專利名稱：動物抗蠕蟲藥紫羅烯聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗蠕蟲藥的紫羅烯在治療動物蠕蟲感染方面的用途。
總稱為蠕蟲病的疾病或疾病組合是由于被稱為蠕蟲的寄生蟲侵染動物宿主造成的。對家畜如豬、綿羊、馬、牛、山羊和家禽蠕蟲病是一個廣泛而嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)問題。蠕蟲病也給人及人的寵物如狗、貓及其它愛畜的健康帶來危險(xiǎn)。
在蠕蟲中，稱為線蟲的蠕蟲組可造成廣泛傳播，且常造成多種動物的嚴(yán)重侵染。造成上述動物的消化系統(tǒng)感染的幾個常見線蟲屬為蛔蟲屬、血矛線蟲屬、結(jié)節(jié)線蟲屬、類圓線蟲屬、管狀線蟲屬及毛圓線蟲屬。這其中，如結(jié)節(jié)線蟲屬侵染上消化道，而其它如血矛線蟲屬則常侵襲胃部。
蠕蟲病，這種寄生蟲感染對農(nóng)業(yè)造成的不良影響已眾所周知。見R.S.Morris et al.，寄生蟲病對經(jīng)濟(jì)影響的測算及評估，6 Vet.Parasitology 165(1980)(在此引為參考)。蠕蟲病感染侵?jǐn)_動物的消化系統(tǒng)并因而造成貧血，營養(yǎng)不良，虛弱及體重下降。蠕蟲也可引起消化道壁及其它組織和器官壁的嚴(yán)重破壞，如置之不理，則可導(dǎo)致被感染的宿主動物的死亡。因此，被感染家畜的產(chǎn)量降低，表現(xiàn)為體重很少增加或根本不增加，代謝紊亂，生殖周期不正常及奶的產(chǎn)量和質(zhì)量下降。
寄生蟲感染所帶來的破壞也表現(xiàn)在人及其寵物的生活質(zhì)量方面。對人的影響在第三世界國家特別嚴(yán)重。蠕蟲病引起的人及其寵物的癥狀與發(fā)現(xiàn)于家畜的病狀相似，包括惡心、腹瀉、貧血、營養(yǎng)不良、體重下降、虛弱及嚴(yán)重的病例中會導(dǎo)致死亡。
本發(fā)明提供了一種治療動物的蠕蟲感染的組合物。
本發(fā)明也提供了一種治療動物蠕蟲感染的方法。
此外，本發(fā)明可防止因蠕蟲感染造成的家畜及其它馴養(yǎng)動物產(chǎn)量的下降。
進(jìn)而，本發(fā)明通過防止或治療蠕蟲感染改善寵物或人的健康或身體狀況。
本發(fā)明的上述內(nèi)容通過給動物使用一種組合物，包括有效劑量的至少一種紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分，來治療蠕蟲感染而完成。這也可通過以一種方法，包括給確診的動物使用有效劑量的至少一種紫羅烯聚合物，來治療蠕蟲感染而完成。
因此，本發(fā)明涉及治療哺乳動物蠕蟲感染的一種組合物，包括有效劑量的紫羅烯聚合物及水以外的生理可接受的成分。紫羅烯聚合物或聚季銨化合物，即在聚合物骨架上含季氮原子的陽離子聚合物(也稱為聚quats或polyquats)，其屬于一類已知的化合物。此類聚合物的生理活性也是已知的。見A.Rembaum，BiologicalActivity of Ionene Polymers(紫羅烯聚合物的生物活性)，Appl-ied Polymer Symposium No.22，229-317(1973)。紫羅烯聚合物在水溶液體系中使用有多種形式，如殺微生物劑、殺菌劑、滅藻劑、清潔劑及消毒劑。美國專利No.3874870，3931319，4027020，4089977，4111679，4506081，4581058，4778813，4970211，5051124和5093078，在此引為參考，給出了這些聚合物及其用途的多種實(shí)施例。但是，現(xiàn)有技術(shù)中紫羅烯聚合物未用于治療蠕蟲感染。
紫羅烯聚合物可按聚合物中的重復(fù)單元加以分類。此重復(fù)單元來自合成紫羅烯聚合物的反應(yīng)物。
第一類紫羅烯聚合物包含通式為I的重復(fù)單元 在此通式中，R1，R2，R3和R4可相同或不同，選自H；C1-C20烷基，任選取代有至少一個羥基；及芐基，任選在苯環(huán)上以取代有至少一個C1-C20烷基。R1，R2，R3和R4優(yōu)選都為甲基或乙基。
基團(tuán)“A”為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，對稱或不對稱二-C1-C10-烷基醚，芳基，芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基芳基-C1-C10烷基。優(yōu)選地，“A”為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5羥基烷基，或?qū)ΨQ的二-C2-C5烷基醚，并最優(yōu)選“A”為-CH2CH2CH2-，-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-。
基團(tuán)“B”為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，芳基，芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10烷基芳基-C1-C10-烷基。優(yōu)選地，“B”為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5羥基烷基，芳基，芳基-C1-C5-烷基，或C1-C5烷基芳基-C1-C5-烷基。并最優(yōu)選“B”為-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2(CH2)4CH2-。
相反離子X2-，為二價(jià)相反離子，兩個單價(jià)相反離子，或足以平衡形成紫羅烯聚合物骨架的重復(fù)單元的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。優(yōu)選X2-為選自鹵化物陰離子和三鹵化合物陰離子的兩個單價(jià)陰離子，并更優(yōu)選氯化物或溴化物。含三鹵化合物陰離子相反離子的紫羅烯聚合物描述于美國專利NO.3778476，其公開的內(nèi)容在此引為參考。
含通式I重復(fù)單元的紫羅烯聚合物可按幾種已知的方法制備。一種方法是通式為R1R2N-B-R1R2的二胺與通式為X-A-X的二鹵化物反應(yīng)。有此重復(fù)單元的紫羅烯聚合物及其制備方法描述于如美國專利No.3874870，3931319，4025627，4027020，4506081和5093078，其公開的內(nèi)容在此引為參考。具通式I重復(fù)單元的紫羅烯聚合物的生理活性也描述于這些專利文獻(xiàn)中。
第二類紫羅烯聚合物含通式II的重復(fù)單元 在此通式II中，R1，R2和A的定義與上述通式I的相同。X-為單價(jià)相反離子，雙價(jià)相反離子的一半，或足以平衡形成紫羅烯聚合物骨架的重復(fù)單元的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。X-可為，例如，鹵化物陰離子或三鹵化物陰離子，并優(yōu)選X-為氯化物或溴化物。
具通式II重復(fù)單元的紫羅烯聚合物可按已知方法制備。一種方法為通式為R1R2N的胺與鹵化環(huán)氧化物如表氯醇反應(yīng)。有通式II重復(fù)單元的紫羅烯聚合物及其制備方法描述于如美國專利No.4111679和5051124中，其公開的內(nèi)容在此引為參考。具通式II重復(fù)單元的紫羅烯聚合物的生理活性也描述于這些專利文獻(xiàn)中。
第三類紫羅烯聚合物含通式III的重復(fù)單元 其中，R為 或 Q是-(CHR′)p-，-CH2-CH＝CH-CH2，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-CH(OH)-CH2-，或 及B′是 或 n和p分別為2至12；每個R′分別是氫或低級烷基；X2-是為二價(jià)相反離子，兩個單價(jià)相反離子，或足以平衡基團(tuán)R中的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分；X-為單價(jià)相反離子，雙價(jià)相反離子的一半，或足以平衡基團(tuán)B′中的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。優(yōu)選地，R′是氫或C1-C4烷基，n是2-6，并且p是2-6。最優(yōu)選，R′是氫或甲基，n是3并且p是2。優(yōu)選的相反離子X2-和X-與上述通式I及II中討論的相同。
通式III的聚合物可由二-(二烷基氨基烷基)尿素，其也稱為尿素二胺，通過已知的方法制得。通式III的紫羅烯聚合物，其制備方法，及其生理活性描述于美國專利No.4506081，其公開的內(nèi)容在此引為參考。
含重復(fù)單元為通式I、通式II和通式III的紫羅烯聚合物也可通過伯胺、仲胺或其它多官能團(tuán)胺以本領(lǐng)域己知的方法交聯(lián)。紫羅烯聚合物可通過季氮原子或通過其它連接在聚合物骨架或某個側(cè)鏈上的官能團(tuán)交聯(lián)。
使用交聯(lián)共反應(yīng)物制備的交聯(lián)紫羅烯聚合物，描述于美國專利No.3738945及重新頒發(fā)的美國專利No.28808，其公開的內(nèi)容在此引為參考。重新頒發(fā)的專利描述了通過二甲胺和表氯醇反應(yīng)制備交聯(lián)的紫羅烯聚合物。交聯(lián)共反應(yīng)物例舉如下氨、伯胺、鏈烯基二胺、聚乙二醇胺、哌嗪、芳雜環(huán)二胺及芳基二胺。
美國專利No.5051124的公開內(nèi)容在此引為參考，其描述了由二甲胺，多官能團(tuán)的胺及表氯醇反應(yīng)制得的交聯(lián)紫羅烯聚合物。美國專利No.5051124也描述了用此交聯(lián)紫羅烯聚合物抑制微生物生長的方法。
不同交聯(lián)紫羅烯聚合物及其性質(zhì)的其它實(shí)例見美國專利No.3894946，3894947，3930877，4104161，4164521，4147627，4166041，4606773和4769155。這些專利的公開內(nèi)容在此引為參考。
含通式I、II或III的紫羅烯聚合物也可封端，即具有一特殊的氨基末端?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法封端。例如，過量的用以制備紫羅烯聚合物的每個反應(yīng)物都可用以提供一個封端的基團(tuán)?；蛘撸欢康膯喂倌軋F(tuán)的叔胺或單官能團(tuán)的取代或未取代的烷基鹵化物可與紫羅烯聚合物反應(yīng)得到封端的紫羅烯聚合物。紫羅烯聚合物可在一端或兩端封端。封端的紫羅烯聚合物及其殺微生物的性質(zhì)描述于美國專利No.3931319和5093078，其公開內(nèi)容在此引為參考。
在上述討論的紫羅烯聚合物中，特別優(yōu)選具有通式I重復(fù)單元的紫羅烯聚合物為聚[氧乙烯(二甲亞銨基)乙烯(二甲亞銨基)乙烯二氯化物]。在此紫羅烯聚合物中，R1，R2，R3和R4皆為甲基，A為一CH2CH2OCH2CH2-，B為-CH2CH2-，并X2-為2Cl-，并且其平均分子量為1000-5000。由Buckman Laboratories，Inc.of Memphis，Tennessee提供的此紫羅烯聚合物稱為BusanR77產(chǎn)品或WSCPR產(chǎn)品，其皆為該聚合物的60％的水分散液。BusanR77和WSCPR為殺蟲劑，起初用于水溶液體系，包括金屬加工液體，以控制微生物。
另一特別優(yōu)選的具有通式I重復(fù)單元的紫羅烯聚合物為紫羅烯聚合物，其中R1，R2，R3和R4皆為甲基，A為-CH2CH(OH)CH2-，B為-CH2CH2-，并X2-為2Cl-。此紫羅烯聚合物為N，N，N′，N′-四甲基-1，2-乙烷二胺與(氯甲基)-環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，其平均分子量是1000-5000。由Buckman Laboratories，Inc.提供的此紫羅烯聚合物稱為BusanR79產(chǎn)品或WSCPRII產(chǎn)品，其皆為該聚合物的60％的水溶液。
優(yōu)選具有通式II重復(fù)單元的紫羅烯聚合物，其R1和R2都是甲基，A是-CH2CH(OH)CH2-，且X-是Cl-。此聚合物由N-二甲胺與(氯甲基)環(huán)氧乙烷反應(yīng)制得，其平均分子量是2000-10000。由BuckmanLaboratories，Inc.提供的此紫羅烯聚合物稱為BusanR1055產(chǎn)品，其為該聚合物的50％的水分散液。
另一優(yōu)選的含通式II重復(fù)單元的紫羅烯聚合物為二甲胺與表氯醇反應(yīng)產(chǎn)物與1，2-乙二胺交聯(lián)制得，其中R1和R2皆為甲基，A是-CH2CH(OH)CH2-，且X-是Cl-。此紫羅烯聚合物的平均分子量是100000-500000，并由Buckman Laboratories，Inc.以50％水分散液形式提供，稱為產(chǎn)品BusanR1157。
另一優(yōu)選的含通式II重復(fù)單元的紫羅烯聚合物，其中R1和R2皆為甲基，A是-CH2CH(OH)CH2-，且X-是Cl-且此紫羅烯聚合物與氨交聯(lián)。此紫羅烯聚合物的平均分子量約是100000-500000，并由Buck-man Laboratories，Inc.以50％分散水溶液形式提供，稱為產(chǎn)品BLR1155。
Buckman Laboratories，Inc.的產(chǎn)品BusanR1099或BubondR65為含通式II重復(fù)單元的交聯(lián)紫羅烯聚合物的25％水分散液，其中R1和R2皆為甲基，A為-CH2CH(OH)CH2-，且X-是Cl-且交聯(lián)劑為一甲胺。此優(yōu)選紫羅烯聚合物的平均分子量約是10000-100000。
含通式III重復(fù)單元的優(yōu)選紫羅烯聚合物，其中R是尿素二胺且B′是-CH2CH(OH)CH2-，且X-是Cl-?？少徸訠uckman Labora-tories，Inc.的產(chǎn)品ASTAT和BLR1090是此紫羅烯聚合物的50％水分散液。此紫羅烯聚合物由N，N′-二-[1-(3-(二甲胺)-丙基)]尿素和表氯醇反應(yīng)制得，此紫羅烯聚合物平均分子量是2000-15000，優(yōu)選3000-7000。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，對由線蟲引起的動物如家畜和寵物的蠕蟲感染，紫羅烯聚合物有極好的作用。如下實(shí)施例中的動物試驗(yàn)也表明紫羅烯聚合物可成功地用以治療人體蠕蟲感染。
紫羅烯聚合物能有效地治療圓線蟲目的的蠕蟲感染，特別是蛔蟲總科，尖尾總科，類圓線蟲總科和毛圓線蟲總科的蠕蟲。更特別是，紫羅烯聚合物可用于治療蛔蟲科，車輪線蟲科和毛圓線蟲科的蠕蟲；結(jié)節(jié)線蟲亞科；并更加特別是，蛔蟲屬，血矛線蟲屬，結(jié)節(jié)線蟲屬，管狀線蟲屬及毛圓線蟲屬的蠕蟲引起的感染。最特別是，紫羅烯聚合物對suum蛔蟲，dentatum結(jié)節(jié)線蟲，quadrispinulatum結(jié)節(jié)線蟲，muris管狀線蟲及colubriformis毛圓線蟲等蠕蟲有效。
紫羅烯聚合物也可有效治療小桿目，特別是小桿總科蠕蟲，更特別是類圓線蟲科蠕蟲，尤其特別是類圓線蟲屬蠕蟲，并最特別是ransomi類圓線蟲，引起的感染。
紫羅烯聚合物也可有效治療旋尾目蠕蟲，特別是絲蟲總科蠕蟲，更特別是盤尾科的蠕蟲，尤其特別是惡絲蟲屬，最特別是犬惡絲蟲(heartworm)引起的感染。
如上所述，紫羅烯聚合物可有效治療不同宿主動物的蠕蟲感染，包括寵物和家畜。寵物包括狗、貓、及馬，和不常見的寵物如嚙齒類動物、鳥和爬行動物。家畜包括單胃動物如豬，馬和家禽，以及多胃或反芻動物如牛、綿羊和山羊。
按照本發(fā)明的一個實(shí)施方案，至少一種紫羅烯聚合物以治療蠕蟲病的有效劑量，即控制引起蠕蟲病的線蟲的生長和繁殖的劑量，存在于治療動物蠕蟲感染的組合物中。在一個服法中，有效劑量包括一定量的紫羅烯聚合物，它可以治療或根除動物蠕蟲感染，或?qū)⑸虡I(yè)生產(chǎn)家畜中的線蟲數(shù)量降低至一不危及動物健康或所需生產(chǎn)率的水平，按照此實(shí)施方案，紫羅烯聚合物也可用于第二服法以提前預(yù)防蠕蟲感染。在此預(yù)防治療中，紫羅烯聚合物的有效劑量可能低于治愈或降低已存在的感染所需的量，但其是防止蠕蟲感染發(fā)生的有效劑量。在上述兩個方案中，紫羅烯聚合物可單劑量或多劑量給藥。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案便與治療動物蠕蟲感染的方法有關(guān)，包括給確診的動物使用有效劑量的至少一種紫羅烯聚合物的步驟。此方法可在治療方案中用以治愈或根除動物的蠕蟲感染，或?qū)⒕€蟲數(shù)量降至可接受的水平。也可用此方法作為預(yù)防方案以防止動物蠕蟲感染。使用步驟中，可按現(xiàn)有技術(shù)的多種方式使用紫羅烯聚合物。
紫羅烯聚合物可口服或在治療犬惡絲蟲時(shí)可靜脈注射?？诜o藥可以是一個單位劑量形式，如小糖丸、片劑或膠囊，或?yàn)橐后w獸用頓服藥。此獸用頓服藥可為活性成分的一般溶液、懸液或分散液，通常在水中同時(shí)加助懸劑如皂土和濕潤劑或其它賦型劑。乙醇也是合適的溶劑。通常，獸用頓服藥也含有除泡劑。小糖丸、片劑或膠囊包含活性成分以及生理可接受的賦型劑如淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂或磷酸二鈣。
所指生理可接受的成分是對抗蠕蟲劑無不良作用，特別是不與其反應(yīng)，并且動物宿主能安全使用。用于本發(fā)明的生理可接受成分特別考慮為那些常用的獸用和藥用成分，包括但不限于使聚合物更易被動物宿主接收的載體或輔劑、調(diào)味劑、賦型劑、芳香劑，其它治療用輔劑包括但不限于維生素、藥物、藥用或添加維生素的食物、重量增加劑，其它有助健康的輔劑，或任何包括于動物用食物和水中的成分。
需使用紫羅烯聚合物的單位劑量時(shí)，可使用需要劑量的含活性化合物的小糖丸、片劑或膠囊。這些劑型優(yōu)選以活性成分與惰性稀釋劑、填充劑、崩解劑和/或粘合劑一起均勻混合。此劑型的總重量及抗寄生蟲試劑的含量，可因諸如所治療單位宿主、其嚴(yán)重程度、感染類型及宿主體重等因素有很大變化。
當(dāng)所用活性化合物通過飼料給藥時(shí)，優(yōu)選將其分散于食物內(nèi)或調(diào)理于其表面。此化合物也可以小糖丸形式給藥，可將其加于成品飼料或任選單獨(dú)喂服。本發(fā)明化合物也可摻入動物礦物食品中?；蛘撸景l(fā)明的抗蠕蟲化合物可給動物非腸道用藥，如胃內(nèi)(intrar-uminal)注射，其活性成分可溶于或分散于液體載體中。對于非腸道給藥，活性成分可與生理可接受的載體適當(dāng)混合。
當(dāng)紫羅烯聚合物或紫羅烯聚合物的混合物作為動物飼料或飲水的成分服用時(shí)，紫羅烯聚合物或多種紫羅烯聚合物可溶于或懸浮于飲水中。或者，所用組合物中的紫羅烯聚合物或多種紫羅烯聚合物分散于，優(yōu)選在其內(nèi)，一種惰性載體或稀釋劑中。優(yōu)選的飼料給藥的載體為，或可以為，一種動物飼料的成分。
典型的組合物包括預(yù)混飼料或添加料，其中的活性成分或多種活性成分以較大量存在并適于直接使用，或者直接加入飼料或中間77，組2-BusanR1055，組3-BusanR1099，組4-BusanR1157，組5-ASTAT。組6及組7為陰性對照并用水治療，組8為陽性對照并用哌嗪治療。所有動物通過管飼法管給藥，每天一次，一共四天。療效通過標(biāo)準(zhǔn)尸體剖檢和蟲卵計(jì)數(shù)確定。劑量和療效見下表I。
表I組號化合物 劑量 療效(mg/kg/每天)1 BusanR77 500 90.1％2 BusanR1055 100094.0％3 BusanR1099 100037.9％4 BusanR1157 100093.3％5 ASTAT 25012.7％6 水 - -7 水 - -8 哌嗪 100065.0％實(shí)施例2.對豬的抗蠕蟲療效實(shí)驗(yàn)1.
選擇44只雜交繁育的豬并作個體標(biāo)記，以備用三個實(shí)驗(yàn)化合物治療。每頭豬都用蛔蟲Suum、類圓線蟲ransomi、結(jié)線蟲spp及鞭蟲suis的培養(yǎng)物感染。建立五個治療組三個以實(shí)驗(yàn)化合物，一個為陰性對照，一個為陽性對照。通過飼料中給藥治療，三天內(nèi)共治療三次。尸體剖檢后，按標(biāo)準(zhǔn)方法評價(jià)療效。結(jié)果在下表II給出加有稀釋或混合步驟。適于這樣的組合物的載體或稀釋劑的實(shí)例包括干燥的酒糟、玉米粉、柑桔粉、發(fā)酵殘?jiān)⒛迪牃し?、碎小麥、糖漿溶解物、玉米穗粉、食用豆磨碎飼料、大豆粗粉、磨碎的石灰?guī)r等?；钚宰狭_烯聚合物通過如研磨、攪拌、碾磨或翻滾等方法分散于載體內(nèi)。
含有效量的紫羅烯聚合物的飼料填充料可加入動物飼料中，其劑量以成品喂料的活性混合物的濃度達(dá)到治療和控制寄生蟲疾病的作用為準(zhǔn)。所需活性成分的濃度可依上述因素，及所治療的特別蠕蟲感染和所使用的特別紫羅烯聚合物而變化。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可制備和使用單個的紫羅烯聚合物?；蛘?，兩個或多個紫羅烯聚合物的混合物，以及此聚合物和其它與本發(fā)明化合物無關(guān)的活性化合物的混合物。
其它抗蠕蟲藥或治療蠕蟲感染的方法可與多種按照本發(fā)明使用紫羅烯聚合物治療蠕蟲感染的方法結(jié)合。其它抗蠕蟲藥或方法可分別或與某種紫羅烯聚合物結(jié)合用藥以治療或防止蠕蟲感染。沒有要求紫羅烯聚合物和其它抗蠕蟲藥使用同一種治療方案。其它抗蠕蟲藥或方法與紫羅烯聚合物治療或預(yù)防的結(jié)合在治療蠕蟲感染時(shí)，會有加性的或甚至協(xié)同作用的效果。其它抗蠕蟲藥的實(shí)例為苯硫噠唑、磺唑氨酯或由Merck&Co.提供的IvermectinR系列的阿凡曼菌素。
以下實(shí)施例用來更充分地理解本發(fā)明；其不能看作對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1，對鼠的抗蠕蟲效果選擇被管狀線蟲感染的遠(yuǎn)系繁殖鼠，用以研究五種強(qiáng)力抗蠕蟲化合物。98只鼠分成8組并用如下紫羅烯聚合物標(biāo)記組1-BusanR
表II治療 劑量 蛔蟲 類圓線蟲結(jié)線蟲(mg/kg/每天)BusanR77 50051.6％92.2％ 67.6％BusanR1055 1000 62.4％74.7％ 85.6％BusanR1157 1000 0％65.8％ 75.1％苯硫噠唑 未報(bào)告 92.6％63.3％100.0％對照 ---- 0％ 0％0％實(shí)施例3.對豬的抗蠕蟲療效實(shí)驗(yàn)2.
本實(shí)驗(yàn)與實(shí)施例2相同，只是治療7天。結(jié)果見下表III表III治療 劑量 蛔蟲 類圓線蟲 結(jié)線蟲結(jié)線蟲(mg/kg/每天)BusanR77 506 65.2％ 99.6％100％ 100％BusanR1055 491 22.0％ 91.4％100％ 100％BusanR1157 593 48.8％ 52.8％99.6％99.7％苯硫噠唑 1.5 100％ 47.6％100.0％ 100％
實(shí)施例4.對牛的抗蠕蟲療效選擇30只雜交繁育的不同性別的小牛并個體標(biāo)記，以備用三個實(shí)驗(yàn)化合物治療。每頭牛都用約10,000混合蟲卵(奧氏奧斯特他線蟲屬、血矛線蟲屬、毛圓線蟲屬、古柏線蟲屬和結(jié)線蟲屬)感染。建立五個治療組三個以實(shí)驗(yàn)化合物，一個為陰性對照，一個為陽性對照。通過口服給藥連續(xù)治療五天。按標(biāo)準(zhǔn)糞便蟲卵計(jì)數(shù)方法評價(jià)療效。結(jié)果在下表IV給出表IV糞便蟲卵計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)治療 劑量 蟲卵計(jì)數(shù)療效(mg/kg/每天)BusanR1157 730 42 96.3％BusanR1055 650 241 78.9％BusanR77 480 120 80.5％笨硫噠唑 4.5 0100.0％對照 --- 1140 NA
權(quán)利要求
1.一種治療動物蠕蟲感染的組合物，其中包含至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分。
2.一種治療動物蠕蟲感染的組合物，其中包含至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分，其中所述紫羅烯聚合物包含通式I的重復(fù)單位 其中，R1，R2，R3和R4可相同或不同，選自H；C1—C20烷基，任選取代有至少一個羥基；及芐基，任選在苯環(huán)上以取代有至少一個C1-C20烷基；A為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，對稱或不對稱二-C1-C10-烷基醚，芳基，芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基芳基-C1-C10烷基；B為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，芳基，芳基-C1-C20-烷基，或C1-C10-烷基芳基-C1-C10-烷基；且X2-為二價(jià)相反離子，兩個單價(jià)相反離子，或足以平衡形成紫羅烯聚合物骨架的重復(fù)單元的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中R1，R2，R3和R4皆為甲基或乙基；A為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5羥基烷基，或?qū)ΨQ的二-C1-C5-烷基醚；B為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5羥基烷基，芳基，芳基-C1-C5-烷基，或C1-C5-烷基芳基-C1-C5-烷基；且X2-為選自鹵化物陰離子或三鹵化合物陰離子的兩個單價(jià)陰離子。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中A為-CH2CH2CH2-，-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；B為-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2(CH2)4CH2-；X2-為2Cl-。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中R1，R2，R3和R4都為甲基-CH3；B為-CH2CH2-；A為-CH2CH(OH)CH2-。
6.權(quán)利要求3的組合物，其中R1，R2，R3和R4都為甲基；A為-CH2CH2OCH2CH2-且B為-CH2CH2-。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中所述紫羅烯聚合物是交聯(lián)聚合物。
8.一種治療動物蠕蟲感染的組合物，其中包含至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可按受的成分，其中所述紫羅烯聚合物包含通式II的重復(fù)單位 其中，R1和R2可相或不同，選自H；C1-C20烷基，任選取代有至少一個羥基；及芐基，任選在苯環(huán)上以取代有至少一個C1-C20烷基；A為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，對稱或不對稱二-C1-C10-烷基醚，芳基，芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基芳基-C1-C10烷基；且X-為單價(jià)相反離子，二價(jià)相反離子的一半，或足以平衡形成所述紫羅烯聚合物骨架的重復(fù)單元的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中R1和R2可相同或不同，為甲基或乙基；A為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5羥基烷基，或?qū)ΨQ的二-C2-C5-烷基醚；且X-為鹵化物陰離子。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中A為-CH2CH2CH2-，-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；X-為Cl-。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-且所述紫羅烯聚合物與1、2-乙二胺交聯(lián)。
13.權(quán)利要求9的組合物，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-且所述紫羅烯聚合物與氨交聯(lián)。
14.權(quán)利要求9的組合物，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-且所述紫羅烯聚合物與一甲基胺交聯(lián)。
15.權(quán)利要求8的組合物，其中所述紫羅烯聚合物是交聯(lián)聚合物。
16.一種治療動物蠕蟲感染的組合物，其中包含至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分，其中所述紫羅烯聚合物包含通式III的重復(fù)單位 其中R是 或 Q是-(CHR′)p-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-CH(OH)-CH2-，或 ；及B′是 或 其中，n和p分別為2至12；每個R′分別是氫或低級烷基；X2-是為二價(jià)相反離子，兩個單價(jià)相反離子，或足以平衡所述基團(tuán)R中的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分；X-為單價(jià)相反離子，雙價(jià)相反離子的一半，或足以平衡基團(tuán)B′中的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中R′是氫或C1-C4烷基，n是2-6，并且p是2-6。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中R′是氫或甲基，n是3并且p是2。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中R為尿素二胺，B′是-CH2-CH(OH)-CH2-，且X-為Cl-。
20.一種治療動物蠕蟲感染的方法，包括給確診需此治療的動物使用至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物。
21.一種治療動物蠕蟲感染的方法，包括給確診需此治療的動物使用至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物，其中所述紫羅烯聚合物包含通式I的重復(fù)單位 其中，R1，R2，R3和R4可相同或不同，選自H；C1-C20烷基，任選取代有至少一個羥基；及芐基，任選在苯環(huán)上取代有至少一個C1-C20烷基；A為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，對稱或不對稱二-C1-C10-烷基醚，芳基，芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基芳基-C1-C10烷基；B為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，芳基，芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基芳基-C1-C10-烷基；且X2-為二價(jià)相反離子，兩個單價(jià)相反離子，或足以平衡形成紫羅烯聚合物骨架的重復(fù)單元的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。
22.權(quán)利要求21的方法，其中R1，R2，R3和R4都為甲基或乙基；A為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5羥基烷基，或?qū)ΨQ的二-C2-C5-烷基醚；B為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5羥基烷基，芳基，芳基-C1-C5-烷基，或C1-C5烷基芳基-C1-C5-烷基；且X2-為選自鹵化物陰離子或三鹵化合物陰離子的兩個單價(jià)陰離子。
23.權(quán)利要求22的方法，其中A為-CH2CH2CH2-，-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；B為-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2(CH2)4CH2-；X2-為2Cl-。
24.權(quán)利要求22的方法，其中R1，R2，R3和R4都為甲基；且B為-CH2CH2-，A為-CH2CH(OH)CH2-。
25.權(quán)利要求22的方法，其中R1，R2，R3和R4都為甲基；A為-CH2CH2OCH2CH2-且B為-CH2CH2-。
26.權(quán)利要求21的組合物，其中所述紫羅烯聚合物是交聯(lián)聚合物。
27.權(quán)利要求21的方法，其中所述動物是人。
28.權(quán)利要求21的方法，其中所述的動物是人的寵物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述寵物選自狗、貓、馬科動物、鳥類、嚙齒類或爬行類。
30.權(quán)利要求21的方法，其中所述的動物是家畜。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述家畜動物選自牛、豬、綿羊、山羊、馬科動物或家禽。
32.一種治療動物蠕蟲感染的方法，包括給確診需此治療的動物使用至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物，其中所述紫羅烯聚合物包含通式II的重復(fù)單位 其中，R1和R2可相同或不同，選自H；C1-C20烷基，任選取代有至少一個羥基；及芐基，任選在苯環(huán)上以取代有至少一個C1-C20烷基；A為雙價(jià)基團(tuán)，選自C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C1-C10羥基烷基，對稱或不對稱二-C1-C10-烷基醚，芳基，芳基-C1-C10-烷基，或C1-C10-烷基芳基-C1-C10烷基；且X-為單價(jià)相反離子，二價(jià)相反離子的一半，或足以平衡形成所述紫羅烯聚合物骨架的重復(fù)單元的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。
33.權(quán)利要求32的方法，其中R1和R2可相同或不同，為甲基或乙基；A為C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C1-C5羥基烷基，或?qū)ΨQ的二-C2-C5-烷基醚，且X-為鹵化物陰離子。
34.權(quán)利要求33的方法，其中A為-CH2CH2CH2-，-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；X-為Cl-。
35.權(quán)利要求33的方法，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-。
36.權(quán)利要求33的方法，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-且所述的紫羅烯聚合物與1、2-乙二胺交聯(lián)。
37.權(quán)利要求33的方法，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-且所述的紫羅烯聚合物與氨交聯(lián)。
38.權(quán)利要求33的方法，其中R1和R2均為甲基，且A為-CH2CH(OH)CH2-，X-為Cl-且所述的紫羅烯聚合物與一甲基交聯(lián)。
39.如權(quán)利要求32的方法，其中所述的紫羅烯聚合物是交聯(lián)聚合物。
40.權(quán)利要求32的方法，其中所述動物是人。
41.權(quán)利要求32的方法，其中所述動物是人的寵物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述寵物選自狗、貓、馬科動物、鳥類、嚙齒類或爬行類。
43.權(quán)利要求32的方法，其中所述動物是家畜。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述家畜動物選自牛、豬、綿羊、山羊、馬科動物或家禽。
45.一種治療動物蠕蟲感染的方法，包括給確診需此治療的動物使用至少一種有效劑量的紫羅烯聚合物，其中所述紫羅烯聚合物包含通式III的重復(fù)單位 其中，R為 或 Q是-(CHR′)p-，-CH2-CH＝CH-CH2，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-CH(OH)-CH2-，或 及B′是 或 其中，n和p分別為2至12；每個R′分別是氫或低級烷基；X2-是為二價(jià)相反離子，兩個單價(jià)相反離子，或足以平衡所述基團(tuán)R中的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分；X-為單價(jià)相反離子，雙價(jià)相反離子的一半，或足以平衡基團(tuán)B′中的正電荷的多價(jià)相反離子的一部分。
46.權(quán)利要求45的方法，其中R′是氫或C1-C4烷基，n是2-6，并且p是2-6。
47.權(quán)利要求45的方法，其中R′是氫或甲基，n是3并且p是2。
48.權(quán)利要求45的方法，其中R為尿素二胺，B′是-CH2-CH(OH)-CH2-，且X-為Cl-。
49.權(quán)利要求45的方法，其中所述動物是人。
50.權(quán)利要求45的方法，其中所述動物是人的寵物。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述寵物選自狗、貓、馬科動物、鳥類、嚙齒類或爬行類。
52.權(quán)利要求45的方法，其中所述動物是家畜。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述的家畜動物選自牛、豬、綿羊、山羊、馬科動物或家禽。
54.權(quán)利要求20的方法，其中所述的蠕蟲感染是由選自類圓線蟲目或小桿目蠕蟲引起。
55.權(quán)利要求20的方法，其中所述的蠕蟲感染是由選自蛔蟲總科、類圓線蟲總科、尖尾線蟲總科、毛圓線蟲總科或小桿總科的蠕蟲起起。
56.權(quán)利要求20的方法，其中所述的蠕蟲感染是由選自蛔蟲科、車輪線蟲科、毛圓線蟲科、類圓線蟲科或結(jié)節(jié)線蟲亞科的蠕蟲引起。
57.權(quán)利要求20的方法，其中所述的蠕蟲感染是由選自蛔蟲屬、結(jié)節(jié)線蟲屬、管狀線蟲屬、毛圓線蟲屬、血矛線蟲屬或類圓線蟲屬的蠕蟲引起。
58.權(quán)利要求20的方法，其中所述的蠕蟲感染是由選自suum蛔蟲種、dentatum結(jié)節(jié)線蟲種、quadrispinulatum線節(jié)線蟲種、mur-is管狀線蟲種、colubriformis毛圓線蟲種或ransomi類圓線蟲種的蠕蟲引起。
59.權(quán)利要求20的方法，其中所述紫羅烯聚合物是以包含至少一種紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分的組合物的形式給藥。
60.權(quán)利要求21的方法，其中所述紫羅烯聚合物是以包含至少一種紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分的組合物的形式給藥。
61.權(quán)利要求32的方法，其中所述紫羅烯聚合物是以包含至少一種紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分的組合物的形式給藥。
62.權(quán)利要求45的方法，其中所述紫羅烯聚合物是以包含至少一種紫羅烯聚合物和至少一種水以外的生理可接受的成分的組合物的形式給藥。
全文摘要
描述了紫羅烯聚合物作為抗蠕蟲藥的用途。公開了包括有效劑量的至少一種紫羅烯聚合物和水以外的生理可接受的載物的用于治療動物蠕蟲感染的一種組合物。也公開了治療動物蠕蟲感染的一種方法。
文檔編號A61K31/785GK1124924SQ94192382
公開日1996年6月19日 申請日期1994年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月9日
發(fā)明者凱文·D·達(dá)克, 華萊士·E·帕克特 申請人:巴科曼實(shí)驗(yàn)室國際公司