專利名稱：4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物一4- [4- (2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-異丁氧基甲酰氨基喹唑啉和4- [4- (2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-異丁酰氨基喹唑啉及其制備方法，以及所述兩個化合物在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
喹唑啉類化合物具有許多較好的生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，尤其一些特殊結(jié)構(gòu)的喹唑啉類衍生物具有明顯的抗 病毒活性、抗菌活性、抗腫瘤活性等，喹唑啉類化合物作為抗腫瘤藥物已經(jīng)上市了一些品種。例如上市的用于治療肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib),以及用于治療乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib),它們都屬于4-苯胺基喹唑啉類化合物。新型的喹唑啉類化合物及其生物活性也常見文獻(xiàn)報道(參閱 Y.-Y.Ke, H.-Y.Shiao, Y.C.Hsu, C.-Y.Chu, ff.-C.Wang, Y.-C.Lee, ff.-H.Lin, C.-H.Chen, J.T.A.Hsu, C.-ff.Chang, C.-ff.Lin, T.-K.Yeh, Y.-S.Chao, M.S.Coumar, H.-P.Hsiehj ChemMedChem2013, 8，136-148 ；A.Garofaloj A.Farce, S.Ravezj A.Lemoinej P.Six, P.Chavattej L Goossensj P.Depreuxj J.Med.Chem.2012，55，1189-1204)。當(dāng)然多數(shù)喹唑啉類化合物并不具有抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新型4-[4-(2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該類化合物在一定劑量下對人肺癌細(xì)胞株A-549或人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較好的抑制率；且該類化合物制備方法簡便，易于操作，原料易得，且生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化應(yīng)用。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種4- [4- (2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)通式(I ):
權(quán)利要求
1.一種4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)通式(I ):1l
2.4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉，其結(jié)構(gòu)如式(IV)所示:
3.4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉，其結(jié)構(gòu)如式(V)所示:
4.一種如權(quán)利要求1所述的4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括: (1)式(II)所不的2-二丙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺與式(III)所不的4-氯-6-硝基喹唑啉在有機(jī)溶劑Al中在堿性催化劑BI的作用下反應(yīng)制得式(IV)所示的4-[4-(2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；所述的堿性催化劑BI選自下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡唆、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機(jī)溶劑Al選自下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N，N- 二甲基甲酰胺； (2)式(IV)所示的4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉在有機(jī)溶劑A2中在還原劑B2作用下反應(yīng)制得式(V)所示的4-[4-(2_ 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉；所述還原劑B2為下列之一:鐵粉/濃鹽酸，鐵粉/醋酸，鈀碳/甲酸銨或者鈀碳/水合肼；所述有機(jī)溶劑A2為下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰； (3)式(V)所示的4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉與氯甲酸異丁酯或異丁酸酐在有機(jī)溶劑A3中在堿性催化劑B3作用下反應(yīng)制得式(I )所示的4-[4-(2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物；所述的堿性催化劑B3為下列之一吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N，N- 二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機(jī)溶劑A3為下列之一四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；
5.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的反應(yīng)在25 120°C的溫度條件下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的反應(yīng)在25 100°C的溫度條件下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的反應(yīng)在-10 50°C的溫度條件下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求4所述的4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，4-氯-6-硝基喹唑啉(III)、2-二丙氨基-Ν_(4-氨基苯基)乙酰胺(II)、堿性催化劑BI的投料摩爾比為I. O 0.8 I.2 I.O 8. O ;所述步驟(2)中，所述的還原劑Β2為鐵粉/濃鹽酸或者鐵粉/醋酸，其中4-[4-(2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(IV)與還原劑Β2中的鐵粉、濃鹽酸或醋酸的投料質(zhì)量比為1.0 I. O 3. O O. 2 I. 0，或者所述的還原劑Β2為鈀碳/甲酸銨或者鈀碳/水合肼，其中4-[4-(2_ 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉(IV)與還原劑Β2中的鈀碳、甲酸銨或水合肼的投料質(zhì)量比為1.0 O. I O. 5 I. O 3. O;所述步驟(3)中，4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉(V)、氯甲酸異丁酯或異丁酸酐、堿性催化劑Β3的投料摩爾比為I : I. O 8. O I. O 3. O。
9.如權(quán)利要求8所述的4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述制備方法按照如下進(jìn)行 (I)將式(II)所不的2-二丙氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺與式(III)所不的4-氯-6-硝基喹唑啉，在有機(jī)溶劑Al中在堿性催化劑BI的作用下于25 120°C進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后靜置過夜，過濾、干燥得到式(IV)所示的4-[4- (2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉；(2)將式(IV)所示的4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-硝基喹唑啉、還原劑B2加入有機(jī)溶劑A2中，于25 100°C下充分反應(yīng)，過濾，濾液濃縮析出固體，過濾，干燥得到式(V)所示的4-[4-(2_ 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉； (3)將式(V)所示的4-[4-(2_二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-氨基喹唑啉、堿性催化劑B3加入有機(jī)溶劑A3中，于-10 10°C條件下，滴加氯甲酸異丁酯或異丁酸酐的有機(jī)溶劑A3溶液，滴畢，-10 50°C反應(yīng)3 12小時，過濾，濾液蒸除溶劑，殘留物柱層析得到相應(yīng)的4-[4-(2_ 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物(I )。
10.如權(quán)利要求I所述的4-[4-(2- 二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物在制備預(yù)防或治療人肺癌或人乳腺癌疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物及其制備和應(yīng)用，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)，結(jié)構(gòu)通式(Ⅰ)中，R為異丙基或異丁氧基。本發(fā)明所述4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉類化合物可用于制備預(yù)防或治療人肺癌或人乳腺癌疾病的藥物，具有良好的抗癌活性。
文檔編號A61P15/14GK103254141SQ201310155848
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月26日
發(fā)明者饒國武, 胡成海, 許耿杰, 王翠 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)