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司