專利名稱：氫化可的松-rgd多肽綴合物，其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氫化可的松-RGD多肽綴合物，其制備方法及應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
數(shù)千年前，人們就曾設(shè)想用正常的器官組織來置換病變的器官組織，但20世紀(jì)前的移植除角膜移植外，大部分是失敗的。直到20世紀(jì)40年代，英國外科醫(yī)生Mdewaar應(yīng)用家兔皮膚移植的實驗?zāi)Ｐ?，初次論證了器官組織移植中出現(xiàn)的排斥反應(yīng)本質(zhì)上是一種免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而奠定了移植免疫學(xué)的基礎(chǔ)。80年代以后，有效的免疫抑制劑如環(huán)抱素A及FK506等的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用，使移植器官的存活時間進(jìn)一步延長，但是由于臨床用藥普遍存在易降解，生物利用度低，脂溶性差，難以透過生物膜等缺點，所以亟待研究藥劑納米包材去改善這些不足之處。兩親性化合物因其能自組裝成明確的納米纖維結(jié)構(gòu)而受到廣泛重視，從納米技術(shù)到組織工程，在許多領(lǐng)域得到應(yīng)用。而且由于兩親性化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性和易于合成，必將成為生物醫(yī)藥和生物材料領(lǐng)域新的研究熱點。氫化可的松作為免疫抑制劑在臨床上已經(jīng)廣泛使用，但其具有骨質(zhì)疏松等一系列副作用，基于留體和多肽綴合后的綴合激素具有允許效應(yīng)，可以增強(qiáng)留體激素的活性，并且這種修飾可能得到活性更好，毒性更低的新化合物，發(fā)明人提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是，提供通式i的3種氫化可的松-RGD多肽綴合物。
權(quán)利要求
1.如通式i的氫化可的松-RGD多肽綴合物，
2.一種制備權(quán)利要求1所述的氫化可的松-RGD多肽綴合物的方法，其特征是， (1)在無水四氫呋喃中，在丁二酸酐和二甲氨基吡啶存在下，將氫化可的松的21位羥基酯化生成氫化可的松-21- 丁二酸單酯； (2)在無水四氫呋喃中，在鹽酸-l-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽存在下，將N-羥基琥珀酰亞胺和氫化可的松-21- 丁二酸單酯成酯，得到氫化可的松-21- 丁二酰-N-羥基琥珀酰亞胺酯； (3)在二甲基甲酰胺，N-甲基嗎啉和水存在下，將氫化可的松-21-丁二酰N-羥基琥珀酰亞胺酯與精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸避光反應(yīng)，生成氫化可的松-21- 丁二酰-精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、氫化可的松-21- 丁二酰-精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或氫化可的松-21- 丁二酰-精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，所述精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸的制備方法為 (1)在無水四氫呋喃中，在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酸與甘氨酸芐酯或其鹽縮合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸芐酯； (2)在冰水浴中，在2N的NaOH存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸芐酯脫除芐酯保護(hù)基，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸； (3)在無水四氫呋喃中，在N,N-二環(huán)己基碳二亞胺、1-輕基苯并三唑和N-甲基嗎啉存在下將N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酸與纈氨酸芐酯或其鹽、苯丙氨酸芐酯或其鹽或絲氨酸-芐醚芐酯或其鹽縮合，生成N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯； (4)在氯化氫-乙酸乙酯中將N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯脫除叔丁氧羰保護(hù)基，生成芐基-天冬氨酰纈氨酸芐酯的鹽酸鹽、芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯的鹽酸鹽或芐基-天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯的鹽酸鹽； (5)在無水四氫呋喃中，在N，N-環(huán)己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和N-甲基嗎啉存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酸與芐基-天冬氨酰纈氨酸芐酯的鹽酸鹽、芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯的鹽酸鹽或芐基-天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯的鹽酸鹽縮合，生成N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯； (6)在三氟醋酸-三氟甲磺酸存在下將N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰纈氨酸芐酯、N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰芐基-天冬氨酰苯丙氨酸芐酯或N-叔丁氧羰基-硝基精氨酰甘氨酰-芐基天冬氨酰絲氨酸芐醚芐酯脫除叔丁氧羰基、芐基、芐醚和硝基，生成精氨酰甘氨酰天冬氨酰纈氨酸、精氨酰甘氨酰天冬氨酰苯丙氨酸或精氨酰甘氨酰天冬氨酰絲氨酸。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟(I)的甘氨酸芐酯的鹽為甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽；所述步驟(3)的纈氨酸芐酯的鹽為纈氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽；所述苯丙氨酸芐酯的鹽為苯丙氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽；所述絲氨酸-芐醚芐酯的鹽為絲氨酸-芐醚芐酯鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求1所述的氫化可的松-RGD多肽綴合物在制備具有低骨質(zhì)疏松副作用的免疫抑制劑中的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制劑為免疫抑制劑藥質(zhì)體。
7.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征是，所述免疫抑制劑為微乳或脂質(zhì)體靶向藥物。
8.權(quán)利要求1所述的氫化可的松-RGD多肽綴合物在制備抗炎制劑中的用途。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制劑為抗炎制劑藥質(zhì)體。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征是，所述抗炎制劑為微乳或脂質(zhì)體靶向藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及如通式i所示的氫化可的松-RGD多肽綴合物，其制備方法及應(yīng)用。通式i中，RGDX為四肽Arg-Gly-Asp-X，X=Val，Phe，Ser三種氨基酸中的任意一種。本發(fā)明通過實驗證明本發(fā)明的化合物具有優(yōu)秀的免疫抑制作用和抗炎作用，并且骨質(zhì)疏松副作用降低。臨床上可作為低骨質(zhì)疏松副作用的免疫抑制劑和抗炎劑。同時，本發(fā)明的氫化可的松-RGD多肽綴合物在水溶液中均能自組裝成粒徑穩(wěn)定在200-700nm的納米球，因此可以制備成免疫抑制藥質(zhì)體、微乳或脂質(zhì)體靶向藥物。
文檔編號A61P37/06GK103012554SQ20121053971
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 梅升輝, 閆慶連 申請人:山東百因制藥技術(shù)有限公司