專利名稱：雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，更具體地講，是涉及新的具有藥學(xué)活性如血管緊張肽Ⅱ拮抗作用及類似作用的咪唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其作為藥物的用途。
因此，本發(fā)明一方面提供了新的咪唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可作為有效的和有選擇的血管緊張肽Ⅱ受體的拮抗劑。
本發(fā)明另一方面提供了制備所述咪唑衍生物或其鹽的方法。
本發(fā)明又一方面提供了含有作為活性成分的所述咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還進一步提供了所述咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為如血管緊張肽Ⅱ拮抗劑用于治療或防止血管緊張肽Ⅱ傳遞的疾病的用途，所述疾病包括例如人或動物的高血壓(如原發(fā)性高血壓，腎性高血壓等)，心力衰竭以及類似疾病。
本發(fā)明咪唑衍生物是新的并由式(Ⅰ)表示
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、單或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基，或任意酯化的羧基;或R2和R3連接一同形成1，3-丁二烯亞基，R5代表氫或亞氨基保護基，R6和R7各自代表氫或低級烷基，R8代表氫或具有選自鹵素和低級烷氧基取代基的低級烷基，A 代表低級亞烷基，Q 代表CH或N，X 代表N或CH，Y 代表NH、O或S，以及Z 代表NH、S、SO2或O。
按照本發(fā)明，目標(biāo)化合物(Ⅰ)可按下述方法制備。
方法1
方法2
方法4
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的定義分別同上，R4a代表氧代(低級)烷基或鹵素，R4b代表羥基(低級)烷基或鹵素，R5a代替亞氨基保護基，以及R9代表酸殘基。
適宜的化合物(Ⅰ)的鹽是指一般非毒性藥學(xué)上可接受的鹽，包括與堿形成的鹽或酸加成鹽，如與無機堿形成的鹽，例如，堿金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽等)，銨鹽;與有機堿形成的鹽，例如有機胺鹽(如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基-1，2-乙二胺鹽等)等等;無機酸加成鹽(如氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽等);有機羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)形成的鹽;及其類似鹽，其中優(yōu)選酸加成鹽。
在上面和隨后的本說明的描述中，合適的實施例和包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的各種限定的說明詳細解釋如下。
術(shù)語“低級”指1至6個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子，除非另有說明。
合適的“低級烷基”的術(shù)語“低級烷硫基”中的低級烷基“包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，優(yōu)選含有1至5個碳原子的低級烷基，及其類似基團。
合適的“低級鏈烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-戊烯基，以及類似烯基，優(yōu)選含有2至4個碳原子的低級烯基，其中最優(yōu)選乙烯基。
合適的“低級亞烷基”含有1至6個碳原子，可包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、1，4-亞丁基、1-甲基-1，3-亞丙基、二甲基亞乙基、1，6-亞己基，以及類似基團，其中優(yōu)選亞甲基。
合適的“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
合適的“低級烷氧基”包括直鏈或支鏈的低級烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或類似烷氧基，其中優(yōu)選C1-C4烷氧基。
術(shù)語“酰氨基”中適合的?；ò被柞；⒘虼被柞；被酋?、脂肪?；?、芳香?；㈦s環(huán)?；?，其中優(yōu)選脂肪?；?，如低級烷?；?甲?；?、乙酰基、丙酰基、己酰基等)。
適合的“單或二或三鹵代(低級)烷基”包括氯甲基、氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氟甲基丙基，以及類似基團。
適合的“羥基(低級)烷基”包括羥甲基、羥乙基，以及類似基團。
適合的“氧代(低級)烷基”包括甲?；?、甲酰基甲基、甲?；一约邦愃苹鶊F。
適合的“酯化羧基”包括低級烷氧羰基(如甲氧基羰基、乙氧羰基等)，以及類似基團。
適合的“亞氨基保護基”包括常規(guī)的亞氨基保護基，優(yōu)選為芳(低級)烷基，如單(或二或三)苯基(低級)烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)，?；绲图壨檠豸驶?如叔丁氧基羰基等)，低級烷基磺?；?如甲磺?；?，芳基磺?；?如甲苯磺?；?，以及類似基團，其中最優(yōu)選三苯甲基。
適合的“酸殘基”包括鹵素(如氟、氯、溴、碘)，酰氧基(如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)以及類似基團。
本發(fā)明雜環(huán)衍生物(Ⅰ)的優(yōu)選實例可用下述化學(xué)式(Ⅰ)表示
其中A代表低級亞烷基，R2、R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基;或R2和R3連接共同形成1，3-丁二烯亞基，R6代表低級烷基，R7和R8各自代表氫或低級烷基，以及Z代表S、SO2或O，其中低級烷基，低級亞烷基和鹵素的各自含義與上述相同。
同樣，式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選實例可由下式表示
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，A 代表低級亞烷基，Q 代表CH或N，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基;或R2和R3連結(jié)一同形成1，3-丁二烯亞基，R6代表低級烷基，R7和R8各自代表氫或低級烷基，以及Z 代表S，SO2或O，其中低級烷基，鹵素，低級烷氧基、酰氨基和低級亞烷基的含義同上。
同樣，化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實例可由下式表示
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基，低級烷基，或低級鏈烯基;或R2和R3連結(jié)一同形成1，3-丁二烯亞基，R6代表低級烷基，R7和R8各自代表氫或低級烷基，A 代表低級亞烷基，Q 代表CH或N，以及Z 代表S、SO2或O，其中各基團的定義同上。
同樣，化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實例可由下式表示
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、單或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基或任意酯化的羧基;或R2和R3連接一同形成1，3-丁二烯亞基，R6和R7各自代表氫或低級烷基，R8代表氫或低級烷基，所述烷基可載有選自鹵素和低級烷氧基的取代基，A 代表低級亞烷基，Q 代表CH或N，以及Z 代表NH、S、SO2或O，其中各基團的定義同上。
化合物(Ⅰ)的進一步優(yōu)選實例可由下式表示
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、單或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基或任意酯化的羧基;或R2和R3連接一同形成1，3-丁二烯亞基，R5代表氫或亞氨基保護基，R6和R7各自代表氫或低級烷基，R8代表氫或低級烷基，所述烷基可載有選自鹵素和低級烷氧基的取代基，A 代表低級亞烷基，Q 代表CH或N，以及
Z 代表NH、S、SO2或O，其中各基團的含義同上。
化合物(Ⅰ)的更進一步優(yōu)選實例可由下式表示
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，R2和R3各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、或低級鏈烯基，或R2和R3連接一同形成1，3-丁二烯亞基，R6和R7各自代表氫或低級烷基，R8代表氫或低級烷基，所述烷基可載有選自鹵素和低級烷氧基的取代基，A 代表低級亞烷基，Q 代表CH或N，以及Z 代表NH、S、SO2或O，
其中各基團的含義同上。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物(Ⅰ)可由下式表示
其中R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、單或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基或任意酯化的羧基(較優(yōu)選羧基或低級烷氧羰基);或R2和R3連接一同形成1，3-丁二烯亞基，R6和R7各自代表氫或低級烷基，R8代表氫或低級烷基，所述烷基可載有選自鹵素和低級烷氧基的取代基，Y 代表NH、O或S，以及Z 代表NH、S、SO2或O，此外，具有結(jié)構(gòu)式
的基團的較優(yōu)選結(jié)構(gòu)可由下式表示
其中R2a代表氫、鹵素、氰基，低級烷基或低級烷硫基，以及R3a代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級鏈烯基、三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基或低級烷氧羰基;
其中R2b和R3b各為鹵素;
其中R2c代表氫、鹵素或低級烷基，R3c代表低級烷基，以及R4c代表氫或鹵素;
其中R2d代表氫、鹵素或低級烷基，以及R3d代表低級烷基
其中R2e代表氫或鹵素;或
并且最優(yōu)選為
其中R2f和R3f各自代表氫、低級烷基或鹵素。
本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的制備方法將在下面詳細敘述。
方法1目標(biāo)化合物(Ⅰ)或其鹽可通過將化合物(Ⅱ)進行四唑基的生成反應(yīng)來制備。
本反應(yīng)中所用試劑包括能夠?qū)⑶杌D(zhuǎn)換為四唑基的常規(guī)試劑，象金屬疊氮化物，如堿金屬疊氮化物(如疊氮化鉀，疊氮化鈉等)，疊氮化三(低級)烷基錫(如疊氮化三甲基錫等)，疊氮化三芳基錫(如疊氮化三苯基錫等)，或類似試劑。
該反應(yīng)通常在堿存在下進行，所述堿如三(低級)烷基胺(如三乙胺等)，及類似堿，或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，及類似堿。
該反應(yīng)通常在溶劑中進行，所述溶劑如二甲苯、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺或任何其它對反應(yīng)產(chǎn)生副作用的溶劑。
反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)通常在溫?zé)峄蚣訜釛l件下進行，優(yōu)選在加熱條件下進行。
再者，其中R1代表氨基的化合物(Ⅰ)可通過利用已知方法還原相應(yīng)硝基化合物來制備，其中R1代表酰氨基的化合物(Ⅰ)可通過已知方法?；鲜鏊玫陌被衔飦碇苽?。
此外，本反應(yīng)還包括(在其范圍之內(nèi))在本方法反應(yīng)期間或后處理步驟內(nèi)將R2、R3或R4上的二鹵代(低級)烷基轉(zhuǎn)換成氧代(低級)烷基的情況。
方法2目標(biāo)化合物(Ⅰ-b)或其鹽可通過還原化合物(Ⅰ-a)或其鹽來制備。
還原作用包括例如用堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉等)的化學(xué)還原和鈀催化劑(如披鈀碳等)的催化還原，以及其它類似還原作用。
反應(yīng)通常在對反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的慣用溶劑中進行，如醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]，四氫呋喃、二噁烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在從冷卻至加熱的情況下進行。
方法3目標(biāo)化合物(Ⅰ)或其鹽可通過使化合物(Ⅲ)或其鹽與化合物(Ⅳ)或其鹽反應(yīng)制備。
本反應(yīng)通常在堿存在下進行，所述堿象烷基鋰(如正丁基鋰等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)，二(低級)烷基胺(如二異丙基胺等)，三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)，吡啶或其衍生物(如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)，或類似堿。
本反應(yīng)通常在溶劑中進行，如二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、四氫呋喃、或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。當(dāng)所用堿為液態(tài)時，堿本身也可作為溶劑。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻，室溫或加熱的條件下進行。
方法4目標(biāo)化合物(Ⅰ-d)或其鹽可通過將化合物(Ⅰ-c)或其鹽經(jīng)亞氨基保護基除去反應(yīng)制備。
適宜的除去方法包括能夠除去四唑基上亞氨基保護基的常規(guī)方法，如水解、還原或類似方法。水解優(yōu)選在堿或酸存在下進行。
適宜的堿包括，例如無機堿，如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂，氫氧化鈣等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂，碳酸鈣等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)，堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)，堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)，或類似堿，以及有機堿，象三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-酮、1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷、1，5-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一烯-5或類似堿。利用堿的水解反應(yīng)通常在水或親水有機溶劑或它們的混合溶劑中進行。
適宜的酸包括有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)和無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、硫酸等)。
該水解反應(yīng)通常在有機溶劑，水或其混合溶劑中進行。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M行。
原料化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)為新的并可按下述制備方法或類似下述的方法或已知方法制備。
本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)可按常規(guī)方法分離和純化，例如，采用萃取沉淀、分級結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜及其類似方法。
這樣得到的目標(biāo)化合物(Ⅰ)可利用常規(guī)方法轉(zhuǎn)換成它們的鹽。
本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)顯示出血管緊張肽拮抗作用如血管舒張活性，因而用作血管緊張肽Ⅱ拮抗劑，并對各種血管緊張肽Ⅱ介導(dǎo)的疾病有效力，這些疾病如高血壓(如原發(fā)性高血壓，腎性高血壓等)，心力衰竭，以及類似疾病。
此外，本發(fā)明目標(biāo)化合物可作為心臟病(如心絞痛、心律不齊、心肌梗塞形成等)，醛甾痛過多癥，腦血管疾病，老年性癡呆，眼病(如青光眼等)，及其類似疾病的治療和/或預(yù)防劑;并可作為檢測血管緊張肽原酶血管緊張肽系統(tǒng)的診斷劑。
對于治療或預(yù)防用藥，本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)以常規(guī)藥物制劑形式使用，所述制劑含有作為活性成份的所述化合物，以及與其混合適于口服，非腸道，外部和吸入給藥的藥學(xué)上可接受的載體如有機或無機固態(tài)或液態(tài)賦形劑，藥物制劑可以是固態(tài)形式如片劑，顆粒，粉劑，膠囊，或液態(tài)形式溶液，懸液，糖漿，乳劑，檸檬水及其類似劑型。
如果需要，上述制劑中還可包括輔助物質(zhì)，穩(wěn)定劑，濕潤劑及其它通常使用的添加物如乳糖，檸檬酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸鎂，石膏粉，蔗糖，玉米淀粉，滑石，明膠，瓊脂，果膠，花生油，橄欖油，可可脂，1，2-亞乙基二醇，及其類似物。
化合物(Ⅰ)的劑量根據(jù)并且依賴下列因素年齡，病人狀況，疾病種類或程度，所用化合物(Ⅰ)種類等等。一般每天病人給用量在0.01mg和約500mg之間或更多。治療過程中所用本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的平均單劑量為約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg。
下述制備和實施例用于說明本發(fā)明。
制備1在氮氣氛中，室溫下向2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.50g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液內(nèi)加入氫化鈉(341mg)。混合物在氮氣氛中，相同的室溫下攪拌30分鐘，向混合物中加入1-(4-溴甲基苯基)-4-氯吡咯-2-腈(2.19g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液，混合物在室溫下攪拌3小時?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液處理，乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用水洗滌，硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用正己烷/乙酸乙酯＝1/1洗脫)，得到黃色油狀2-乙硫基-3-[4-(4-氯-2-氰基-1-吡咯基)芐基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(850mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.46(3H，t，J＝7.5Hz)，2.64(3H，s)，3.41(2H，q，J＝7.5Hz)，5.44(2H，s)，6.89(1H，d，J＝2Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，8.14(1H，d，J＝5Hz)
制備2在氮氣氛中，于低于10℃的冰冷卻下向攪拌著的2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.00g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液內(nèi)分批加入氫化鈉(60%627mg)。在相同溫度下，于氮氣氛中向反應(yīng)混合物內(nèi)加入3-(4-溴甲基苯基)-2-溴吡咯-4-腈(5.50g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液內(nèi)，室溫攪拌混合物3小時。將形成的混合物用乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用水洗滌，干燥，并減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合物洗脫，產(chǎn)生3-[4-(2-溴-4-氰基-1-甲基-2-吡咯基)芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.32g)，白色固體。mp161-163℃。
NMR(CDCl3，δ)1.45(3H，t，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，3.39(2H，q，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，5.43(2H，s)，6.99(1H，d，J＝5Hz)，7.30(1H，s)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，d，J＝5Hz)制備3在氮氣氛中，室溫下向2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.00g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液內(nèi)分批加入氫化鈉(627mg)，室溫攪拌混合物1小時。向混合物加入1-乙基-2-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)-5-甲基吡咯-2-腈(4.94g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。反應(yīng)混合物室溫攪拌3小時，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化，用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到無色油狀3-[4-(3-氰基-1-乙基-5-甲基-2-吡咯基)芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.52g)。
NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.45(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.65(3H，s)，3.40(2H，q，J＝7.5Hz)，3.81(2H，q，J＝7.5Hz)，5.46(2H，s)，6.20(1H，s)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，8.16(1H，d，J＝5Hz)制備4將2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(25.0g)和N，N-二甲基苯胺(50ml)混合物加熱至70℃，向該溶液中滴加乙酰氯(12.2ml)，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水(三次)和鹽水洗滌。溶液用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于甲醇中(200ml)，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)?；旌衔镌?0℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，蒸去溶劑。殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌。水層用1N鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。生成的粗晶體懸浮在異丙醚中(200ml)，并將混合物加熱至90℃。待混合物冷至室溫后，過濾收集固體，并于室溫空氣干燥，得到淺黃色針狀體2-乙?；被?4-甲基-2-硝基吡啶(25.99g)。真空濃縮濾液得到第二批產(chǎn)物(1.31g)。
m.p.146-149℃。
NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.51(3H，s)，7.12(1H，d，J＝5Hz)，8.39(1H，d，J＝5Hz)，8.45(1H，br，s)制備5在低于40℃下，向氫化鈉(3.2g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液內(nèi)分批加入2-乙?；被?4-甲基-2-硝基吡啶(15.21g)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘，向其中滴加1-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)-5-甲基-2-腈(22.65g)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液。反應(yīng)混合物室溫攪拌1.5小時?；旌衔镉帽E冷并加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，分離有機相，鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(用正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2洗脫)，產(chǎn)生棕色粘性油狀體2-[N-乙?；?4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(22.65g)。
NMR(CDCl3，δ)1.99(3H，s)，2.15(3H，s)，2.44(3H，s)，4.75-5.33(2H，m)，6.08(1H，d，J＝5Hz)，6.86(1H，d，J＝5Hz)，7.06-7.76(5H，m)，8.50(1H，d，J＝5Hz)制備6室溫下，向攪拌的2-[N-乙?；?4-[1-(2-氰基-5-甲基吡咯基)芐基]]-4-甲基-3-硝基吡啶(20.34g)的甲醇(500ml)溶液內(nèi)加入甲醇鈉的甲醇溶液(28%W/V;50ml)?；旌衔镌谕瑯訙囟葦嚢?小時，然后用乙醚稀釋。水相用乙醚萃取，合并乙醚相并用水，飽和氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥。過濾后真空濃縮有機相。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷-正己烷(先3∶1，然后4∶1)洗脫，得到黃色固體2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4-甲基-3-硝基吡啶。重結(jié)晶得到黃色棱柱體(17.18g)mp102-103℃NMR(CDCl3，δ)2.14(3H，s)，2.57(3H，s)，4.86(2H，d，J＝8Hz)，6.05(1H，d，J＝4Hz)，6.58(1H，d，J＝5Hz)，6.84(1H，d，J＝4Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，br，s)，8.16(1H，d，J＝5Hz)制備7在氫氣氛中(1atm)，室溫下攪拌2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(500mg)，10%披鈀碳(50mg)和乙醇(10ml)的混合物5小時。在氫氣氛中(1atm)和相同的溫度下，以及攪拌下向混合物中加入1，4-二噁烷。3小時后，向混合物中再加入10%披鈀碳(100mg)，并在氫氣氛(1atm)中和同樣溫度下攪拌105分鐘。向混合物中加入乙醇，并將混合物通過硅藻土過濾，真空蒸發(fā)濾液，得到3-氨基-2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基吡咯基)-芐基]氨基]-4-甲基吡啶粗產(chǎn)物(537mg)，該產(chǎn)物不需進一步純化直接用于下步反應(yīng)。
制備8將3-氨基-2-[4-[1-(2-氰基-5-甲基-吡咯基)芐基]氨基]-4-甲基吡啶(530mg)和原碳酸四乙酯(331μl)的乙酸(5ml)混合物室溫攪拌四個半小時。待另一份原碳酸四乙酯(331μl)加入后，混合物室溫攪拌1小時，然后在70℃攪拌2小時。真空除去溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉，水(兩次)，以及飽和氯化鈉萃取，硫酸鎂干燥，過濾后，真空除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-正己烷(先1∶3然后1∶1)洗脫，得到3-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]芐基]-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(429mg)，為粉紅色非晶形固體。
NMR(CDCl3，δ)1.47(3H，t，J＝7.5Hz)，2.10(3H，s)，2.56(3H，s)，4.65(2H，q，J＝7.5Hz)，5.32(2H，s)，6.04(1H，d，J＝4Hz)，6.85(1H，d，J＝4Hz)，6.95(1H，d，J＝5Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，8.06(1H，d，J＝5Hz)制備9將2-氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(14.91g)和N，N-二甲基苯胺(80ml)的混合物在70℃加熱，在70℃向該溶液中滴加入乙酰氯并將混合物在70℃攪拌2.5小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(500ml)。分離有機相，用水洗滌三次，再用鹽水洗滌。溶液用硫酸鎂干燥;真空蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于熱異丙醚中(200ml)，并冷至室溫。待混合物在冰浴中冷卻1小時后，過濾收集所形成的固體，用冷異丙醚洗滌，快速硅膠柱色譜純化，洗脫劑為乙酸乙酯和正己烷混合物(比例先1∶9，然后2∶1)，得到棕色油并將該油溶于甲醇中(40ml)。向所得溶液內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉(10ml)，并在室溫攪拌70分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，分出有機相。水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層并用水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。向殘余物中加入二異丙醚(50ml)。冷卻后，過濾收集固體并用二異丙醚洗滌，得到2-乙?；被?4，6-二甲基-3-硝基吡啶(5.56g)，為無色粉末。
NMR(CDCl3，δ)2.28(3H，s)，2.44(3H，s)，2.50(3H，s)，6.94(1H，s)，8.30(1H，br，s)制備10室溫下向2-乙?；被?4，6-二甲基-2-硝基吡啶(330mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氫化鈉(64mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后向其中滴加1-(4-甲磺酰氧基甲基苯基)-1-乙基-5-甲基-2-腈(500mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液。反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘?；旌衔镉蔑柡吐然@驟冷，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(由乙酸乙酯/正己烷＝1/1→2/1洗脫)，產(chǎn)生2-[N-乙?；?4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(514mg)，為棕色粘狀油。
NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，1.97(3H，br，s)，2.25(3H，s)，2.33(br，s，3H)，2.53(3H，s)，3.84(2H，q，J＝7.5Hz)，4.73-5.36(2H，m)，6.19(1H，s)，7.04-7.86(5H，m)制備11按類似于制備6的方法得到下述化合物。
2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶。
mp122-126℃NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30(3H，s)，2.40(3H，s)，2.55(3H，s)，3.86(2H，q，J＝7.5Hz)，4.87(2H，d，J＝5Hz)，6.21(1H，s)，6.40(1H，s)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，8.21(1H，br，t，J＝5Hz)制備12按類似于制備7的方法，制得下述化合物，并且該化合物不經(jīng)進一步純化而用于下步反應(yīng)。
3-氨基-2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4，6-二甲基吡啶。
制備13按類似于制備8的方法，制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)-吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
NMR(CDCl3，δ)1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.50(3H，s)，2.56(3H，s)，3.83(2H，q，J＝7.5Hz)，4.61(2H，q，J＝7.5Hz)，5.28(2H，s)，6.20(1H，s)，6.82(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)制備14將3-氨基-2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4，6-二甲基吡啶(0.50mmol)和1，1′-羰基二咪唑(97mg)的混合物室溫攪拌半小時，然后加熱回流12小時，在此期間再加入另一份1，1′-羰基二咪唑(65mg)。冷卻后，混合物用乙酸乙酯萃取，并用1N鹽酸，水和飽和氯化鈉洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-羥基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(120mg)，為淺橙色粉末。
mp281-286℃NMR(CDCl3，δ)1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.50(3H，s)，3.32(2H，q，J＝7.5Hz)，5.20(2H，s)，6.19(1H，s)，6.70(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，9.85(1H，s)制備15將3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)-吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-羥基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(120mg)和N，N-二甲基苯胺(80μl)的磷?；妊趸?0.9ml)的懸浮液加熱回流兩個半小時。真空除去溶劑，并將殘余溶劑與甲苯共沸蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯萃取，并用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到2-氯-3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]-芐基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，為黃色非晶形固體。
NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，2.60(3H，s)，2.64(3H，s)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，5.51(2H，s)，6.20(1H，s)，6.97(1H，s)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)
制備16室溫下，向2-氯-3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]-芐基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(120mg)的甲醇(1ml)懸浮液中加入甲醇鈉(28%W/V的甲醇溶液;0.57ml)和四氫呋喃(1ml)。待混合物變成清亮溶液之后，在50℃加熱7小時。混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]-芐基]-5，7-二甲基-2-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(101mg)，為淺棕色粘性油。
NMR(CDCl3，δ)1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(3H，s)，2.53(3H，s)，2.59(3H，s)，3.33(2H，q，J＝7.5Hz)，4.20(3H，s)，5.29(2H，s)，6.20(1H，s)，6.83(1H，s)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)制備17按類似于制備16的方法制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-2-甲基)-吡咯基]-芐基]-5，7-二甲基-2-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
無色粉末。
mp133-137℃。
NMR(CDCl3，δ)0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.81(2H，m)，2.26(3H，s)，2.50(3H，s)，2.57(3H，s)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，4.50(2H，t，J＝8Hz)，5.39(2H，s)，6.20(1H，s)，6.80(1H，s)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)
制備18按類似于制備16的方法，制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-(2，2，2-三氟)乙氧基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶。
淺棕色粉末。
mp144-147℃NMR(CDCl3，δ)1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.26(3H，s)，2.50(3H，s)，2.59(3H，s)，3.81(2H，q，J＝7.5Hz)，4.95(2H，q，J＝8Hz)，5.31(2H，s)，6.19(1H，s)，6.86(1H，s)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)制備19按類似于制備16的方法制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
淺紅棕色固體。
mp129-138℃NMR(CDCl3，δ)1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(3H，s)，2.51(3H，s)，2.57(3H，s)，3.39(3H，s)，3，72-3.80(2H，m)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，4.67-4.76(2H，m)，5.31(2H，s)，6.20(1H，s)，6.81(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)制備20按類似于制備16的方法制得下述化合物。
3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-異丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
白色固體。
mp158-159.5℃NMR(CDCl3，δ)1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37(3H，s)，1.40(3H，s)，2.27(3H，s)，2.50(3H，s)，2.56(3H，s)，3.82(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，5.42(1H，quint，J＝6.0Hz)，6.20(1H，s)，6.80(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)制備21室溫下，向攪拌的3-氨基-2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]-氨基-4，6-二甲基吡啶(481mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入異硫氰酸乙酯(123μl)和三乙胺(197μl)，并將所得溶液在50℃加熱24小時。
冷卻后，真空除去溶劑，揮發(fā)物利用甲苯(兩次)共沸除去，得到2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4，6-二甲基-3-(3-乙基硫脲基)吡啶(1.34mmol)，為淺黃色粘性油。
NMR(CDCl3，δ)1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.15(3H，s)，2.30(3H，s)，2.40(3H，s)，3.62(2H，dq，J＝7.5 and 8Hz)，3.87(2H，q，J＝7.5Hz)，4.70(2H，d，J＝6Hz)，5.16(1H，br，t，J＝6Hz)，5.65(1H，m)，6.20(1H，s)，6.42(1H，s)，6.83(1H，br，s)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)
制備22將2-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]氨基-4，6-二甲基-3-(3-乙基硫脲基)吡啶(1.34mmol)和碘甲烷(250μl，4.02mmol)的乙腈(5ml)混合物室溫下攪拌3.5小時，然后在50℃加熱4小時。
混合物用乙酸乙酯稀釋，水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾后，真空濃縮濾液，并將產(chǎn)生的固體用二異丙醚洗滌。固體用快速色譜純化，洗脫劑為甲醇-氯仿(3-5%V/V)，得到3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-乙氨基-咪唑并[4，5-b]吡啶(458mg)，為棕色非晶形固體。
NMR(CDCl3，δ)1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，2.53(3H，s)，2.55(3H，s)，3.56(2H，dq，J＝7.5 and 6Hz)，3.83(2H，q，J＝7.5Hz)，3.90(1H，t，J＝6Hz)，5.30(2H，s)，6.20(1H，s)，6.77(1H，s)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)實施例1向3-[4-(4-氯-2-氰基-1-吡咯基)芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(846mg)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(10ml)的混合物中加入疊氮化鈉(539mg)和三乙胺氫氯化物(1.425g)，并在135℃攪拌24小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用7%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4，用乙酸乙酯萃取(兩次)。有機層用水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙腈結(jié)晶，熱乙腈洗滌，得到3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(766mg)，為棕色固體。
mp88-90℃NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，5.43(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，d，J＝5Hz)，7.26(4H，br，s)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，8.12(1H，d，J＝5Hz)實施例2將3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(50mg)溶于氫氧化鈉水溶液中(0.11ml)，聲波處理使之澄清。溶液通過微孔(milipor)濾器過濾。將濾液冷凍干燥，產(chǎn)生3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(51.6mg)的鈉鹽，為固體。
NMR(D2O，δ)1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.5Hz)，5.18(2H，s)，6.31(1H，d，J＝2Hz)，6.52-6.65(3H，m)，6.81-6.69(3H，m)，7.90(1H，d，J＝5Hz)實施例3在低于5℃情況下向攪拌的3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(700mg)和二氯甲烷(15ml)溶液中滴加間氯過苯甲酸(670mg;純度80%)的二氯甲烷(15ml)溶液，并將形成的混合物攪拌一個半小時。向混合物再加入另一份間氯過苯甲酸(67mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，繼續(xù)攪拌1小時?；旌衔镉?N鹽酸和水洗滌。水層用二氯甲烷萃取。合并有機相并用水洗滌。待無水硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-甲醇(先10∶1，然后8∶1V/V)洗脫，得到3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-2-乙基磺?；?7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(210mg)，為非晶形固體，用乙腈處理粉末化。
NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，3.55(2H，q，J＝7.5Hz)，5.86(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，8.51(1H，d，J＝5Hz)實施例4室溫下向攪拌的3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-2-乙基磺酰基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(209mg)的乙醇(2ml)溶液中加入1N乙醇鈉的乙醇(1.02ml)和二氯甲烷(30ml)溶液，并將形成的混合物加熱回流2小時。冷卻后，混合物用7%鹽酸處理，有機相用水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾后真空除去溶劑，殘余物用制備薄層色譜純化，用二氯甲烷-甲醇(8∶1V/V)洗脫，得到3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(97mg)，為非晶形固體，用二乙醚處理粉末化。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7.5Hz)，5.21(2H，s)，6.49(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.10-7.26(5H，m)，7.99(1H，d，J＝5Hz)實施例5按類似于實施例2的方法，制得下述化合物。
3-[4-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
NMR(D2O，δ)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.5Hz)，5.04(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2Hz)，6.59(1H，d，J＝2Hz)，6.67(2H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，d，J＝5Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝5Hz)實施例6于125℃下向攪拌的3-[4-(2-溴-4-氰基-1-甲基-2-吡咯基)芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.30g)的二甲苯(15ml)溶液內(nèi)加入疊氮化三甲基錫(1.72g)，并在同樣溫度下氮氣氛中攪拌36小時，真空蒸發(fā)混合物。殘余物用甲醇稀釋，并向其中加入濃鹽酸(1ml)?；旌衔锸覝財嚢?小時。真空濃縮混合物，殘余物用甲醇稀釋并用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH4。分出有機層，并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜(由二氯甲烷/甲醇＝15/1洗脫)和制備薄層色譜純化(由二氯甲烷/甲醇＝8/1洗脫)，得到3-[4-[2-溴-1-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(691mg)，為無色非晶形固體。
NMR(DMSO-d6，δ)1.41(3H，t，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，3.70(3H，s)，5.38(2H，s)，7.08(1H，d，J＝5Hz)，7.20(4H，br，s)，7.62(1H，s)，8.13(1H，d，J＝5Hz)實施例7向3-[4-[2-溴-1-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(50mg)中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.10ml)和水(1ml)，混合物在水浴中加熱。溶液在室溫下放置，過濾收集產(chǎn)生的固體，并用乙醇稀釋。溶液通過微孔(milipor)濾器過濾，真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于乙醇(0.2ml)和水中(2.5ml)，冷凍干燥，產(chǎn)生3-[4-[2-溴-1-甲基-4-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽(42.6mg)，為固體。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，3.62(3H，s)，5.34(2H，s)，7.04-7.17(3H，m)，7.19(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，d，J＝5Hz)實施例8在氮氣氛中向3-[4-(3-氰基-1-乙基-5-甲基-2-吡咯基)芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.52g)的二甲苯(15ml)混合物中加入疊氮化三甲基錫(2.26g)，并在125℃攪拌24小時。真空濃縮混合物。向殘余物內(nèi)加入甲醇和濃鹽酸(1ml)?；旌衔锸覝財嚢?小時，然后真空濃縮。殘余物用甲醇稀釋，混合物用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH4。分出有機層，真空蒸發(fā)。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝15/1洗脫)，隨后用乙腈結(jié)晶，得到非晶粉末3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.47g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30(3H，s)，2.57(3H，s)，3.72(2H，q，J＝7.5Hz)，5.44(2H，s)，6.33(1H，s)，7.11(1H，d，J＝5Hz)，7.29(4H，br，s)，8.14(1H，d，J＝5Hz)實施例9按類似于實施例2的方法制得下述化合物。
3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
NMR(D2O，δ)0.71(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，2.16(3H，s)，2.43(3H，s)，3.09(2H，q，J＝7.5Hz)，3.38(2H，q，J＝7.5Hz)，5.34(2H，s)，6.33(1H，s)，6.89-7.02(3H，m)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.97(1H，d，J＝5Hz)實施例10向處于冰冷卻浴中的攪拌著的3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙硫基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(661mg)的二氯甲烷(15ml)溶液內(nèi)分批加入間氯過苯甲酸(778mg，純度80%)，并將形成的混合物在同樣溫度下攪拌2小時。然后移去冰冷卻浴，將混合物室溫攪拌3小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂專袡C相用10%亞硫酸鈉水溶液，水，和鹽水洗滌。待硫酸鎂干燥后，真空濃縮有機層，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，7%甲醇-氯仿(V/V)洗脫，得到淺黃色固體。將該固體溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，得到粗的3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙基磺?；?7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(305mg)，該物不經(jīng)進一步純化而用于下步反應(yīng)。
實施例11將3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-乙基磺?；?7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(305mg)和處于乙醇(1.9ml)中的1.0M乙醇鈉的乙醇(3ml)和二氯甲烷(40ml)混合物回流一個半小時。向反應(yīng)混合物中加入鹽酸水溶液至溶液的pH變成弱酸性為止?；旌衔镉枚燃淄檩腿。}水洗滌，硫酸鎂干燥，硅膠色譜層析，用5%甲醇-氯仿洗脫，得到含有一些雜質(zhì)的所要化合物(205mg)。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用甲醇-乙酸-乙酸乙酯(1∶1∶18V/V)洗脫，得到145mg還含有雜質(zhì)的化合物，再經(jīng)兩制備薄層色譜純化，先用氯仿-甲醇-28%氨水(130∶25∶5V/V)，然后用乙酸乙酯-甲醇-乙酸(1∶1∶38V/V)洗脫，得到2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(72mg)。用乙醚結(jié)晶，再用乙腈重結(jié)晶得到純凈化合物(32mg)，為白色粉末。
mp192-196℃.
NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.46(3H，s)，3.73(2H，q，J＝7.5Hz)，4.60(2H，q，J＝7.5Hz)，5.28(2H，s)，6.33(1H，s)，7.01(1H，d，J＝5Hz)，7.30(4H，s)，8.01(1H，d，J＝5Hz)實施例12向2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(32.0ml)的水(1ml)懸浮液中加入1N氫氧化鈉(72μl)?；旌衔镉谒≈?0℃下加熱，聲波處理使之澄清，冷凍干燥得到30mg2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，為白色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.44(3H，s)，3.68(2H，q，J＝7.5Hz)，4.60(2H，t，J＝7.5Hz)，5.73(2H，s)，6.10(1H，s)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，d，J＝5Hz)實施例13將疊氮化三甲基錫(716mg)和3-[4-[1-(2-氰基-5-甲基)吡咯基]芐基]-2-乙氧基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(430mg)的二甲苯(5ml)的混合物在120℃攪拌21小時。冷卻后，混合物用乙醇(5ml)稀釋，并用1N氫氧化鈉水溶液(3.5ml)處理，室溫攪拌0.5小時，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇中(5ml)，溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH5，分出有機層，真空濃縮。殘余物用10%甲醇-氯仿(50ml)溶解，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(3%氯仿，10%甲醇/氯仿洗脫)，隨后將合并部分用乙醚結(jié)晶，得到第一批產(chǎn)物2-乙氧基-7-甲基-3-[4-[1-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)]-1-吡咯基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(152mg)，為淺粉色固體。濾液用乙醚-水(1∶4)冷凍干燥，得到第二批產(chǎn)物(265mg)。
mp98-103℃NMR(DMSO-d6，δ)1.48(3H，t，J＝7.5Hz)，1.99(3H，s)，2.48(3H，s)，4.60(2H，q，J＝7.5Hz)，5.29(2H，s)，6.18(1H，d，J＝4Hz)，6.80(1H，d，J＝4Hz)，7.01(1H，d，J＝5Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，8.01(1H，d，J＝5Hz)實施例14按類似于實施例2的方法，制得下述化合物。
2-乙氧基-7-甲基-3-[4-[1-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
NMR(D2O，δ)1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.73(3H，s)，2.31(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.06(1H，d，J＝3Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.80(1H，d，J＝5Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.80(1H，d，J＝5Hz)
實施例15將2-乙氧基-7-甲基-3-[4-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(108mg)的3N鹽酸(0.4ml)和1，4-二噁烷(1.6ml)溶液在50℃攪拌45分鐘。冷卻后，真空除去溶劑，殘留水利用1，4-二噁烷共沸除去。殘余物用乙腈研磨，過濾沉淀固體，得到2-羥基-3-[4-[5-甲基-2-(1H-四唑-5-基)吡咯基]芐基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶氫氯化物(87mg)，為淺棕色固體。
mp168-174℃NMR(DMSO-d6，δ)2.00(3H，s)，2.34(3H，s)，5.10(2H，s)，6.16(1H，d，J＝4Hz)，6.83(1H，d，J＝4Hz)，6.91(1H，d，J＝5Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，d，J＝5Hz)實施例16將疊氮化三甲基錫(284mg)和3-[4-[2-(3-氰基-1-乙基-5-甲基)吡咯基]芐基]-5，7-二甲基-2-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(114mg)的二甲苯(3ml)混合物在125℃攪拌16小時。反應(yīng)混合物用甲醇(5ml)稀釋，并向混合物中加入1N氫氧化鈉(約2mg)?；旌衔镉谑覝財嚢?0分鐘，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇中(5ml)，溶液用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH4，真空蒸發(fā)，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化(先用氯仿，然后用3%甲醇/氯仿洗脫)。合并所收集部分，真空蒸發(fā)，加入乙醚結(jié)晶。過濾收集所產(chǎn)生的沉淀，用乙腈洗滌，得到5，7-二甲基-2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(45mg)，為淺粉色固體。
mp184-187℃NMR(DMSO-d6，δ)1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.43(3H，s)，2.46(3H，s)，3.72(2H，br，q，J＝7.5Hz)，4.56(2H，q，J＝7.5Hz)，5.76(2H，s)，6.33(1H，s)，6.89(1H，s)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)實施例17按類似于實施例12的方法制得下述化合物。
5，7-二甲基-2-乙氧基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
NMR(D2O，δ)0.63(3H，br，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.11(3H，s)，2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.32(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，6.31(1H，s)，6.51(1H，s)，6.98(2H，d，9Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)實施例18按類似于實施例16的方法制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-2-吡咯基]芐基]-2-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
mp215-220℃NMR(DMSO-d6，δ)1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.44(3H，s)，2.48(3H，s)，3.71(2H，q，J＝7.5Hz)，4.14(3H，s)，5.29(2H，s)，6.35(1H，s)，6.90(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)實施例19按類似于實施例16的方法制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
黃色非晶形固體。
NMR(CDCl3-3drops CD3OD)0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35(2H，m)，2.33(3H，s)，2.54(3H，s)，2.55(3H，s)，3.76(2H，q，J＝7.5Hz)，4.53(2H，t，J＝7.5Hz)，5.35(2H，s)，6.50(1H，s)，6.87(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)實施例20按類似于實施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
淺黃色粉末。
mp162-166℃NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75(2H，m)，2.24(3H，s)，2.42(3H，s)，2.48(3H，s)，3.68(2H，m)，4.46(2H，t，J＝7.5Hz)，5.21(2H，s)，6.10(1H，s)，6.86(1H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.30(1H，d，J＝9Hz)實施例21按類似于實施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-(2，2，2-三氟)乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
淺黃色非晶形固體。
NMR(CD3CD，δ)1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，s)，2.52(3H，s)，2.57(3H，s)，3.70(2H，q，J＝7.5Hz)，4.98(2H，q，J＝8Hz)，5.86(2H，s)，6.63(1H，s)，6.89(1H，s)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)實施例22按類似于實施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-(2，2，2-三氟)乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
mp162-172℃NMR(DMSO-d6，δ)0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.44(3H，s)，2.52(3H，s)，3.70(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，5.28(2H，q，J＝9Hz)，6.10(1H，s)，6.96(1H，s)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)
實施例23按類似于實施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
淺黃色非晶形固體。
NMR(CDCl3，δ)1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，2.32(3H，s)，2.53(3H，s)，2.57(3H，s)，3.31(3H，s)，3，67-3.81(4H，m)，4.67-4.75(2H，m)，5.32(2H，s)，6.62(1H，s)，6.83(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)實施例24按類似于實施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
白色固體。
mp121-124℃NMR(DMSO-d6，δ)1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.42(3H，s)，2.47(3H，s)，3.28(3H，s)，3.62-3.77(4H，m)，4.61-4.69(2H，m)，5.21(2H，s)，6.11(1H，s)，6.87(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)實施例25按類似于實施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-異丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
淺黃色非晶形固體。
NMR(CDCl3，δ)1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(6H，d，J＝6.5Hz)，2.31(3H，s)，2.52(3H，s)，2.56(3H，s)，3.71(2H，q，J＝7.5Hz)，5.27(2H，s)，5.44(1H，quint，J＝6.5Hz)，6.60(1H，s)，6.81(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)實施例26按類似于實施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-異丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
淺綠色固體。
mp116-141℃NMR(DMSO-d6，δ)0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(6H，d，J＝6.0Hz)，2.25(3H，s)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，3.69(2H，q，J＝7.5Hz)，5.19(2H，s)，5.31(1H，quint，J＝6.0Hz)，6.10(1H，s)，6.86(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)實施例27按類似于實施例16的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-乙基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
淺黃色粉末。
mp237-243℃NMR(DMSO-d6，δ)1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，2.40(3H，s)，3.24-3.51(2H，m)，3.72(2H，q，J＝7.5Hz)，5.32(2H，s)，6.34(1H，s)，6.70(1H，s)，6.90(1H，br，t，J＝5Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)實施例28按類似于實施例12的方法，制得下述化合物。
5，7-二甲基-3-[4-[2-[1-乙基-5-甲基-3-(1H-四唑-5-基)]吡咯基]芐基]-2-乙基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽。
凍干的固體。
NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(3H，s)，2.36(3H，s)，2.49(3H，s)，3.26-3.50(2H，m)，3.70(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，6.09(1H，s)，6.68(1H，s)，6.89(1H，t，J＝6Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)
權(quán)利要求
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、單或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基，或任意酯化的羧基；或R2和R3連接一同形成1，3-丁二烯亞基，R5代表氫或亞氨基保護基，R6和R7各自代表氫或低級烷基，R8代表氫或具有選自鹵素和低級烷氧基取代基的低級烷基，A代表低級亞烷基，Q代表CH或N，X代表N或CH，Y代表NH、O或S，以及Z代表NH、S、SO2或O。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或低級鏈烷?；被?，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、單或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基，羧基或低級烷氧羰基，R5代表氫或單或二或三苯基(低級)烷基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1和R4各自為氫，以及Q和X各自為CH。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其可由下式表示
5.權(quán)利要求4所述的化合物其中
其中R2a代表氫、鹵素、氰基、低級烷基或低級烷硫基，以及R3a代表氫，鹵素，硝基，低級烷基，低級鏈烯基，三鹵代(低級)烷基，氧代(低級)烷基，羥基(低級)烷基或低級烷氧羰基;
其中R2b和R3b各自代表鹵素;
其中R2c代表氫，鹵素或低級烷基;R3c代表低級烷基，以及R4c代表氫或鹵素;
其中R2d代表氫，鹵素或低級烷基，以及R3d代表低級烷基;
其中R2e代表氫或鹵素;或
6.制備下式化合物或其鹽的方法，
其中R1代表氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氧基、氨基或酰氨基，R2，R3和R4各自代表氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷硫基、單或二或三鹵代(低級)烷基、氧代(低級)烷基、羥基(低級)烷基，或任意酯化的羧基;或R2和R3連接一同形成1，3-丁二烯亞基，R5代表氫或亞氨基保護基，R6和R7各自代表氫或低級烷基，R8代表氫或具有選自鹵素和低級烷氧基取代基的低級烷基，A 代表低級亞烷基，Q 代表CH或N，X 代表N或CH，Y 代表NH、O或S，以及Z 代表NH、S、SO2或O。包括a)將具有下述結(jié)構(gòu)的化合物進行四唑基形成反應(yīng)，
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定義同上，得到下式化合物或其鹽，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定義同上;或b)還原下式化合物或其鹽，
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定義同上，以及R4a代表氧代(低級)烷基或鹵素，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定義同上，以及R4b代表羥基(低級)烷基或氫;或c)將具有結(jié)構(gòu)
其中R6、R7、R8和Z的定義同上，的化合物或其鹽與具有結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、R5、A、Q、X和Y的各自定義同上，以及R9代表酸性殘基，的化合物或其鹽反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定義同上;或d)將下式化合物或其鹽進行脫除亞氨基保護基反應(yīng)，
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定義同上，以及R5a代表亞氨基保護基，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、Q、X、Y和Z的各自定義同上。
7.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的，基本上非毒性的載體或賦形劑。
8.一種治療或預(yù)防血管緊張肽Ⅱ引導(dǎo)的疾病的方法，包括給人或動物給用權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種治療或預(yù)防高血壓或心力衰竭的方法，包括給人或動物給用權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作血管緊張肽Ⅱ拮抗劑。
12.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療或預(yù)防血管緊張肽Ⅱ誘導(dǎo)的疾病的藥物。
13.一種制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的，基本上非毒性的載體或賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下式的新穎咪唑衍生物和可做藥用的該衍生物的鹽。式中R
文檔編號A61P9/00GK1077955SQ9310238
公開日1993年11月3日 申請日期1993年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月28日
發(fā)明者奧照夫, 瀨戶井宏行, 茅切浩, 佐藤茂樹, 井上隆幸, 澤田由紀, 黑田昭雄, 田中洋和 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社