專利名稱：新型¹⁸F標(biāo)記取代喹唑啉類化合物及其制備方法和腫瘤PET顯像應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及一類新型18F標(biāo)記取代喹唑啉類化合物及其制備方法和作為腫瘤的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)分子探針的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
:正電子發(fā)射斷層顯像(PET)是當(dāng)今正快速發(fā)展的一種用于研究活體組織內(nèi)物質(zhì)代謝、受體結(jié)合、生化機(jī)理等生物過(guò)程的強(qiáng)有力的分子顯像技術(shù)。如今，PET已經(jīng)被普遍應(yīng)用于腫瘤的早期診斷和術(shù)后評(píng)價(jià)，具有極大的研究?jī)r(jià)值和市場(chǎng)需要。在PET顯像常用的核素中，18F具有更長(zhǎng)的半衰期(t1/2 = IlOmin)，且對(duì)組織具有較低的輻射劑量和較短射程，同時(shí)其類氫特性不會(huì)引起標(biāo)記分子的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變。因此，對(duì)18F標(biāo)記的PET顯像劑的研究已成為當(dāng)今PET分子顯像研究的重要部分。目前臨床中使用的18F標(biāo)記的腫瘤PET顯像劑主要有18F-FDG、18F-FET、18F-FLT及18F-FMISO等，這些顯像劑均能對(duì)某些腫瘤進(jìn)行顯像，并取得良好的顯像效果其中18F-FDG是目前臨床上應(yīng)用最廣的PET腫瘤顯像劑，占臨床所用PET腫瘤顯像劑的95%以上。然而這些臨床中已有的顯像劑都在某些方面有一定的缺陷，如18F-FDG會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性、18F-FET只對(duì)腦腫瘤顯像效果較好，·等等。因此，開發(fā)一些新型腫瘤顯像劑來(lái)彌補(bǔ)現(xiàn)有腫瘤顯像劑的不足成為了一個(gè)亟待解決的問題作為一類重要的雜環(huán)化合物，喹唑啉衍生物近年來(lái)在新型抗癌藥物開發(fā)過(guò)程中得到了廣泛的應(yīng)用。其中，已有多個(gè)喹唑啉衍生物作為EGFR抑制劑(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK3抑制劑(WHI P131)被應(yīng)用于臨床癌癥的治療。目前，關(guān)于標(biāo)記的喹唑啉類衍生物的研究主要集中在其作為EGFR抑制劑顯像方面的應(yīng)用，這些研究大多取得了較好的結(jié)果，而關(guān)于標(biāo)記的喹唑啉類衍生物作為JAK3抑制劑的研究國(guó)內(nèi)外均鮮有報(bào)道。因此，嘗試對(duì)作為JAK3抑制劑的喹唑啉衍生物進(jìn)行18F標(biāo)記，尋找出一條合適的合成和標(biāo)記路線，或能開發(fā)出一種性能優(yōu)異的新型腫瘤PET顯像劑
發(fā)明內(nèi)容
:第一、本發(fā)明提供了一類具有較高腫瘤攝取，和較好腫瘤特異性的新型18F標(biāo)記喹唑啉衍生物，具有用作PET腫瘤顯像劑的巨大潛力。結(jié)構(gòu)如式A:
權(quán)利要求
1.一種新型18F標(biāo)記取代喹唑啉類化合物，應(yīng)用于PET (正電子發(fā)射斷層顯像)其特征在于一端具有18F取代烷氧基結(jié)構(gòu)；另一端具有6，7-取代的喹唑啉結(jié)構(gòu)，取代基R1位于喹唑啉母體4位上，為2-、3-、4_的18F取代烷氧基基團(tuán)；取代基R2位于喹唑啉母體的6位上，為甲氧乙氧基、甲氧基、嗎啡啉丙氧基。結(jié)構(gòu)如式A。
2.權(quán)利要求I所述的18F標(biāo)記取代喹唑啉類前體化合物的19F取代結(jié)構(gòu)，其特征在于一端具有19F取代烷氧基結(jié)構(gòu)；另一端具有6，7-取代的喹唑啉結(jié)構(gòu)，取代基R1位于喹唑啉母體4位上，為2-、3-、4_的19F取代烷氧基；取代基R2位于喹唑啉母體的6位上，為甲氧乙氧基、甲氧基、嗎啡啉丙氧基。結(jié)構(gòu)如式B。
3.權(quán)利要求I所述的18F標(biāo)記取代喹唑啉類前體化合物，其特征在于一端具有酚羥基的鉀鹽結(jié)構(gòu)；另一端具有6，7-取代的喹唑啉結(jié)構(gòu)，取代基R1位于喹唑啉母體4位上，為2_、3-,4-的酚羥基鉀鹽；取代基R2位于喹唑啉母體的6位上，為甲氧乙氧基、甲氧基、嗎啡啉丙氧基。結(jié)構(gòu)如式C。
4.權(quán)力要求I所述的制備方法，其特征在于包括下列步驟將IOmgK222溶于ImL乙腈，3mg K2CO3溶解于O. 3mL水中，將兩溶液混勻，淋洗18F-被捕獲的QMA柱子，收集18F到反應(yīng)瓶中，測(cè)定活度，向反應(yīng)瓶中不斷吹入高純氮，加入無(wú)水乙腈lmL，110°C油浴下共沸除去H2O,反復(fù)除水三次。將4mg標(biāo)記前體1，2-雙(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙烷溶于乙腈，迅速轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中90°C反應(yīng)15min ;將以上反應(yīng)所得反應(yīng)中間體的乙腈溶液蒸干后,將IOmg標(biāo)記前體溶于O. 5mL DMSO中，升溫至110°C，反應(yīng)15min。TLC檢測(cè)標(biāo)記率。反應(yīng)液冷卻后，加入IOmL水中稀釋，通過(guò)S印-Par C-18柱。再用IOmL H20洗劑柱子，氮?dú)獯蹈蒘印-Par C-18柱。待Sep-Par C-18被吹干后，用2mL乙腈洗劑C18柱，收集產(chǎn)品濾液到西林瓶中，濾液經(jīng)半制備HPLC分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，標(biāo)記放化純大于99%。
5.權(quán)力要求3所述18F標(biāo)記方法，其特征在于采用了兩步法對(duì)該類化合物進(jìn)行18F標(biāo)記，且中間不需要純化，標(biāo)記產(chǎn)率高。
6.權(quán)力要求3所述18F標(biāo)記方法，其特征在于兩步標(biāo)記法中的第一步反應(yīng)。取用IOmgK222和3mg K2CO3溶于乙腈ImL和水O. 3mL的混合液作為洗脫液獲得放射性18F離子，并用無(wú)水乙腈共沸除水。
7.權(quán)利要求3所述18F標(biāo)記方法，其特征在于兩步法標(biāo)記反應(yīng)的第二步，最佳標(biāo)記反應(yīng)溫度110°c，最佳反應(yīng)時(shí)間15分鐘。
8.權(quán)利要求3所述18F標(biāo)記方法，其特征在于兩步法標(biāo)記反應(yīng)的第二步，使用DMSO作為反應(yīng)溶劑。
9.權(quán)利要求I所述的18F標(biāo)記喹唑啉類衍生物在正電子發(fā)射斷層顯像分子探針中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求I所述的18F標(biāo)記喹唑啉類衍生物在腫瘤的正電子發(fā)射斷層顯像分子探針中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型18F標(biāo)記取代喹唑啉類化合物，其特征在于一端具有18F取代烷氧基結(jié)構(gòu)；另一端具有6，7-取代的喹唑啉結(jié)構(gòu)，取代基R1位于喹唑啉母體4位上，為2-、3-、4-的18F取代烷氧基基團(tuán)；取代基R2位于喹唑啉母體的6位上，為甲氧乙氧基、甲氧基、嗎啡啉丙氧基。結(jié)構(gòu)如式A。實(shí)驗(yàn)表明，此類化合物具有優(yōu)良的生物活性，血清穩(wěn)定性好、在肝臟等組織中攝取較低，在腫瘤中有較高的富集和較慢的清除速率，且同時(shí)該類化合物的標(biāo)記前體易于合成，標(biāo)記率極高，種種優(yōu)勢(shì)，顯示此類化合物具有成為腫瘤PET顯像的巨大潛力。
文檔編號(hào)A61K51/04GK103254140SQ20121003626
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月17日
發(fā)明者齊傳民, 李石磊, 王瀟, 何勇, 許荊立, 馮曼, 陳玉蓉 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)