專利名稱：硫羥砜金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑，更具體地講涉及基質(zhì)金屬蛋白酶的硫羥砜抑制劑、蛋白酶抑制劑的組合物、合成蛋白酶抑制劑的中間體、制備蛋白酶抑制劑的方法以及治療與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
本發(fā)明的背景結(jié)締組織、胞外基質(zhì)成分和基膜是所有哺乳動物所必需的組分。這些組分是為包括人類和其它哺乳動物的生物體系提供剛性、分化、附著并在某些情況下提供彈性的生物物質(zhì)。結(jié)締組織組分包括如膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白和層粘連蛋白。這些生化物質(zhì)組成或為結(jié)構(gòu)如皮膚、骨骼、牙齒、腱、軟骨、基膜、血管、角膜和玻璃體液的組分。
在正常條件下，結(jié)締組織的更新和/或修補過程是受控的并處于平衡狀態(tài)。無論何種原因引起的該平衡的喪失均可以導(dǎo)致多種疾病。對于導(dǎo)致該平衡喪失的酶的抑制可以為該組織分解提供控制機制，并因此治療這些疾病。
結(jié)締組織或結(jié)締組織組分的降解是通過停留組織細(xì)胞和/或侵入炎癥或腫瘤細(xì)胞釋放的蛋白酶的作用而進行的。涉及該功能的一類主要酶為金屬鋅蛋白酶(金屬蛋白酶)。
可以將金屬蛋白酶分為通常使用時具有數(shù)個不同名稱的多種類型，每類由數(shù)個酶組成。其實例為膠原酶Ⅰ(MMP-1，成纖維細(xì)胞膠原酶；EC 3.4.24.3)、膠原酶Ⅱ(MMP-8，嗜中性粒細(xì)胞膠原酶；EC3.4.24.34)、膠原酶Ⅲ(MMP-13)、溶基質(zhì)素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基質(zhì)素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明膠酶A(MMP-2,72kDa明膠酶、基膜膠原酶；EC3.4.24.24)、明膠酶B(MMP-9,92kDa明膠酶；EC 3.4.24.35)、溶基質(zhì)素3(MMP-11)、金屬彈性蛋白酶(MMP-12,HME，人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP為縮寫，代表具有相連的數(shù)字(提供MMP組特定成員間分化)的術(shù)語基質(zhì)金屬蛋白酶。
經(jīng)金屬蛋白酶的結(jié)締組織的不受控制分解為多種病理狀態(tài)的特征。其實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎；角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵入或腫瘤血管生成；牙周?。坏鞍啄?；Alzheimer氏病；冠狀血管血栓形成和骨疾病。也可以發(fā)生缺陷損傷修補過程。該過程可以產(chǎn)生導(dǎo)致弱修補、粘連和結(jié)疤的不適當(dāng)?shù)膫谟?。這些缺陷可以導(dǎo)致由于術(shù)后粘連而變形和/或永久傷殘。
基質(zhì)金屬蛋白酶也與腫瘤壞死因子(TNF)的生物合成以及TNF的產(chǎn)生或作用的抑制有關(guān)，因此相關(guān)的化合物為臨床疾病治療的重要機制。例如TNF-(α目前被認(rèn)為是最初作為28kD細(xì)胞相關(guān)的分子產(chǎn)生的細(xì)胞因子。它以活性的、17kD形式被釋放，該因子可以介導(dǎo)體外和體內(nèi)的多種有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化癥、移植排斥反應(yīng)、纖維化疾病、癌癥、感染性疾病、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、發(fā)燒、牛皮癬的發(fā)生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注損傷、充血性心力衰竭、出血、凝結(jié)、氧過多牙槽損傷、輻射傷害和急性期反應(yīng)，如在感染和膿毒癥及休克(像膿毒性休克和血液動力性休克)中可見到的那些反應(yīng)?；钚缘腡NF的長期釋放可以引起惡病質(zhì)和厭食。TNF可以致死。
TNF-α轉(zhuǎn)化酶為涉及活性TNF-α形成的金屬蛋白酶。對于TNF-α轉(zhuǎn)化酶的抑制可以抑制活性TNF-α的產(chǎn)生。抑制MMPs活性和TNF-α產(chǎn)生的化合物公開于WIPO國際公開號WO 94/24140、WO94/02466和WO 97/20824中。已經(jīng)表明抑制MMPs如膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶的化合物可以抑制TNT的釋放(Gearing等，Nature 376,555-557(1994),McGeehan等，Nature 376,558-561(1994))。但是仍然需要有效的MMP和TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
MMPs也與哺乳動物的其它生化過程有關(guān)。這些過程包括排卵的控制、產(chǎn)后子宮復(fù)舊、可能的植入、APP(β-淀粉樣蛋白前體)裂解為淀粉樣蛋白斑和α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)的失活。這些金屬蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治療或預(yù)防Alzheimer氏病。此外，內(nèi)源性或給予的絲氨酸蛋白酶抑制劑藥物或生化物質(zhì)如α1-PI水平的增加和維持可以支持對下列疾病的治療和預(yù)防肺氣腫、肺病、炎癥性疾病和老化病(像皮膚或器官伸展和復(fù)原的喪失)。
其它情況下也可能需要抑制選擇的MMPs。對于癌癥的治療和/或轉(zhuǎn)移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治療途徑的實例，其中選擇性抑制的溶基質(zhì)素、明膠酶或膠原酶Ⅲ是特別是與膠原酶Ⅰ(MMP-1)相比相對最重要的抑制的酶。不抑制膠原酶Ⅰ的藥物具有優(yōu)越的治療作用。骨關(guān)節(jié)炎(另一種流行性疾病，認(rèn)為在發(fā)炎關(guān)節(jié)軟骨降解)至少部分是由細(xì)胞如刺激的chrondrocytes釋放的MMP-13引起的，通過給予其作用方式之一為抑制MMP-13的藥物可能是對該疾病的最好治療(如見Mitchell等，J.Clin.Invest.,97∶761-768(1996)和Reboul等.，J-Clin-Invest-,97∶2011-2019(1996))。
金屬蛋白酶的抑制劑是已知的。其實例包括天然的生化物質(zhì)例如金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)、α2-巨球蛋白和它們的類似物或衍生物。已知有高分子量的蛋白分子，它們與金屬蛋白酶形成無活性的配合物。抑制金屬蛋白酶的一些較小的肽樣化合物也有描述。已經(jīng)證明巰基酰胺肽基衍生物體外和體內(nèi)均可以抑制ACE。血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)可以幫助產(chǎn)生血管緊張肽Ⅱ，該肽為哺乳動物中的有效的升壓物質(zhì)，對于該酶的抑制可以使血壓降低。含有硫巰的酰胺或肽基酰胺基的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑是已知的，如在WO 95/12389、WO96/11209和U.S.4595700中所示。
人們認(rèn)識到抑制已知的多個MMP類酶的化合物可以抑制該類的成員，而且也抑制新的有待發(fā)現(xiàn)的酶。因此，技術(shù)人員可以設(shè)想本發(fā)明的新抑制劑可以用于治療其中涉及已知的和新的MMP酶的疾病。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及治療哺乳動物與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性有關(guān)的疾病的方法，以及涉及特別是抑制MMP-13活性的分子。
因此，簡言之本發(fā)明的一個實施方案涉及治療哺乳動物與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑。所給予的酶抑制劑具有相應(yīng)于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的結(jié)構(gòu)


或

其中x和y各自獨立為0、1或2；W為氧或硫；R10為烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、雜芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；?，或其中所述氮和相連的兩個取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R1與抑制劑的SO2部分相連，為芳基(碳環(huán))或雜芳基。SO2連接的取代基可以為芳基鏈烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、芳硫基芳烷基、芳烷基硫代烷基或芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、烷硫基烷基，并且可具有包含兩個或三個可以為碳環(huán)或雜環(huán)的5或6元芳環(huán)的稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)。SO2連接的取代基優(yōu)選為芳基或具有下列單個芳環(huán)的雜環(huán)(雜芳基)環(huán)例如單環(huán)芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基烷基或芳氧基烷基。組成R1的芳基(碳環(huán))和雜芳基取代基可以是未取代的或被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基、硫羥、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮雜芳基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳氨基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、雜環(huán)、雜芳基、芳基偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、鏈烷酰基、芳基羰基、芳基鏈烷?；?、鏈烷酰氧基、芳基鏈烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳基鏈烷酰氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基鏈烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R2和R3取代基可以獨立為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、炔基烷基、鏈烯基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、羥基羰基烷基、羥基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲蠷2和另一個取代基(R2和R4或R2和R6或R2和R8)與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)；R4和R5獨立選擇，這些取代基可以為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基、N--取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基獨立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲兴龅c連接的兩個取代基一起形成可以含有另一個雜原子的5-8元的雜環(huán)或雜芳環(huán)，或R2和R4與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)(如上)，或R4和R5與它們所連接的原子一起形成3-8元環(huán)，或者R4和R8與它們所連接的原子一起形成5至8元環(huán)；R6和R7取代基也是獨立選擇的，R6和R7取代基可以為組成R4和R5的取代基，或者R6和R4與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)，或R6和R2與它們所連接的原子一起形成5-8元環(huán)(如上述)，或者R6和R8與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)，或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成3至8元環(huán)；也獨立選擇R8和R9取代基，R8和R9取代基可以為組成R3和R4的取代基，或者R8和R3與它們所連接的原子一起形成6至8元環(huán)(如上述)，或R8和R9與它們所連接的原子一起形成3-8元環(huán)，或者R8和R4與它們所連接的原子一起形成5至8元環(huán)(如上述)，或者R8和R6與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)(如上述)。
上述定義的前提為無碳原子被多于一個的巰基偕位取代。另外，式Ⅲ中帶星號的“R*’基團、“y*”和“x*”與不帶星號的“R”基團、“y”和“x”相同或不同。
本發(fā)明也涉及更優(yōu)選的上述式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ分子的亞類。在此，x為0，因此R8和R9與它們所連接的碳原子不存在，y為1，巰基直接與帶有R6取代基的碳原子相連，當(dāng)存在時，如同R3、R4和R5一樣，式Ⅲ-Ⅲ上的R7為氫。同樣，R1為含有一個5或6元環(huán)的取代的芳基(碳環(huán)芳基)或取代的雜芳基，即R1不是稠合環(huán)取代的芳基或雜芳基，式Ⅲ化合物為同型二聚體。這些優(yōu)選的化合物由下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa代表，取代基“R”和W同上述定義。

或

在最優(yōu)選的實施方案中，抑制劑化合物組成式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的另外一亞類化合物。在此，式Ⅰ-Ⅲ的R3、R5和R6為氫，只有R2和R6之一存在，除非它們在環(huán)中相連，SO2-連接的R1取代基為4-取代的苯基(PhR11),W為O。這些最優(yōu)選的化合物為下列式Ⅰb、Ⅱb和Ⅲb所描述的化合物。所述“R”基團的特例在此后討論。


或

本發(fā)明多種益處和優(yōu)勢包括提供為有效的基質(zhì)金屬蛋白酶活性抑制劑的化合物和組合物、提供有效抑制與結(jié)締組織失控分解的疾病和紊亂有關(guān)的金屬蛋白酶的此類組合物和組合物。
更具體地講，本發(fā)明的益處為提供有效抑制與金屬蛋白酶，特別是MMP-13有關(guān)的病理狀態(tài)的化合物和組合物，所述病理狀態(tài)例如為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、角膜、表皮或胃潰瘍、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵入或腫瘤血管生成、牙周病、蛋白尿、Alzheimer氏病、冠狀血管血栓形成和骨疾病。
本發(fā)明的一個優(yōu)勢為提供制備此組合物的方法。另一個益處為提供治療與異?；|(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
另一個優(yōu)勢為提供通過選擇性抑制金屬蛋白酶MMP-13有效治療與其有關(guān)的病理狀態(tài)的化合物、組合物和方法，并且由于這種選擇性抑制減小了由其它蛋白酶的抑制導(dǎo)致的副作用，而其它蛋白酶的活性對于正常人體功能是必需的或所需的。
本發(fā)明的另外的益處和優(yōu)勢對于技術(shù)人員而言從下列公開中是顯而易見的。
優(yōu)選的實施方案的描述根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)某些硫羥砜可以有效地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMPs”)，該酶被認(rèn)為與結(jié)締組織的失控或其它病理分解有關(guān)。我們特別發(fā)現(xiàn)這些硫羥磺酰胺可以有效抑制膠原酶Ⅲ(MMP-13)，該酶如果以異常量或濃度存在或產(chǎn)生的話可能對組織產(chǎn)生特別的破壞，因此顯示病理活性。
而且，我們發(fā)現(xiàn)許多此類硫羥砜選擇性抑制MMP-13以及其它的與疾病狀態(tài)相關(guān)的MMPs，而不過量抑制正常人體功能如組織的更新和修補所需的那些膠原酶。更具體地講，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明特別優(yōu)選的硫羥砜在抑制MMP-13時特別有效，即對于MMP-13有選擇性，對MMP-1具有有限的或極小的作用。關(guān)于此點在此后作詳細(xì)討論并用數(shù)個實施例說明。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療哺乳動物與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的方法。該方法包括給予患有此疾病的宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑。所給予的酶抑制劑相應(yīng)于下列式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)之一的結(jié)構(gòu)

或

其中x和y各自獨立為0、1或2；W為氧或硫；R10為烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、雜芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；?，或其中所述氮和相連的兩個取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R1與抑制劑的SO2部分相連，為芳基(碳環(huán))或雜芳基。SO2連接的取代基可以為芳基鏈烷?；榛?、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、芳硫基芳烷基、芳烷硫基烷基或芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、烷硫基烷基和可具有包含兩個或三個可以為碳環(huán)或雜環(huán)的5或6元芳環(huán)的稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)。SO2連接的取代基優(yōu)選為芳基或具有下列單個芳環(huán)的雜環(huán)(雜芳基)環(huán)例如單環(huán)芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基烷基或芳氧基烷基。組成R1的芳基(碳環(huán))和雜芳基取代基可以是未取代的或被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基、硫羥、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮雜芳基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳氨基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、雜環(huán)、雜芳基、芳偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、鏈烷?；?、芳基羰基、芳基鏈烷?；?、鏈烷酰氧基、芳基鏈烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳基鏈烷酰氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基鏈烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R2和R3取代基獨立為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、炔基烷基、鏈烯基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、羥基羰基烷基、羥基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲蠷2和另一個取代基(R2和R4或R2和R6或R2和R8)與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)；R4和R5獨立選擇，這些取代基可以為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基、N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基獨立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲兴龅c連接的兩個取代基一起形成可以含有另一個雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或R2和R4與它們所連接的原子形成4-8元環(huán)(如上述)，或R4和R5與它們所連接的原子一起形成3-8元環(huán)，或者R4和R8與它們所連接的原子一起形成5至8元環(huán)；也獨立選擇R6和R7取代基，R6和R7取代基可以為組成R4和R5的取代基，或者R6和R4與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)，或R6和R2與它們所連接的原子一起形成5-8元環(huán)(如上述)，或者R6和R8與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)，或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成3至8元環(huán)；也獨立選擇R8和R9取代基，R8和R9取代基也可以為組成R3和R4的取代基，或者R8和R2與它們所連接的原子一起形成6至8元環(huán)(如上述)，或R8和R9與它們所連接的原子一起形成3-8元環(huán)，或者R8和R4與它們所連接的原子一起形成5至8元環(huán)(如上述)，或者R8和R6與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)(如上述)。
上述定義的前提為無碳原子被多于一個的巰基偕位取代。另外，式Ⅲ中帶星號的取代基“R*”以及“y*”和“x*”與不帶星號的“R”基團、“y”和“x”相同或不同。
以更加優(yōu)選的方式，在下面段落中歸納所述取代基，這些取代基可以最佳地組成R1-R10中的每個取代基以及W和x。
R1代表被一個或多個下列取代基取代的芳基或雜芳基環(huán)C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、雜芳硫基。
R1代表被一個或多個下列取代基取代的取代芳基或雜芳基環(huán)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、芳基偶氮基、雜芳基偶氮基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基，其中每個含有環(huán)的取代基本身含有一個單環(huán)。
R1代表6-元取代的芳環(huán)，其中所述芳環(huán)在對位(4-位)被下列取代基之一取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、芳偶氮基、雜芳基偶氮基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基，其中每個含有環(huán)的取代基本身含有單環(huán)。
R1代表6-元取代的芳環(huán)，其中所述芳環(huán)在4位或?qū)ξ槐籆1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、芳基偶氮基、芳氧基、芳硫基和芳基取代，其中每個含有環(huán)的取代基本身含有單環(huán)。
R1代表取代的苯基，其中所述苯環(huán)在對位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異戊基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丁氧基、苯氧基、苯硫基(thiophenoxy)、苯基、苯偶氮基或苯甲酰氨基取代，其中對位取代的R1苯基取代基本身可任選含有包括一個原子或不多于5個原子的非氫的鏈的對位取代基或在其間位和對位被亞甲二氧基取代。
R2和R3優(yōu)選R2和R3獨立為氫、C1-C6烷基、芳烷基、雜芳烷基、在環(huán)上具有4-8個碳且在烷基鏈中具有1-3個碳的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基(其中環(huán)上具有4-8個原子，而其中一個或兩個可以為氮、氧或硫，其中烷基鏈含有1-3個碳)，被羥基羰基、氨基、一取代的氨基和二取代的氨基取代的C1-C5烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C4烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中所述兩個取代基與它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
R2和R3獨立為氫、C1-C6烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基(環(huán)中具有4-8個碳，烷基鏈具有1-3個碳)、雜環(huán)烷基烷基(其中環(huán)上具有4-8個原子，其中一個或兩個可以為氮、氧或硫，其中烷基鏈含有1-3個碳)。
R2代表氫或C1-C6烷基，R3為氫。
R2代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基或異丁基，R3為氫。
R2代表氫、芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基，R3為氫。
R4和R5優(yōu)選R4和R5獨立為氫、羥基、氨基、鏈烷?；被⒎蓟溚轷；被⒎蓟驶被?、雜芳基羰基氨基、羥基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基、芳烷基芳基雜芳基、環(huán)烷基、雜芳烷基或烷基環(huán)烷基。
R4和R5獨立為氫、羥基、氨基、羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。
R4和R5獨立為氫、羥基或氨基。
R4和R5獨立為氫、甲基、乙基、丙基或丁基。
R4和R5獨立為氫、芳基或雜芳基。
R4和R5獨立為氫、芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基。
R4和R5獨立為氫、鏈烷酰基氨基、芳基鏈烷?；被螂s芳基羰基氨基。
R4和R5均為氫。
R6和R7優(yōu)選R6和R7獨立為氫或選自下列的基團環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6鏈烷?；?、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮為(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中兩個氨基氮取代基與它們連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，或者(ⅲ)所述酰氨基氮為氨基酸的胺。
R6和R7獨立為氫和羥基羰基。
R6和R7獨立為氫、芳基和雜芳基。
R6和R7獨立為氫、芳烷基和雜芳烷基。
R6和R7獨立為氫、芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基。
R6和R7均為氫。
R7為氫，R6為C1-C6烷基、羧基、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮為(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中兩個取代基與它們連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，或者(ⅲ)所述酰氨基氮為氨基酸的胺、C1-C6烷氧基羰基或氨基C1-C6鏈烷酰基，或R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)。后面這些環(huán)化合物在此后分別討論。
R8和R9優(yōu)選R8和R9獨立為氫、羥基羰基、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
R8和R9獨立為氫和羥基羰基。
R8和R9獨立為氫和C1-C6烷基。
R8和R9獨立為氫、芳基或雜芳基。
R8和R9獨立為氫、芳烷基或雜芳烷基。
R8和R9獨立為氫、芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基或5-噻唑基甲基。
R8和R9均為氫。
R10優(yōu)選R10為烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；?，或其中兩個取代基和它們相連的氮一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
R10為烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲袃蓚€取代基和它們相連的氮一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
R10為C1-C6烷基、芳基、烷氧基或雜芳基。
R10為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基或異丁基。
R10為3至8元環(huán)烷基環(huán)。
R10為環(huán)己基和環(huán)戊基。
R10為單環(huán)的芳基或雜芳基。
R10為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基或3-噻吩-3-基。
R10為C1-C6烷氧基。
R10為甲氧基和乙氧基。
帶星號的取代基R*、y*和x*優(yōu)選與不帶星號的取代基R、y和x相同，因此式Ⅲ化合物為同型二聚體。
在特別優(yōu)選的實施方案中，3個碳原子的鏈將SO2連接的R1取代基的SO2部分與巰基分開，因此x為0,y為1。SO2連接的R1取代基為5或6元單環(huán)的取代的芳基或雜芳基，即所述芳基或雜芳基不是稠合的環(huán)基，其本身被一個另外的單環(huán)芳基或雜芳基取代，或者被含有2-約7個碳原子鏈的烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。當(dāng)為6元環(huán)時，SO2連接的單環(huán)芳基或雜芳基R1基團在其本身4位被取代，當(dāng)為5元環(huán)時，SO2連接的單環(huán)芳基或雜芳基R1基團在其本身3位被取代。
R1取代基單環(huán)的芳基或雜芳基、苯氧基、噻吩基、苯硫基、苯偶氮基或苯甲酰氨基是未取代的，或者當(dāng)其為6元環(huán)時在4位被取代，有時在3和4位均被取代，當(dāng)其為5元環(huán)時在3位被取代。在此討論的環(huán)的4位和3位根據(jù)在雜芳基命名中使用的已定的環(huán)編號的位置，由取代基結(jié)合的部位進行編號。因此，可以使用單原子如鹵素或含有1-約5個非氫原子的鏈的取代基如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羧基乙基。取代的SO2連接的R1取代基的實例包括聯(lián)苯基、4-苯氧基苯基、4-硫代苯氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-戊基苯基、4-(4’-二甲氨基苯基)苯偶氮基、4-(3,4-亞甲二氧基)苯氧基和2-[(2-吡啶基)-5-噻吩基]。
當(dāng)沿其最長的原子鏈觀察時，包括其本身取代基的R1取代基總長為大于6個碳原子的飽和鏈長，而小于約18個、優(yōu)選約12個碳原子的飽和鏈長，盡管在環(huán)結(jié)構(gòu)或取代基中可以存在更多的原子。對長度的此種需要在下列進一步討論。
更概括地看，除其特別的組成部分外，特別優(yōu)選的R1基團(基團或部分)的長度約大于戊基的鏈長，如4-乙基苯基或4-甲氧基苯基。此R1基團長度也小于十八烷基的鏈長。也就是說特別優(yōu)選的R1的長度大于約飽和的6碳鏈長，而小于飽和的18碳鏈長。更優(yōu)選大于己基的鏈長而小于十二烷基的鏈長。
沿基團中最長的線性原子鏈測定基團的鏈長，并且將鏈上的每個原子都假定為碳以便于計算。根據(jù)發(fā)表的鍵角、鍵長和原子的半徑(如需要)繪出并測量拐折的鏈，或者通過用商業(yè)可得到的試劑盒(kit)(其鍵角、鍵長和原子半徑與接受發(fā)表的值相同)構(gòu)建模型可以很容易地測定這些鏈長。如，苯基的長度約為丁基的長度。盡管優(yōu)選使用上述測量模式，但是通過假定所有的原子具有飽和碳的鍵長、不飽和鍵與飽和鍵具有相同的鍵長以及不飽和鍵角與飽和鍵的鍵角相同可以不那么精確地測定半徑長度。
此外，當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時，特別優(yōu)選的R1基團定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個苯環(huán)至約3個苯環(huán)的寬度，其方向為橫穿旋轉(zhuǎn)軸的方向。
因此根據(jù)這些長度和寬度的需要，R1取代基例如4-(苯基)苯基[聯(lián)苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(硫代苯基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基是特別優(yōu)選的R1取代基。這些取代基本身也可以在SO2基團的間位或?qū)ξ换蛘咴趦蓚€位置的第二個環(huán)上被單原子或包含最長多至5個非氫的原子鏈的取代基取代。
用于上述方法的特別優(yōu)選的MMP-13抑制劑化合物的一個亞類具有下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa所示的結(jié)構(gòu)

或

在上述特別優(yōu)選的MMP-13抑制劑化合物中，R1與上述定義相同。在這些化合物中，W優(yōu)選為氧(O)，但也可以為硫(S)。R10與上述定義相同，但優(yōu)選為具有單環(huán)或C1-C6烷氧基的芳基或雜芳基。
R2和R3為獨立選自氫、C1-C6烷基、在烷基鏈上具有1-3個碳的單環(huán)芳烷基或雜芳烷基、在環(huán)上具有4-8個碳且在烷基鏈上具有1-3個碳的環(huán)烷基烷基及在環(huán)上具有4-8個原子且其中一個或兩個原子為氮、氧或硫且其中烷基鏈含有1-3個碳的雜環(huán)烷基烷基，或者其中R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)的基團。
R6為選自C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6鏈烷?；⒓柞０被幕鶊F，其中所述酰氨基氮為(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者兩個氨基氮取代基與它們連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，或者(ⅲ)所述酰氨基氮為氨基酸的胺。R2和R6也可以與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)(如上所述)。優(yōu)選6元環(huán)，并且該環(huán)可以是芳香環(huán)。
用于上述方法的最優(yōu)選的MMP-13抑制劑的一個亞類化合物具有下式Ⅰb、Ⅱb和Ⅱb所示的結(jié)構(gòu)


或

在式Ⅰb、Ⅱb或Ⅲb抑制劑化合物中，R2和R6與上述討論相同，但是只能R2或R6之一存在，除非R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)。R10與上述討論相同。PhR11基團的苯環(huán)(Ph)在其對位被R11取代，R11可以為另一個單環(huán)芳基或雜芳基，或者被C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。在最優(yōu)選的抑制劑化合物的一個實施方案中，R11取代基為苯氧基且在其對位被選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基羰基C1-C4烷氧基和C1-C3烷基甲酰氨基，或者在間位和對位被亞甲二氧基取代。
其中R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)的化合物具有相應(yīng)于式Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb的結(jié)構(gòu)

下列優(yōu)選的基團適用于式Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb的抑制劑化合物R1優(yōu)選R1為選自下列的基團芳基、雜芳基、烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基；任何所述硫代取代基的砜或亞砜。所述芳基或雜芳基可以在一個位置、兩個位置或三個位置被選自下列的取代基取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、雜芳基鏈烷酰基、雜芳基羰基氨基。
R1代表C1-C10烷基、芳基、雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個下列的取代基取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳氨基、雜芳氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基可任選在對位被一個下列取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基或苯甲酰氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基可任選在對位被一個下列取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基或苯甲酰氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基在對位被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R1代表芳基，其中所述芳基在對位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異戊基、乙氧基(thoxy)、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丁氧基取代。
R1代表芳基，其中所述芳基在對位被正丁基、正戊基、正己基、正丁氧基、正戊氧基、異丁氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被芳氧基、苯基、苯基偶氮基、苯甲酰氨基或雜芳氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被芳基或雜芳基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被C1-C6烷硫基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被甲硫基、正丙硫基、正丁硫基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被芳硫基和雜芳硫基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯硫基取代。
R10優(yōu)選R10為選自下列的基團烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、環(huán)烷基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；?，或者其中的兩個取代基和它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
R10代表C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基或雜芳基。
R10代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基或異丁基。
R10代表3-8元環(huán)烷基環(huán)。
R10代表環(huán)己基和環(huán)戊基。
R10代表芳基或雜芳基。
R10代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基。
R10代表C1-C6烷氧基。
R10代表甲氧基和乙氧基。
式Ⅳa、Ⅳb、Ⅴa和Ⅴb抑制劑化合物特別優(yōu)選和最優(yōu)選的R1和R10取代基分別與上述式Ⅰa-Ⅲa和Ⅰb-Ⅲb化合物中討論的相同。
其中R4和R6或R6和R8與它們所連接的原子一起形成6元環(huán)的另一組化合物為其中形成的環(huán)為芳香環(huán)的化合物。其實例化合物相應(yīng)于下式Ⅵa、Ⅵb、Ⅶa和Ⅶb的結(jié)構(gòu)。從這些式中可以看出，式Ⅵa和Ⅵb抑制劑化合物為其中y為0且x為1的式Ⅰ和式Ⅱ化合物，而式Ⅶa和Ⅶb化合物為其中y為1且x為1的式Ⅰ和Ⅱ化合物。

下列優(yōu)選的基團適用于上式優(yōu)選的化合物。
R1優(yōu)選R1為選自下列的基團芳基、雜芳基、烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基；任何所述硫代取代基的砜或亞砜。所述芳基或雜芳基可以在一個位置、兩個位置或三個位置上被選自下列的取代基取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、雜芳基鏈烷?；?、雜芳基羰基氨基。
R1為芳基、雜芳基、C1-C10烷基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一個或多個下列取代基取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳氨基、雜芳氨基。
R1代表芳基，其中所述芳基可任選被一個或多個下列取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基可任選在對位被一個下列取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異戊基、叔丁氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丁氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被正丁基、正戊基、正己基、正丁氧基、正戊氧基、異丁氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被芳氧基或雜芳氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯氧基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被芳基或雜芳基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被C1-C6烷硫基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被甲硫基、正丙硫基、正丁硫基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被芳硫基和雜芳硫基取代。
R1代表單環(huán)芳基，其中所述芳基在對位被苯硫基取代。
R10優(yōu)選R10選自烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、環(huán)烷基、氨基烷基、N-一取代的氨基烷基和N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；?，或者其中的兩個取代基和它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
R10代表C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基或雜芳基。
R10代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基或異丁基。
R10代表3-8元環(huán)烷基環(huán)。
R10代表環(huán)己基或環(huán)戊基。
R10代表芳基或雜芳基。
R10代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基或3-噻吩-3-基。
R10代表C1-C6烷氧基。
R10代表甲氧基和乙氧基。
式Ⅵa、Ⅵb、Ⅶa和Ⅶb的抑制劑化合物的特別優(yōu)選和最優(yōu)選的R1和R10取代基分別與上述式Ⅰa-Ⅲa和Ⅰb-Ⅲb化合物中討論的相同。
在此所述化合物可以用于在此所述的方法中在于這些化合物可以抑制MMP-13的活性。特別優(yōu)選的化合物可以抑制所述酶，在此后所討論的體外測定中其IC50值為約1000nm或更低。最優(yōu)選的化合物在測定中顯示IC50值約30nm或更低，部分化合物顯示約1nm或更低的值。
此外，對MMP-13顯示高活性的同時，許多特別優(yōu)選和最優(yōu)選的化合物也顯示對MMP-1抑制活性的選擇性。即許多化合物在體外測定中對MMP-1顯示極小或無抑制，因此發(fā)現(xiàn)對于MMP-1的IC50值常常比10000nm大數(shù)千。MMP-1和MMP-13的IC50值的比例(IC50MMP-1/IC50MMP-13)的實例為約5-約25000，而最優(yōu)選的化合物顯示比例為約500-約25000。在此后的表中給出數(shù)種實例化合物的抑制數(shù)據(jù)。
所述抑制劑化合物可以用于治療宿主哺乳動物例如小鼠、大鼠、家兔、狗、馬、靈長類如猴子或黑猩猩或人類與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病。
金屬蛋白酶抑制劑化合物也可以用于治療可以被金屬蛋白酶活性影響的疾病。此類疾病的實例為由TNF-α轉(zhuǎn)化酶活性影響的疾病。此類疾病的實例為中風(fēng)和膿毒癥急性期反應(yīng)、凝結(jié)反應(yīng)、出血和心血管作用、發(fā)燒和炎癥、厭食和惡病質(zhì)。
在治療與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病時，MMP抑制劑化合物可以以無機酸或有機酸衍生的胺鹽的形式使用。實例性鹽包括(但不限于)下列乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、palmoate、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。
而且，含有堿性氮的基團可以用如下列的試劑季銨化如低級烷基鹵像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長鏈鹵化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基的溴化物等以增加水溶性。因此可以根據(jù)所需獲得水溶性或油溶性或分散的產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^將堿性化合物與所需的酸混合形成所述鹽。
其它為酸的在本發(fā)明中有用的化合物也可以形成鹽。其實例包括堿金屬或堿土金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽或與有機堿形成的鹽或堿性季銨鹽。
在某些情況下，所述鹽也可以在本發(fā)明化合物的分離、純化或拆分中用作輔助劑。
以單劑量或分劑量給予宿主哺乳動物的總的日劑量可以為如0.001-30mg/kg體重/天，更通常為0.01-10mg，以單劑量或分劑量給藥。劑量單位組合物可以含有此量或多個分劑量以組成日劑量?？梢砸远鄠€分劑量每日給予適當(dāng)?shù)膭┝俊８鶕?jù)需要由開此藥的醫(yī)師增加總?cè)談┝恳部梢栽黾用磕康亩鄠€劑量。
可以根據(jù)多種因素包括病人的疾病類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理因素如活性、效力、藥代動力學(xué)和使用的具體化合物的毒性作用、是否使用藥物傳遞體系以及是否作為聯(lián)合給藥的部分給予化合物來選擇本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的劑量方案。因此，實際使用的劑量方案可以在很大范圍內(nèi)變化，因此可以偏離上述優(yōu)選的劑量方案。
用于本發(fā)明的化合物可以制成藥用組合物。然后將此組合物經(jīng)口、胃腸外、吸入噴霧、直腸或局部以單位制劑給藥，該單位制劑含有常規(guī)的非毒性藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和所需的溶媒。局部給藥也可以包括透皮給藥如透皮貼劑或離子電滲裝置。在此所用術(shù)語胃腸外包括皮下注射、靜脈、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。藥物制劑在如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania；1975和Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980中討論。
注射用制劑例如無菌注射水溶液和油懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┡渲?。無菌注射制劑也可以為在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或懸浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇┲邪ㄋ?、Ringer氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油是常常使用的溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射劑的制備中。二甲基乙酰胺、表面活性劑包括離子和非離子洗滌劑、聚乙二醇也可以使用。溶劑和潤濕劑的混合物如上述討論的那些混合物也是有用的。
通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑例如可可油、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可以制備供藥物直腸給藥的栓劑，所述賦形劑在室溫為固體，但是在直腸溫度為液體，因此可以在直腸融化并釋放藥物。
口服給藥的固體劑型可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，通常將本發(fā)明的化合物與一種或多種適合所指定給藥途徑的輔助劑混合。如果口服給藥，則可將本發(fā)明的化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后壓片或裝填入膠囊供方便給藥。此類膠囊劑或片劑可以含有控釋制劑，以活性化合物在羥丙基甲基纖維素中分散體形式提供。當(dāng)為膠囊劑、片劑和丸劑時，這些劑型也可以包括緩沖劑例如檸檬酸鈉、碳酸鎂或碳酸鈣或碳酸氫鎂或碳酸氫鈣。片劑和丸劑可以另外用腸包衣物制備。
在用于治療時，胃腸外給藥的制劑可以為水溶性或非水溶性等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可以由具有一種或多種用于口服給藥制劑中的上述載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備?？梢詫⑦@些化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它的輔助劑以及給藥方式是藥學(xué)領(lǐng)域人所共知的。
口服給藥的液體劑型可包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑，它們含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如水。此類組合物也可以含有輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
可以與載體物質(zhì)混合生產(chǎn)單位劑型的活性成分的量根據(jù)所治療的哺乳動物宿主和給藥的特定方式變化。
某些本發(fā)明的化合物可以用作本發(fā)明的其它的化合物的藥物前體。藥物前體為在體內(nèi)或體外可以由生物體系化學(xué)轉(zhuǎn)化為活性衍生物的藥物。在本發(fā)明中其實例為式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)的藥物，其中所述?；伤鉃槭舰?或Ⅰa或Ⅰb)化合物。另外的實例為將本發(fā)明化合物的二硫化物還原為其硫羥產(chǎn)物，或者在部分情況下轉(zhuǎn)化為活性的混合的二硫化物。
下列表1-表40給出數(shù)個用于本發(fā)明方法中的化合物。在每種情況下，將化合物的類別或組別根據(jù)通式列出，并列出構(gòu)成各種取代基的優(yōu)選的部分或基團，所述取代基可以連接的位置清楚地示于通式的結(jié)構(gòu)中。通用的符號例如R1、R2等與上述定義相同。該體系在化學(xué)領(lǐng)域是熟知的并廣泛用于科學(xué)發(fā)表物和論文中。例如，在表2中，R1為隨結(jié)構(gòu)中可以取代R1的變量而變化的基團。有30個R1基團(包括氫)，可以以非限定的方式代表30個不同的、可以被制備以用于本發(fā)明中的化合物。
表1

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-R2

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表31

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表34

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表38

表39

表40

在分子和基團的描述中，可以將分子描述語組合以產(chǎn)生描述結(jié)構(gòu)基團的詞語或詞組或組合以描述結(jié)構(gòu)基團。此類描述語可以用于該文件中。常常使用的說明性實例包括此類術(shù)語如芳烷基(或芳基烷基)、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。包含有后一術(shù)語芳烷氧基烷氧基羰基的化合物的特定實例為C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)-，其中C6H4-為苯基。也可以注意到結(jié)構(gòu)基團可以具有一個以上的本領(lǐng)域的描述詞組或術(shù)語，如雜芳氧基烷基羰基也可以稱為雜芳氧基鏈烷酰基。此類組合可以用于化合物的上述描述中，本發(fā)明的組合物和另外的實施例在下面描述。下表并未全包括而是提供此類詞組或術(shù)語的說明性實例。
如在此所用，術(shù)語“烷基”(包括單獨的或組合的)指具有1-約12個碳原子、優(yōu)選1-約10個碳原子、更優(yōu)選1-約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
術(shù)語“鏈烯基”(單獨或組合)指具有一個或多個雙鍵并含有2-約12個碳原子、優(yōu)選2-約10個碳原子、更優(yōu)選2-約6個碳原子的直鏈或支鏈烴。適當(dāng)?shù)逆溝┗膶嵗ㄒ蚁┗?-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
術(shù)語“炔基”(單獨或組合)指具有一個或多個三鍵且含有2-約12個碳原子、優(yōu)選2-約10個碳原子、更優(yōu)選2-約6個碳原子的直鏈烴。炔基的實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
術(shù)語“羰基”(單獨或組合)指-C(=O)-基團，其中其余的兩個鍵(價)可以獨立被取代。術(shù)語“硫羥”或“巰基”(單獨或組合)指-SH基團。術(shù)語“硫代”或“thia”(單獨或組合)指硫醚基團，即其中醚氧被硫原子取代的醚基團。
術(shù)語“氨基”(單獨或組合)指胺或-NH2基團，術(shù)語一取代的氨基(單獨或組合)指其中一個氫原子被取代基取代的取代胺-N(H)(取代基)基團，二取代胺指其中氨基的兩個氫原子被獨立選擇的取代基取代的-N(取代基)2。
胺、氨基和酰胺為根據(jù)氨基氮的取代程度稱為伯(Ⅰ°)、仲(Ⅱ°)或叔(Ⅲ°)或未取代、一取代或二取代的化合物。季銨(銨)(Ⅳ°)指具有4個取代基的氮原子[-N+(取代基)4]，該氮原子帶正電荷并帶有相反離子，而N-氧化物指一個取代基為氧，該基團可用[-N+(取代基)3-O-]代表，即電荷是內(nèi)部平衡的。
術(shù)語“氰基”(單獨或組合)指-C-三鍵-N(-C/N)基團。術(shù)語“疊氮基”(單獨或組合)指-N三鍵-N(-N/N)基團。術(shù)語“羥基”(單獨或組合)指-OH基團。術(shù)語“硝基”(單獨或組合)指-NO2基團。術(shù)語“偶氮”(單獨或組合)指-N=N-基團，其中末端位置的鍵可獨立被取代。
術(shù)語“肼基”(單獨或組合)指-NH-NH基團，其中所示的其余的兩個鍵(價)可獨立被取代。肼基的氫原子可獨立被取代基取代，且氮原子可形成酸加成鹽或季銨化。
術(shù)語“磺?；?單獨或組合)指-SO2-基團，其中所示的其余的兩個鍵(價)可獨立被取代。術(shù)語“亞磺酰基(sulfoxido)”(單獨或組合)指-SO-基團，其中其余的兩個鍵(價)可獨立被取代。
術(shù)語“砜”(單獨或組合)指-SO2-基團，其中所示的其余的兩個鍵(價)可獨立被取代。術(shù)語“硫化物”(單獨或組合)指-SON=基團，其中所示的其余的三個鍵(價)可獨立被取代。術(shù)語“亞磺酰氨基”(單獨或組合)指-S-基團，其中其余的二個鍵(價)可獨立被取代。
術(shù)語“烷氧基”(單獨或組合)指烷基醚基團，其中術(shù)語烷基與上述定義相同。適當(dāng)?shù)耐榛鸦鶊F的實例包括加甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”(單獨或組合)指含有3-約8個碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指被含有3-約8個、優(yōu)選3-約6個碳原子的環(huán)烷基取代的上述定義的烷基。此類環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語“芳基”(單獨或組合)指含有5元或6元芳環(huán)的部分，或者含有兩個或三個環(huán)上均為碳原子即碳環(huán)芳基或在環(huán)上含有一個或多個雜原子如硫、氧和氮的雜芳基的稠合的環(huán)系。碳環(huán)芳基的實例包括苯基、茚基和萘基。此類雜環(huán)或雜芳基的實例為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-芐氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基等)、四氫喹啉基(如1,2,3,4-四氫-2-喹啉基等)、1,2,3,4-四氫異喹啉基(如1,2,3,4-四氫-1-氧代-異喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
芳環(huán)基團任選含有一個或多個選自下列的取代基烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基等，例如苯基、對-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基等。
術(shù)語“芳烷基”(單獨或組合)指其中一個氫原子被如上述定義的芳基取代的如上定義的烷基，例如芐基、2-苯乙基等。
術(shù)語“芳烷氧基羰基”(單獨或組合)指式-C(O)-O-芳烷基的基團，其中術(shù)語“芳烷基”與上述意義相同。芳烷氧基羰基基團的實例為芐氧基羰基。
術(shù)語“芳氧基”指式芳基-O-基團，其中術(shù)語芳基與上述定義相同。
術(shù)語“鏈烷?；被颉巴榛驶?單獨或組合)指由鏈烷羧酸衍生的?；鋵嵗ㄒ阴；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基、4-甲基戊?；取?br> 術(shù)語“環(huán)烷基羰基”指由單環(huán)或橋連的環(huán)烷羧酸衍生的?；绛h(huán)丙烷羰基、環(huán)己烷羰基、金剛烷羰基等，或者為苯并稠合的單環(huán)環(huán)烷酸衍生的?；?任選被取代)，例如鏈烷酰氨基，像1,2,3,4-四氫-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1,2,3,4-四氫-2-萘?；?。
術(shù)語“芳基鏈烷?；被颉胺纪榛驶敝赣煞蓟〈逆溚轸人嵫苌孽；?，例如苯乙?；?、3-苯基丙?；?苯丙?；?、4-苯基丁?；?、(2-萘基)乙?；?、4-氯代苯丙酰基、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙酰基等。
術(shù)語“芳?；被颉胺蓟驶敝赣煞枷泗人嵫苌孽；?。此類基團的實例包括芳香羧酸、任選取代的苯甲酸或萘酸衍生的酰基例如苯甲?；?、4-氯代苯甲?；?、4-羧基苯甲?；?、4-(芐氧基羰基)苯甲?；?、1-萘酰基、2-萘?；?、6-羧基-2-萘酰基、6-(芐氧基羰基)-2-萘酰基、3-芐氧基-2-萘?；?、3-羥基-2-萘?；?、3-(芐氧基甲酰氨基)-2-萘?；取?br> 雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧羰基、雜環(huán)烷氧基羰基或雜環(huán)烷基等的雜環(huán)或雜環(huán)烷基部分為飽和的或部分不飽和的一環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子。此部分可任選在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、鏈烷?；⒎蓟蚍纪榛〈?，或者在叔氮原子(即=N-)上被氧取代并通過碳原子連接。具有三個取代基的叔氮原子也可以連接形成N-氧化物[=N(O)-]基團。
術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基羰基”指式環(huán)烷基烷基-O-CO-的?；渲协h(huán)烷基烷基與上述定義相同。術(shù)語“芳氧基鏈烷?；敝甘椒蓟?O-鏈烷酰基，其中芳基和鏈烷酰基與上述定義相同。術(shù)語“雜環(huán)氧基羰基”指具有式雜環(huán)-O-CO-的酰基，其中雜環(huán)與上述定義相同。
術(shù)語“雜環(huán)鏈烷?；敝甘诫s環(huán)-取代的鏈烷羧酸的酰基，其中雜環(huán)與上述定義相同。術(shù)語“雜環(huán)烷氧基羰基”指式雜環(huán)-取代的鏈烷-O-CO-的?；?，其中雜環(huán)與上述定義相同。術(shù)語“雜芳氧基羰基”指由式雜芳基-O-CO-代表的?；?，其中雜芳基與上述定義相同。
術(shù)語“氨基羰基”(單獨或組合)指由氨基-取代的羧酸(甲酰胺)衍生的氨基取代的羰基(氨基甲?；?，其中所述氨基(酰氨氮)可以為含有選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等的取代基的伯氨基或仲氨基。
術(shù)語“氨基鏈烷?；敝赣砂被〈逆溚轸人嵫苌孽；渲兴霭被梢詾楹歇毩⑦x自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等取代基的伯氨基或仲氨基。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“鹵代烷基”指具有上述意義的烷基且其中一個或多個氫被鹵素取代。此類鹵代烷基的實例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、1,1,1-三氟乙基等。
術(shù)語全氟烷基指其中每個氫均被氟原子取代的烷基。此類全氟烷基的實例除上述的三氟甲基外包括全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
組合使用時的術(shù)語“芳環(huán)”如取代的芳環(huán)砜或取代的芳環(huán)亞砜指上述定義的芳基或雜芳基。
在下列的反應(yīng)流程中使用的M代表離去基團例如鹵素、磷酸酯或硫酸酯。
有用的化合物的制備流程1-流程7說明包括化學(xué)轉(zhuǎn)化實例的方法，它們可以用于制備本發(fā)明有用的化合物，如式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa或Ⅰb-Ⅲb化合物。流程中所示的基團R1-R10與上述定義相同。
該討論并不完全，普通的化學(xué)技術(shù)人員可以容易地識別和使用另外的或替換的方法、條件、反應(yīng)或體系得到所示的化合物。旋光性物質(zhì)以及非旋光性的異構(gòu)體包括在其中，如RS異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋物、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體等。
這些合成方法以及在此討論的所有其它反應(yīng)均可以根據(jù)所需在干燥、惰性環(huán)境如氮氣或氬氣下進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的選擇的反應(yīng)可以在干燥環(huán)境下例如干燥空氣下進行，而其它合成步驟例如含水酸或堿的酯或酰胺的水解在反應(yīng)液與實驗室空氣接觸下進行。
流程1流程1中的第一個反應(yīng)為硫醇化合物1與不飽和醛(其中R6為H)或酮(化合物2)的Michael反應(yīng)，以形成硫化物的醛或酮(化合物3)。不飽和酯、酰胺和酸也可以用作Michael反應(yīng)的作用物，其中可以制備相應(yīng)的硫化物的酯、酰胺或酸。
Michael反應(yīng)可以通過使用催化量的堿進行堿介導(dǎo)(base-mediated)，用等量或更多的堿進行或通過使用另外的試劑進行。另外，所述硫醇試劑可以為預(yù)先形成的硫醇堿鹽。
可以使用的堿包括例如金屬氫氧化物如鈉、鉀、鋰或鎂的氫氧化物，鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的氧化物，金屬碳酸鹽如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的碳酸鹽，金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，位阻的伯有機胺或仲或叔有機胺例如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳烷基胺、雜環(huán)胺或雜芳基胺、氫氧化銨或季銨氫氧化物。
作為非限定性的實例，可以用作流程1中Michael反應(yīng)的堿性介導(dǎo)劑的此類胺包括三乙胺、三甲胺、二異丙基胺、甲基二異丙基胺、二氮雜雙環(huán)壬烷、三芐胺、二甲基芐胺、N-甲基嗎啉、N,N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺、二氮雜雙環(huán)壬烷等。
可以用作堿介導(dǎo)劑的氫氧化銨(通常由胺和水制備)的非限定實例可以包括氫氧化銨、三乙基氫氧化銨、三甲基氫氧化銨、甲基二異丙基氫氧化銨、三芐基氫氧化銨、二甲基芐基氫氧化銨、N-甲基氫氧化嗎啉鎓、N,N’-二甲基氫氧化哌嗪鎓、N-乙基氫氧化哌啶鎓等。
可以用作堿介導(dǎo)劑的非限定季銨化氫氧化物的實例包括四乙基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨、二甲基二異丙基氫氧化銨、芐基甲基二異丙基氫氧化銨、甲基二氮雜雙環(huán)壬基氫氧化銨、甲基三芐基氫氧化銨、N,N-二甲基氫氧化嗎啉鎓、N,N,N’,N’-四甲基氫氧化哌嗪鎓和N-乙基-N’-己基氫氧化哌啶鎓等。
金屬氫化物、氨化物或醇化物例如氫化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、甲醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈣、乙醇鎂、氨化鈉、二異丙基氨化鉀等也是用作堿性介導(dǎo)劑的適當(dāng)?shù)脑噭?br> 有機金屬去質(zhì)子試劑例如烷基或芳基鋰試劑像甲基鋰、苯基鋰、叔丁基鋰、乙炔化鋰或丁基鋰、Grignard試劑例如甲基溴化鎂或甲基氯化鎂、有機鎘(organocadium)試劑例如二甲基鎘等也可以用作堿使硫醇鹽形成或催化該反應(yīng)。
季銨氫氧化物或混合鹽也可以用于幫助相轉(zhuǎn)移偶合或用作相轉(zhuǎn)移試劑。
反應(yīng)介質(zhì)可以為單一溶劑、同類或不同類的混合溶劑，或者用作單一或混合溶劑體系的試劑。這些溶劑可以是質(zhì)子的、非質(zhì)子的或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑。
用于Michael反應(yīng)的質(zhì)子溶劑的非限定性實例包括水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH；變性或95％的或無水的)、異丙醇等。一般而言，非質(zhì)子溶劑包括丙酮、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、芳香類溶劑如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯(EA)、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、異辛烷、環(huán)己烷等。偶極非質(zhì)子傳遞溶劑包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。
可以用作Michael反應(yīng)的溶劑或混合溶劑體系的一部分的非限定試劑的實例包括有機或無機一元或多元質(zhì)子酸或堿，例如鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、琥珀酸、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇或胺以用于制備用來制備本發(fā)明產(chǎn)物的酯或酰胺或硫醇等。
Michael反應(yīng)優(yōu)選的溫度為室溫或稍低一些或適當(dāng)加熱(-10℃至60℃)。如果需要，反應(yīng)溫度可以為約-76℃至反應(yīng)溶劑的回流溫度。
硫化物(化合物3)為親電試劑(為Michael反應(yīng)的產(chǎn)物)在一步反應(yīng)中用兩個當(dāng)量的氧化劑可以氧化為砜化合物7。用于此過程的氧化劑的非限定實例包括過一硫酸鹽(OXONE_)、過氧化氫、偏氯代過苯甲酸、過苯甲酸、過樟腦酸、過乙酸、過乳酸、叔丁基過氧化物、叔丁基過氧化氫、次氯酸叔丁酯、次氯酸鈉、次氯酸、偏高碘酸鈉、高碘酸等。
質(zhì)子、非質(zhì)子、偶極非質(zhì)子傳遞溶劑(純的或混合的)可以用于氧化反應(yīng)，例如甲醇/水。
氧化反應(yīng)可以在約-78℃至約50℃、優(yōu)選約-10℃至約40℃之間進行。
所述砜的制備也可以通過兩步驟反應(yīng)進行，其中在第一個步驟制備亞砜化合物6。用硫化物作原料合成亞砜僅僅需要約一個當(dāng)量的一種上述的氧化劑，優(yōu)選溫度約0℃。
作為對于選擇性的輔助并作為對立體和電子因素利用的補充，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可能需要使用保護的硫羥基團。上述所列舉的用于Michael反應(yīng)的溶劑可以用于這些選擇性亞砜的制備中，例如甲醇或甲醇/水為優(yōu)選的溶劑，反應(yīng)溫度為約-10℃至約30℃。在更具活性的氧化劑的情況下可以需要(但是不是必需的)反應(yīng)在惰性氣體環(huán)境下在或不在脫氣的溶劑中進行。
然后可以將形成的亞砜化合物6或化合物9氧化為砜(如果需要)，在用上述討論的氧化步驟前可以分離和鑒定亞砜或不分離或鑒定亞砜。此外，用旋光性的氧化劑例如過-樟腦酸可以制備旋光性的亞砜。
流程1也說明將化合物3轉(zhuǎn)化為醇化合物4的過程。化合物3可以為醛(R6為H)或酮，或者在某些情況下為酸(R6為O)、酯(R6為OR)或酰胺(R6為N)。該轉(zhuǎn)化的有用的方法是用下列有機金屬試劑處理親電化合物3，所述有機金屬試劑如鋰試劑、鎂試劑(Grignard試劑)、鋅試劑、鎘試劑、鈉試劑或鉀試劑。當(dāng)在氧上需要H時，可以用熟知的方法例如用硼氫化鈉、硼氫化鋰等還原羰基化合物。本領(lǐng)域熟知羰基化合物與有機金屬試劑的此類反應(yīng)可以產(chǎn)生醇例如化合物4或者根據(jù)使用的試劑和原料得到新的羰基化合物。
這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)通常在惰性環(huán)境例如氮氣或氬氣下、于約-80℃至約50℃溫度、于惰性非極性或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑或溶劑的混合物中進行。用上述方法可以將醇化合物4氧化為砜，例如化合物7或亞砜如化合物6。該醇化合物也可以轉(zhuǎn)化為硫化物衍生物，例如化合物5，其中W為氧或硫。此衍生物的非限定性實例為硫代乙酸酯[-S(C=O)CH3]或二硫代乙酸酯基[-S(C=S)CH3]。
在流程1中將化合物7轉(zhuǎn)化為8、6轉(zhuǎn)化為9或4轉(zhuǎn)化為5可以用活化的偶氮方法進行，其中用硫羥羧酸或二硫代羧酸處理膦如三苯膦和偶氮化合物例如偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和所述原料醇。該反應(yīng)通常在惰性環(huán)境、于約-40℃至約室溫下、于惰性溶劑例如二氯甲烷、THF或其它上述所列舉的溶劑中進行。
流程2流程2所示為用另外的方法將化合物7轉(zhuǎn)化為8、6轉(zhuǎn)化為9或4轉(zhuǎn)化為5的相同的總的轉(zhuǎn)化過程，其中該方法通過羥基活化或置換得到中間體化合物10(硫化物)、11(砜)或12(亞砜)進行。
在所述流程中，M代表下列的基團如鹵化物(Cl、Br、I)、氟化物(芳香的)、對甲苯磺酸酯(OTs)、甲磺酸酯(OMs)和三氟甲磺酸酯(OTf)等。M也可以代表基團如-SH(硫羥)或用堿處理后或預(yù)先形成的鹽的-S-(硫醇鹽)基團。用標(biāo)準(zhǔn)的方法例如用HCl、HBr、亞硫酰氯或亞硫酰溴、三鹵化磷、五鹵化磷、對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等處理，可以由醇制備非硫醇化合物。
羥基活化或置換反應(yīng)通常在約-25℃至溶劑回流溫度下、在惰性環(huán)境例如氮氣或氬氣下進行。
根據(jù)試劑和其它條件，溶劑或溶劑混合物可以在很大范圍內(nèi)變化，可以包括上述所列舉的極性或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑或這些溶劑的混合物。在某些情況下，堿例如三乙胺、吡啶或其它的非反應(yīng)性堿可以用作試劑和/或溶劑和/或助溶劑。硫酸酯和/或有機鹵化物的制備是本領(lǐng)域熟知的。
在某些情況下，在這些流程中，在位于不需要作為反應(yīng)中心的分子的其它部分可以使用保護基團。此類保護基團可以包括?；?、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、環(huán)烷氧基醚、芳烷基、甲硅烷基以及三取代的甲硅烷基等。此類保護基團的實例包括乙?；HP、芐基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)或MEM基團。此類保護的化合物制備以及保護基團的去除是本領(lǐng)域熟知的。
流程2中化合物10、11和12的反應(yīng)說明制備化合物5、8和9的第二個步驟。該含硫化合物的合成方法，即SN2類型反應(yīng)的使用通常稱為親核取代反應(yīng)。
雙分子的親核取代(SN2)反應(yīng)在該步驟中說明，如此命名是因為其中M基團被硫醇化合物或硫醇化合物的鹽置換，產(chǎn)生式Ⅰ或式Ⅱ化合物，或者通過式Ⅱ轉(zhuǎn)化為式Ⅰ產(chǎn)生式Ⅰ化合物。相反的步驟也是可能的。式Ⅰ和Ⅱ化合物也是制備式Ⅲ化合物的中間體。式Ⅲ化合物也可以轉(zhuǎn)化為式Ⅰ或Ⅱ化合物。
硫醇化合物或它們的鹽的非限定實例為硫化氫(H2S)、硫化鈉(NaSH)、硫羥乙酸[HS(C=O)CH3]、硫羥乙酸鈉[NaS(C=O)CH3]、二硫代乙酸[HS(C=S)CH3]和二硫代乙酸鈉[NaS(C=S)CH3]。在流程的其它部分說明硫醇類。
在流程1中討論的Michael反應(yīng)中，硫醇陰離子可以由預(yù)先形成的鹽或通過加入堿就地形成的鹽衍生而得。流程1中Michael反應(yīng)中討論的堿和溶劑也適用于該步驟。優(yōu)選的堿為那些位阻的例如叔胺以使與硫醇鹽陰離子在兩個階段反應(yīng)中的競爭為最小。上述討論的溶劑、溶劑混合物或溶劑/試劑混合物是令人滿意的，但是非質(zhì)子或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑例如丙酮、乙腈、DMF、乙腈等是優(yōu)選類的實例。堿也可以用作溶劑以及試劑。上述溶劑或溶劑和堿如吡啶或三乙胺的混合物也是有用的。同樣，包括親核取代反應(yīng)的步驟是本領(lǐng)域熟知的。
本領(lǐng)域也熟知流程2所示的一般的氧化/還原反應(yīng)。堿水解，優(yōu)選如上述討論的堿水溶液，C=W基團與有機金屬試劑的反應(yīng)或其還原去除可以得到式Ⅰ的-SH(硫羥)化合物。
然后(如果需要)可以用如空氣、氧氣、次鹵化物試劑、鉛酸鈉或上述所列的氧化劑氧化在流程1或2中本身未說明的硫醇化合物。優(yōu)選非氧化的溶劑和堿性或稍微堿性的pH值，反應(yīng)的環(huán)境可以為空氣或上述的另一種氣體。優(yōu)選溫度為0℃至40℃，但可以使用或較低或較高的溫度。如果原料具有不同的結(jié)構(gòu)，可以使用混合的二硫化物。
體內(nèi)(ex vivo)氧化反應(yīng)的逆反應(yīng)需要將二硫鍵還原為式Ⅱ的硫醇，接著用試劑例如HO(C=W)R10的衍生物使其酰化。此類衍生物可以為用本領(lǐng)域(包括肽和蛋白合成以及氨基酸偶合或共軛技術(shù))熟知的活化試劑制備的活化的羰基化合物。此類活化試劑的實例為亞硫酰氯、草酰氯、三氯氧化磷、HOBT(羥基苯并三唑)、氯代甲酸異丁酯、碳二亞胺、偶氮二羧酸酯化合物等，所有這些試劑在本領(lǐng)域是熟知的。二硫化物還原為相應(yīng)的硫醇可以通過例如用氫化物試劑像氫化鋁鋰、氫化鋁、金屬硼氫化物、氰基硼氫化鈉等進行。
流程3流程3說明本發(fā)明中間體和產(chǎn)物制備的另外的方法?？梢允沽虼蓟衔锢缁衔?與α-取代的醛、酮、酸、酸鹽、酯或酰胺反應(yīng)，其中M為α-取代基。該SN2反應(yīng)可以在前述討論的條件下進行，優(yōu)選在允許溫度的低限進行。該反應(yīng)產(chǎn)生硫化物17，將其還原或用有機金屬試劑處理得到醇化合物18。此兩種過程以上均已討論。
通過含有雙鍵的原料也可以制備化合物18，如將其轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物19，用硫醇鹽陰離子(R1S-)通過SN2過程可以使其開環(huán)。在此情況下，所述試劑可以為硫化氫陰離子(HS-)，然后可以使該產(chǎn)物與例如R1-M試劑反應(yīng)分兩步形成化合物18。這些方法在前述流程中提供。
步驟4說明將醇轉(zhuǎn)化為亞砜或砜，接著制備活化的中間體化合物23和24。然后將這兩種化合物直接轉(zhuǎn)化為式Ⅰ(Ⅰa或Ⅰb)化合物(M轉(zhuǎn)化為-SH)或式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)化合物，或者轉(zhuǎn)化為式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)化合物然后通過水解或還原[-S(C=W)R10基團還原為-SH]再轉(zhuǎn)化為式Ⅰ(Ⅰa或Ⅰb)化合物。這些方法在前述提供。注意對于硫化物如化合物22和25可以用相同的方法如通過氧化(上述討論)產(chǎn)生砜化合物26或亞砜化合物27(如反應(yīng)箭頭所示)。
流程4流程4說明可以用于由硫醇官能團得到本發(fā)明化合物的方法?；衔?8和化合物33均含有雙鍵。該雙鍵可以轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物，它可按上述討論使用。
試劑例如過氧化氫、過乙酸、過三氟乙酸可以直接完成向環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化，而鹵代醇例如次氯酸鈉和次氯酸可以用于產(chǎn)生羥基鹵化物中間體，如果需要可以用位阻的堿將其轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物。如果需要，可以將次鹵化物先轉(zhuǎn)化為羥基硫化物。如果羥基是先保護的或轉(zhuǎn)化為保護的硫醇官能團，然后將該鹵化物轉(zhuǎn)化為有機金屬試劑。
步驟2說明用如流程3步驟3的方法將環(huán)氧化物直接轉(zhuǎn)化為保護的硫醇。如上述討論，可以將羥基官能團轉(zhuǎn)化為鹵化物(M基團)，因此轉(zhuǎn)化為有機金屬試劑。將有機金屬試劑加入中間體環(huán)氧化物34(根據(jù)上述討論制備)中產(chǎn)生其氫氧化物衍生物，化合物35。
在步驟7-9中重復(fù)前述轉(zhuǎn)化得到式Ⅱ本發(fā)明化合物的產(chǎn)物，接著水解并氧化得到式Ⅰ和/或Ⅲ化合物。M衍生物36的制備、R1S-鍵的形成和氧化為亞砜化合物38(n=1)或砜化合物38(n=2)在上述數(shù)個步驟中給出。
流程5化合物22(可以根據(jù)流程3的方法制備)在流程5中用作原料，流程5說明用式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa或Ⅰb-Ⅲb化合物的R1S-鍵作原料的另外的合成途徑。在一種方法中，將活化的M-碳鍵轉(zhuǎn)化為有機金屬試劑化合物39，使其與環(huán)氧化物29反應(yīng)。將含有兩個另外的骨架碳原子的產(chǎn)物醇化合物40轉(zhuǎn)化為活化的中間體化合物41(形成碳-M鍵)，用SN2方式使其與如硫化鈉或硫代乙酸鈉或上述討論的其它試劑反應(yīng)得到化合物37。然后以一步或兩步將該中間體或藥物前體氧化(如流程5(續(xù))所示)得到保護的化合物38?？梢运饣蜻€原化合物38得到式Ⅰ、Ⅰa或Ⅰb化合物。
可以注意本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以選擇進行亞砜或砜的轉(zhuǎn)化(如該流程的左邊所示)。
在此情況下，將氧化的硫和含M的中間體化合物42轉(zhuǎn)化為有機金屬試劑化合物43，使其與環(huán)氧化物29反應(yīng)。然后將產(chǎn)生的化合物44轉(zhuǎn)化為另一個含M的中間體化合物45，通過前述的SN2反應(yīng)使其反應(yīng)形成化合物38。
流程6流程6說明式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa或Ⅰb-Ⅲb化合物的另外的制備方法，這些化合物可以用于本發(fā)明中。R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、M、W和METAL與上述定義相同。R2與上述定義相同，R2-M2為R2的亞組，其中R2為親電試劑的一部分。在親電試劑中M2為鹵化物(F、Cl、Br、I)或有機硫酸酯例如對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。M2親電試劑的另一類由酯、酰胺、酸酐、酰鹵、混合的酸酐、醛、酮、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰鹵、磺酸酯等代表。
步驟1代表如在流程2中所討論的親核取代(SN2)反應(yīng)。在上述流程的一步或兩步反應(yīng)中可以將形成的硫化物如化合物46容易地氧化形成在此所示的砜化合物47?；酋；コ?氫得到陰離子中間體例如化合物48。氫去除可以用強堿例如上述討論的那些強堿進行。此類堿通常為有機金屬堿或氫化物堿，如位阻的Grignard試劑、烷基鋰如叔丁基鋰、氫化物如氫化鉀、金屬氨化物如氨化鈉等。陰離子形成通常在惰性環(huán)境例如氮氣或氬氣下、在約-100℃至約30℃溫度下進行。優(yōu)選的溫度范圍為約-80℃至約0℃。
此類反應(yīng)的溶劑通常為中性非質(zhì)子溶劑、偶極非質(zhì)子傳遞溶劑或混合物或混合物的部分。也可以將氨或胺與如氨化鈉或二異丙基氨化鈉一起使用。
一旦得到陰離子，則可以進行步驟4以得到化合物50。步驟4所示的SN2類型的反應(yīng)或親電加成反應(yīng)在上述討論過。烷基化試劑包括環(huán)氧化物、鹵化物、硫酸酯等。芳基氟代化合物也可以為此類試劑。各種雙鍵化合物的親電加成反應(yīng)也是本領(lǐng)域熟知的加成基團的通用方法。其試劑包括上述討論的酯、酰胺、酸酐、酰鹵、混合的酸酐、酮、醛、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰鹵、磺酸酯等。一般而言，這些反應(yīng)在與陰離子形成的相同的溶劑中、在相同的環(huán)境和相同的溫度下進行。如本領(lǐng)域所知，可能需要在比親電試劑反應(yīng)中溫度較高或較低的溫度下進行陰離子形成反應(yīng)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)原料的特征、去除的質(zhì)子的酸性和親電試劑的活性選擇陰離子形成的溫度和反應(yīng)的親電試劑。氨和胺是在陰離子制備后常常去除的溶劑。
在上述討論的將羥基轉(zhuǎn)化為硫醇或硫醇鹽之后，將化合物50轉(zhuǎn)化為化合物51。因此，可以根據(jù)流程2所述的將化合物6或7轉(zhuǎn)化為化合物12或11的方法將化合物50轉(zhuǎn)化為化合物52。使化合物52與硫化鈉或硫氫化鈉反應(yīng)可以用于形成化合物55。同樣，可以使用活化的偶氮偶合方法將化合物50轉(zhuǎn)化為化合物51。產(chǎn)物化合物51和53分別為式Ⅱ、Ⅱa或Ⅱb和Ⅰ、Ⅰa或Ⅰb的亞類化合物。
流程7具有上述表13和19中所示類型的R6取代基的硫醇砜可以通過如流程7所示的開環(huán)加成反應(yīng)合成。使硫醇化合物1與2,4-二羥基丁酸酐(α-羥基-γ-丁內(nèi)酯)51反應(yīng)產(chǎn)生具有距硫化物基團3個碳的羥基和R6取代基為-COOH的硫化物52。該反應(yīng)可以通過使用催化量或等當(dāng)量的流程1中Michael反應(yīng)有用的堿介導(dǎo)劑進行堿介導(dǎo)，并使用與Michael反應(yīng)基本相同的溶劑和反應(yīng)條件?？梢酝ㄟ^一步或兩步方法(如上述流程1中Michael反應(yīng)產(chǎn)物所述)將硫化物52氧化為砜化合物53。
用流程2所示的羥基活化或置換方法，可以將α羥基轉(zhuǎn)化為硫羥基，在親核取代反應(yīng)中離去基團M可以被硫羥基置換。在將α羥基轉(zhuǎn)化為硫羥基之前或之后，可以衍生化-COOHR6取代基化合物53。流程7所示在形成所述硫醇之前衍生化?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的方法，優(yōu)選用堿介導(dǎo)通過酯化或氨化衍生化-COOHR6取代基。按流程7所示用N-(2-氨基乙基)嗎啉使化合物53氨化為化合物54，接著進行羥基活化或置換形成化合物55。本發(fā)明的化合物可以通過化合物55的親核取代，接著進行產(chǎn)物的水解形成化合物56制備。
在通過流程7所示的反應(yīng)方法制備化合物的示范合成方法中，根據(jù)下述可以制備最初的含硫羥基的化合物1，其中硫醇化合物1的R1為4-(苯甲酰氨基)-苯基。
于室溫下，向氯代三苯基甲烷(三苯甲基氯，5.00g,39.94mmol)的5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中滴加4-氨基苯硫酚(9.28g,33.28mmol)。于室溫下，將產(chǎn)生的混合物攪拌0.5小時。然后用水稀釋該混合物，用2.5N氫氧化鈉中和。再用水洗滌有機層，干燥，過濾并濃縮。然后用乙醚研磨黃色固體得到三苯甲基保護的4-氨基苯硫酚鹽(10.2g,69％)，為灰白色固體，m/z=368(M+H)。
向三苯甲基保護的4-氨基苯硫酚鹽(10.2g,27.70mol)和三乙胺(5.70ml,41.55mmol)的二氯甲烷溶液中加入苯甲酰氯(3.54ml,30.47mmol)。于室溫下1小時后，用二氯甲烷稀釋該混合物。然后用水洗滌該反應(yīng)混合物，干燥，過濾并濃縮。用乙醚研磨產(chǎn)生的固體得到三苯甲基保護的4-(苯甲酰氨基)-苯硫酚鹽(23.9g,99％)，為白色固體，m/z=472(M+H)。
向三苯甲基保護的4-(苯甲酰氨基)-苯硫酚鹽(7.82g,16.58mmol)的二氯甲烷溶液中加入三異丙基硅烷(16.98ml,82.91mmol)和三氟乙酸(25ml)。于室溫下將該混合物攪拌0.5小時，然后濃縮。加入己烷并收集產(chǎn)生的固體，得到去保護的4-(苯甲酰氨基)-苯硫酚(3.69g,97％)，為黃色固體，m/z=230(M+H)。用類似的方法可以制備4-(苯氧基)-苯硫酚。
提供上述步驟作為流程1-流程7的一部分。在這些流程中使用的術(shù)語和反應(yīng)如活化的偶氮偶合、親電取代、親核取代和水解是本領(lǐng)域熟知的步驟。
一般以其最廣泛的使用術(shù)語意義公開上述化學(xué)反應(yīng)以制備本發(fā)明有用的化合物。在某些情況下，所述反應(yīng)可能不適用于包括在所公開范圍內(nèi)的每個化合物或在某些情況下可能是不安全的。發(fā)生此種情況的化合物是容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到的。在所有這些情況下，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進行修改例如通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo干擾基團、通過改變另外的常規(guī)試劑、通過修改反應(yīng)條件等成功進行上述反應(yīng)，或者其它在此公開的或常規(guī)的反應(yīng)對于本發(fā)明相應(yīng)化合物的制備是適用的。在所有這些制備方法中，所有的原料是已知的或由已知的原料容易地制備。
流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

流程5(續(xù))

流程6

流程7

實施本發(fā)明的最佳模式無須進一步說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上面描述可以充分利用本發(fā)明。因此下列優(yōu)選的特定的實施方案僅僅用于說明本發(fā)明，而不以任何方式限制該公開的其余內(nèi)容。
實施例1:(R,S)1-[(4-甲氧基苯基)-磺?；鵠丙-2-硫醇的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入3.4g對甲氧基苯硫酚、1.95ml(R,S)-氧化丙烯(1.15eq)、370mg碳酸鉀(1.15eq)的60ml甲醇溶液。將該反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘，此時HPLC分析表明無原料存在。過濾該反應(yīng)物，真空濃縮濾液。將粗品硫化物溶于125ml甲醇和100ml水中，與45g(3.0eq)OXONE_反應(yīng)。將該反應(yīng)物攪拌過夜，過濾并將濾液濃縮至原體積的1/2。使該反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間，用水和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后真空濃縮得到5.0g(R,S)1-[(4-甲氧基苯基)]磺?；鵠丙-2-醇。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入1.3g乙醇、1.63g三苯膦(1.1eq)的40ml THF溶液。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1.25ml DIAD。2分鐘后，加入0.42ml硫代乙酸，將該反應(yīng)物攪拌1小時。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)后處理后，粗品反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷)得到大部分所述烯烴和100mg混有烯烴的所需醇。將該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化使用。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入得自部分B的粗品產(chǎn)物的15ml甲醇溶液。向該混合物中加入1.5ml25％的氫氧化銨水溶液。將該反應(yīng)物攪拌2小時，然后用干冰驟冷。使該反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯/水之間，真空濃縮有機相，得到75mg粗品油狀物。經(jīng)硅膠快速層析(100％MeCl)得到15mg純品(R,S)1-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]丙-2-硫醇。
實施例2:(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)-磺?；鵠丁-2-硫醇的制備

部分A向25.0g(178mmol)4-甲氧基苯硫酚的250ml無水DMF溶液中加入16.4ml(18.5g,196mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入74.0g(535mM)粉末狀碳酸鉀。16小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到36.0g粗品硫化物，適合用于下一步反應(yīng)。
部分B向得自部分A的硫化物(36.0g,181mmol)的800ml甲醇和160ml水的溶液中加入351g(571mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。15小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到40.0g粗品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇，m/e=？？(M+H)。
部分C于0℃，向5.0g(22mmol)得自部分B的4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇和12.1ml(8.8g,87mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中加入13.8g(87mmol)三氧化硫-吡啶復(fù)合物的25ml DMSO溶液。1小時后，將該反應(yīng)混合物加至300ml冰中，加入乙酸乙酯，分離有機層，用水、5％硫酸氫鉀溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.1g 3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醛，適合用于下一步反應(yīng)。
部分D向配有磁力攪拌棒、加料漏斗和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入2.87ml 3.0M MeMgBr的乙醚(2.0eq)和15ml THF溶液。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加得自部分C的1.0g粗品醛的5ml THF溶液。于0℃、1小時后，用飽和的氯化銨水溶液驟冷該反應(yīng)物。使該反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯/硫酸氫鉀水溶液之間，用飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機相，然后真空濃縮，得到粗品醇。經(jīng)硅膠快速層析(50％乙酸乙酯-己烷，100％乙酸乙酯)得到360mg純品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丁-2-醇。
部分E向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入360mg得自部分D的醇的5ml THF溶液。將該溶液冷卻至0℃，使其與444mg三苯膦(1.15eq)反應(yīng)，然后與0.27ml DEAD(1.15eq)反應(yīng)。攪拌5分鐘后，用0.12ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時后真空濃縮。于-78℃，將殘留物在5ml二氯甲烷中制成淤漿，過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到200mg 90％純品硫代乙酸酯，不經(jīng)進一步純化使用。
部分F向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入200mg得自部分E的粗品硫代乙酸酯的20ml甲醇溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入2.0eq甲醇鈉。20分鐘后，使該反應(yīng)物分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮為粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析(100％二氯甲烷-10％乙酸乙酯-二氯甲烷)得到87mg純品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-2-硫醇。
實施例3:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2(S)-甲基丙硫醇的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入1.3g 3-溴代-2(S)-甲基丙醇、2.28ml對甲氧基苯硫酚、7.7g碳酸鉀(3.0eq)的60ml甲醇溶液。于室溫下6小時后，HPLC分析表明反應(yīng)完成。過濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。
用鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮得到粗品硫化物。將該硫化物溶于150ml甲醇中，加至36g(3.0eq)OXONE_的150ml水的淤漿中。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌過夜，然后過濾并濃縮為原體積的1/2。乙酸乙酯萃取后，真空濃縮得到2.9g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2(S)-甲基丙醇。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入2.9g在50mlTHF中的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2(S)-甲基丙醇。將該溶液冷卻至0℃，加入3.42g三苯膦(1.15eq)，然后加入2.1ml DEAD(1.15eq)。攪拌5分鐘后，用0.85ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。于-78℃將殘留物在25ml二氯甲烷中制成淤漿，然后過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(50％Et2O-H/80％Et2O-H)得到2.0g純品硫代乙酸酯。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入1.2g在35ml甲醇中的硫代乙酸酯。用1.0ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。30分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮為粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到400mg 3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2(S)-甲基丙硫醇。
實施例4:3-[(4-(3-苯基丙氧基)-苯基)磺?；鵠-丙硫醇的制備

部分A向10.0g(79mmol)4-羥基苯硫酚的100ml無水DMF溶液中加入7.3ml(8.2g,87mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入33.0g(238mM)粉末狀碳酸鉀。17小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到16g粗品產(chǎn)物，m/z=183(M-H)。
部分B向得自部分A的產(chǎn)物(2.0g,10.6mmol)的20ml無水DMF溶液中加入4.5g(31.8mmol)粉末狀碳酸鉀，接著加入2.1g(10.6mmol)1-溴代-3-苯基丙烷。24小時后，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到3.3g粗品產(chǎn)物，將其溶于100ml甲醇中，加入20g在80ml水中的OXONE_。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌過夜，過濾并濃縮為原體積的1/2。用乙酸乙酯萃取，接著干燥并真空濃縮得到3.3g砜醇。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入3.6g得自部分B的醇的50ml THF溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入2.8g三苯膦，然后加入1.7ml DEAD。攪拌5分鐘后，用0.8ml硫代乙酸處理反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。于-78℃，將殘留物在25ml二氯甲烷中制成淤漿，過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷)純化得到1.4g純品硫代乙酸酯。
部分D向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入655mg在50ml甲醇中的硫代乙酸酯。用1.1ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。30分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮為粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到420mg純品3-[(4-(3-苯基丙氧基)苯基)磺酰基]-丙硫醇。
實施例5下式化合物的制備

部分A向2.1g得自實施例部分A產(chǎn)物的50ml無水DMF溶液中加入4.75g(3eq)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.25g溴代乙酸叔丁酯。4小時后，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到3.4g粗品產(chǎn)物，將其溶于80ml二氯甲烷中，使其與8.2g MCPBA(2.5eq)反應(yīng)。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌過夜，用亞硫酸鈉驟冷，用2x飽和的碳酸氫鈉洗滌。通過CELITE_。過濾有機相，干燥并真空濃縮得到3.9g粗品砜醇，通過氧化鋁短柱過濾(10％乙醇-乙酸乙酯)去除MCPBA得到3.5g純品產(chǎn)物。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入3.5g得自部分A的醇的50ml THF溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入2.8g三苯膦，然后加入1.67ml DEAD。攪拌5分鐘后，用0.76ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。于-78℃，將殘留物在15ml二氯甲烷中制成淤漿，過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到2.1g純品硫代乙酸酯。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入382mg在15ml甲醇中的硫代乙酸酯。用0.46ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。30分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮為粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到250mg純品產(chǎn)物。
實施例6下式化合物的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在10ml 4N HCl-二氧六環(huán)中的1.65g得自實施例5部分B的硫代乙酸酯。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌過夜。真空濃縮后，用乙醚研磨得到1.0g純品酸。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在15ml甲醇中的382mg硫代乙酸酯。用0.39ml(3.0eq)25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。15分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮得到粗品產(chǎn)物，為硫醇∶二硫化物的65∶35的混合物。
實施例7:(R,S)反式-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]環(huán)己烷硫醇的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入在50ml脫氣的甲醇中的4.6g環(huán)己烯酮、6.7g對甲氧基苯硫酚。向該攪拌的溶液中加入6.8g三乙胺。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后真空濃縮去除三乙胺。將粗品產(chǎn)物溶于65ml甲醇中，冷卻至0℃，用3.6gNaBH4小心處理。于0℃將該反應(yīng)物攪拌90分鐘，然后用1N HCl驟冷，使其分配于乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥并真空濃縮得到粗品產(chǎn)物，將其溶于200ml甲醇中，加入86g OXONE_在200ml水的淤漿中。4小時后，HPLC分析表明反應(yīng)完成，過濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮至原體積的1/2。因此乙酸乙酯萃取后，用水和鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮，得到8.9g醇的3∶1的非對映異構(gòu)體混合物。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入在20ml THF中的得自部分A的1.2g醇。將該溶液冷卻至0℃，加入1.16g三苯膦，然后加入0.7ml DEAD。攪拌5分鐘后，用0.35ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。HPLC分析表明為6∶1比例的非對映體。于-78℃，將殘留物在10ml二氯甲烷中制成淤漿，然后過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到0.4g純品硫代乙酸酯，HPLC分析發(fā)現(xiàn)非對映體比例＞30∶1。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在15ml甲醇中的395mg硫代乙酸酯。用0.78ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。30分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮得到320mg純品(R,S)-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]環(huán)己烷硫醇，300 MHz質(zhì)子NMR表明砜和硫羥基為反式關(guān)系。
實施例8:(R,S)3-丁基-3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠環(huán)己烷硫醇的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在25mlTHF中的2.5g得自實施例7部分A的醇。將該溶液冷卻至-78℃，用2.65ml(2.5eq)DMPU處理，然后用在己烷中的1.93ml(2.2eq)的10M正丁基鋰處理。于-78℃，將該二價陰離子溶液攪拌30分鐘，然后使其與0.94ml丁基溴反應(yīng)。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌過夜，然后用飽和的氯化銨驟冷。使該反應(yīng)物分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，并真空濃縮得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)層析(70％乙酸乙酯-己烷)得到120mg移動較快的異構(gòu)體和480mg移動較慢的異構(gòu)體。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在8ml THF中的得自部分A的0.48g醇。將該溶液冷卻至0℃，加入0.41g三苯膦，然后加入0.25ml DEAD。攪拌5分鐘后，用0.12ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。于-78℃，將殘留物在5ml二氯甲烷中制成淤漿，然后過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(25％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到132mg硫代乙酸酯，混有烯烴。將該粗品硫代乙酸酯不經(jīng)進一步純化使用。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在4ml甲醇中的132mg粗品硫代乙酸酯。用0.14ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。30分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)層析(25％乙酸乙酯-己烷)得到55mg硫醇。
實施例9:下式化合物的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入在75ml脫氣甲醇中的5.2g環(huán)戊烯酮、8.9g對甲氧基苯硫酚。向該攪拌的溶液中加入8.9ml三乙胺。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后真空濃縮去除三乙胺。將粗品產(chǎn)物溶于100ml甲醇中，冷卻至0℃，用4.8gNaBH4小心處理。于0℃，將該反應(yīng)物攪拌90分鐘，然后用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥，真空濃縮得到14.8g粗品產(chǎn)物，將其溶于250ml甲醇中，并加至117g OXONE_的250ml水的淤漿中。12小時后，HPLC分析表明反應(yīng)完成，過濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮至原體積的1/2。用乙酸乙酯萃取后，用水和鹽水洗滌有機相，真空濃縮得到15.5g 3∶1的醇的非對映異構(gòu)混合物。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入在50ml THF中的得自部分A的3.0g醇。將該溶液冷卻至0℃，加入3.0g三苯膦，然后加入1.78ml DEAD。攪拌5分鐘后，用0.98ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。于-78℃，將殘留物在20ml二氯甲烷中制成淤漿，然后過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到780mg硫代乙酸酯，經(jīng)HPLC分析發(fā)現(xiàn)為2.6∶1比例的非對映體。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在15ml甲醇中的780mg硫代乙酸酯。用0.78ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。30分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮得到500mg粗品硫醇，將其不經(jīng)進一步純化使用。
實施例10:(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-巰基丁酸甲酯的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在35ml二氯甲烷中的1.0g 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛。將該反應(yīng)物冷卻至0℃，加入700mg(1.2eq)的三甲基硅烷基氰化物和1.1g(1.1eq)溴化鋅，并于室溫下攪拌過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。用5ml乙酸和15ml 6N HCl處理殘留物，加熱至回流達3小時。真空濃縮該反應(yīng)混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。將粗品羥基酸(435mg)溶于15ml甲醇中，用0.18ml亞硫酰氯處理，于室溫下攪拌過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。粗品酯經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷/100％乙酸乙酯)得到360mg純品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-羥基丁酸甲酯。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在5ml THF中的250mg得自部分A的醇。將該溶液冷卻至0℃，加入250mg三苯膦，然后加入0.14ml DEAD。攪拌5分鐘后，用0.1ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。于-78℃將殘留物在5ml二氯甲烷中制成淤漿，然后過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷/50％乙酸乙酯-己烷)得到100mg澄清油狀物。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在10ml甲醇中的100mg硫代乙酸酯。用0.2ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液處理該反應(yīng)混合物。30分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮得到70mg粗品硫醇，通過硅膠短柱過濾，用二氯甲烷洗脫得到45mg純品(R,S)-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-巰基丁酸甲酯。
實施例11:(R,S)-3-[(4-甲氧基芐基)-磺?；鵠丙硫醇的制備

部分A向4.1g芐基硫醇的40ml無水DMF溶液中加入3.0g 3-氯代-1-丙醇。向該溶液中通入氮氣15分鐘后，加入8.7g粉末狀碳酸鉀。16小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到5.6g玫瑰色液體，將其溶于100ml甲醇中，并加至58g(3.0eq)OXONE_的100ml水的淤漿中。將該反應(yīng)物攪拌3小時，過濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮至原體積的1/2。用乙酸乙酯萃取后，用水和鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮得到3.55g白色固體。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在10ml THF中的1.0g得自部分A的醇。將該溶液冷卻至0℃，加入1.25g三苯膦，接著加入.82ml DEAD。攪拌5分鐘后，用0.36ml硫代乙酸處理該反應(yīng)物。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。于-78℃，將殘留物在10ml二氯甲烷中制成淤漿，然后過濾去除雜質(zhì)，濾液經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到210mg澄清油狀物。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入在3ml甲醇中的210mg硫代乙酸酯。用在甲醇中的0.5ml氫氧化銨處理該反應(yīng)混合物。60分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，使其分配于乙酸乙酯和水之間。干燥有機相，真空濃縮得到170mg粗品硫醇，將其用乙醚研磨得到150mg純品硫醇。
實施例12:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇的制備

部分A向7.1g(50mmol)4-甲氧基苯硫酚的100ml無水DMF溶液中加入4.4ml(5.0g,53mmol)的3-氯代-1-丙醇。向該溶液中通入氮氣15分鐘后，加入21.0g(151mmol)粉末狀碳酸鉀。30分鐘后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到10.3g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向10.0g(50mmol)得自部分A的產(chǎn)物的200ml甲醇和20ml水溶液中加入93g(151mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。2小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到11.8g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=237(M+Li)。實施例13:3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-硫醇的制備

部分A于0℃，向2.8g(9mmol)得自實施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇的20ml二氯甲烷溶液中加入1.3ml(1.0g,9mmol)三乙胺，接著加入0.7ml(1.0g,9mmol)甲磺酰氯。16小時后，真空濃縮該反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到2.7g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向2.8g(9mmol)得自部分A產(chǎn)物的20ml無水DMF溶液中加入1.4ml(1.0g,10mmol)三乙胺和0.7ml(0.8g,10mmol)硫代乙酸。16小時后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到2.6g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.8g純品硫代乙酸酯，m/z=295(M+Li)。
部分C向0.9g(3mmol)得自部分B的硫代乙酸酯的20ml無水甲醇溶液中加入0.3g(12mmol)金屬鈉。1小時后，用干冰驟冷反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和5％硫酸氫鉀，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.5g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.4g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-硫醇，m/z=253(M+Li)。
實施例14:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2R-甲基丙-1-硫醇的制備

部分A向4.4g(31mmol)4-甲氧基苯硫酚的100ml無水DMF溶液中加入3.4ml(5.0g,33mmol)(R)-(-)-3-溴代-2-甲基-1-丙醇。向該溶液中通入氮氣15分鐘后，加入12.9g(93mM)粉末狀碳酸鉀。1小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到7.4g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向得自部分A的產(chǎn)物(6.6g,31mmol)的150ml甲醇和15ml水溶液中加入67g(108mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。3小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯萃取(2x)水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到7.3g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脫得到5.9g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2R-甲基丙-1-醇，m/z=251(M+Li)。
部分C于0℃，向5.9g(24mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2R-甲基丙-1-醇和6.9g(26mmol)三苯膦的100ml無水THF溶液中加入4.2ml(4.3g,21mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，于5分鐘后接著加入1,9ml(2.0g,26mM)硫代乙酸。1小時后，真空濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到8.6g產(chǎn)物，將其再經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷洗脫得到4.0g純品硫代乙酸酯，m/z=309(M+Li)。
部分D向得自部分C的硫代乙酸酯(1.4g,5mmol)的40ml無水甲醇溶液中加入0.4g(17mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/已烷洗脫得到0.6g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2R-甲基丙-1-硫醇，m/z=267(M+Li)。
實施例15:3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2,2-二甲基丙-1-硫醇的制備

部分A向5.0g(36mmol)4-甲氧基苯硫酚的50ml無水DMF溶液中加入4.6ml(6.3g,37mmol)3-溴代-2,2-二甲基-1-丙醇。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入14.8g(107mM)粉末狀碳酸鉀。67小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到8.4g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向得自部分A的產(chǎn)物(8.1g,36mmol)的150ml甲醇和15ml水溶液中加入77g(125mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。3小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯萃取(2x)水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到8.3g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到6.6g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,2-二甲基丙-1-醇，m/z=265(M+Li)。
部分C于0℃，向5.0g(19mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2,2-二甲基丙-1-醇和5.6g(21mmol)三苯膦的80ml無水THF溶液中加入3.4ml(3.7g,21mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于5分鐘后加入1.5ml(1.6g,21mM)硫代乙酸。16小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.9g純品硫代乙酸酯，m/z=334(M+NH4)。
部分D向得自部分C的硫代乙酸酯(2.0g,6mmol)的60ml無水甲醇溶液中加入0.5g(23mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1NHCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.7g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.3g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2,2-二甲基丙-1-硫醇，m/z=292(M+NH4)。
實施例16:3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-戊-1-硫醇的制備

部分A于-70℃、氮氣環(huán)境下，向得自實施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇(4.6g,20mmol)和6ml DMPU的60ml無水THF溶液中加入5.8ml(2.8g,44mmol)10.0M正丁基鋰的己烷溶液。于-70℃攪拌30分鐘后，加入1.6ml(2.4g,22mmol)1-溴代乙烷溶液。2小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入25ml飽和的氯化銨溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分層，用乙酸乙酯將水層萃取兩次。合并3次有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到4g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用40％-55％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.4g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-戊-1-醇，m/z=265(M+Li)。
部分B于0℃，向3.1g(12mmol)三苯膦的100ml無水THF溶液中加入1.9ml(2.0g,12mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后加入2.4g(9mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-戊-1-醇和0.9ml(0.9g,12mM)硫羥乙酸的溶液。1小時后，真空濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.5g純品硫代乙酸酯，m/z=323(M+Li)。
部分C向得自部分B的硫代乙酸酯(1.5g,5mmol)的20ml無水甲醇溶液中加入0.4g(18mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.4g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.6g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-戊-1-硫醇，m/z=281(M+Li)。
實施例17:3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-十二烷-1-硫醇的制備

部分A于-70℃、氮氣環(huán)境下，向4.7g得自實施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇(20mmol)和6ml DMPU的100ml無水THF溶液中加入5.9ml(2.9g,45mmol)10.0M正丁基鋰的己烷溶液。于-70℃攪拌30分鐘后，加入4.3ml(4.7g,22mmol)1-溴代壬烷溶液。16小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入25ml飽和的氯化銨溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分層，用乙酸乙酯將水層萃取兩次。合并3次有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到11g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用30％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.2g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-十二烷-1-醇，m/z=363(M+Li)。
部分B于0℃，向4.2g(12mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-十二烷-1-醇和4.6g(18mmol)三苯膦的100ml無水THF溶液中加入2.8ml(3.1g,18mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后加入1.3ml(1.3g,18mM)硫代乙酸。1小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.3g純品硫代乙酸酯，m/z=421(M+Li)。
部分C向得自部分B的硫代乙酸酯(2.0g,5mmol)的25ml無水甲醇溶液中加入0.7g(29mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻反應(yīng)物，加入1NHCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.9g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.6g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-苯基丁-1-硫醇，m/z=343(M+Li)。
實施例19:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-丁-1-硫醇的制備

部分A于0℃，向2.6g(18mmol)4-甲氧基苯硫酚的30ml甲醇溶液中加入2.2ml(2.0g,20mmol)異丁烯酸甲酯。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入2.8ml(2.1g,20mmol)三乙胺。4.5小時后，加入20ml甲醇和10ml水，接著加入36g(59mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。65小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯萃取(2x)水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到4.1g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用25％-35％乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.5g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-丁酸甲酯，m/z=279(M+Li)。
部分B于0℃、氮氣環(huán)境下，向3.5g(13mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丁酸甲酯的50ml無水THF溶液中加入14.2ml(0.5g,13mmol)1.0M氫化鋁鋰的THF溶液。1.5小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入0.6ml水，接著加入0.6ml 2.5N氫氧化鈉溶液和1.8ml水，過濾該反應(yīng)物，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到2.7g純品3-[(4-甲氧基苯基)-磺?；鵠丁-1-醇，m/z=251(M+Li)。甲醇溶液中加入0.4g(18mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.7g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.2g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-十二烷-1-硫醇，m/z=379(M+Li)。
實施例18:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-硫醇的制備

部分A于-70℃、氮氣環(huán)境下，向5.0g得自實施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇(22mmol)和6ml DMPU的100ml無水THF溶液中加入5.7ml(2.8g,43mmol)10.0M正丁基鋰的己烷溶液。于-70℃攪拌30分鐘后，加入2.3ml(3.3g,20mmol)芐基溴。18小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入25ml飽和的氯化銨溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分層，用乙酸乙酯將水層萃取兩次。合并3次有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用35％-45％乙酸乙酯/己烷洗脫得到5.3g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-苯基丁-1-醇，m/z=327(M+Li)。
部分B于0℃，向5.3g(17mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-苯基丁-1-醇和6.5g(25mmol)三苯膦的100ml無水THF溶液中加入3.9ml(4.3g,25mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后加入1.8ml(1.9g,25mM)硫代乙酸。1小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5.5g純品硫代乙酸酯，m/z=385(M+Li)。
部分C向得自部分B的硫代乙酸酯(2.9g,8mmol)的35ml無水部分C于0℃，向得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)-磺?；鵠丁-1-醇(2.7g,11mmol)和3.6g(14mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入2.2ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于5分鐘后，加入1.0ml(1.1g,14mM)硫代乙酸。18小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.8g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-丁-1-硫代乙酸酯，m/z=303(M+H)。
部分D向2.8g(9mmol)得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-丁-1-硫代乙酸酯的40ml無水甲醇溶液中加入0.8g(34mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1NHCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.8g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-丁-1-硫醇，m/z=261(M+H)。
實施例20:3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-己-1-硫醇的制備

部分A于0℃，向2.8g(20mmol)4-甲氧基苯硫酚的40ml甲醇溶液中加入2.6g(20mmol)反式2-己烯酸甲酯。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入3.0ml(2.2g,21mmol)三乙胺。將該反應(yīng)物于回流溫度加熱16小時，然后真空濃縮，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用5％檸檬酸溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到5.1g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向5.1g(17mmol)得自部分A的產(chǎn)物的50ml甲醇和10ml水溶液中加入40g(65mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。2小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯萃取(2x)水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到5.8g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.4g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-己酸，m/z=307(M+Li)。
部分C于0℃、氮氣環(huán)境下，向4.4g(15mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]己酸的50ml無水THF溶液中加入16.2ml(0.6g,15mmol)1.0M氫化鋁鋰的THF溶液。1小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入0.6ml水，接著加入0.6ml 2.5N氫氧化鈉溶液和1.8ml水，過濾該反應(yīng)物，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到3.6g純品3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]己-1-醇，m/z=273(M+H)。
部分D于0℃，向得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]己-1-醇(3.6g,12mmol)和3.8g(15mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入2.3ml(2.6g,15mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后，加入1.1ml(1.1g,15mM)硫代乙酸。15小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.3g純品硫代乙酸酯，m/z=331(M+H)。
部分E向2.0g(6mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的40ml無水甲醇溶液中加入0.5g(23mmol)金屬鈉。2小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用5％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.0g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-己-1-硫醇，m/z=289(M+H)。
實施例21:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-苯基丙烷-1-硫醇的制備

部分A于0℃，向3.0g(21mmol)4-甲氧基苯硫酚的40ml甲醇溶液中加入3.5g(21mmol)反式肉桂酸甲酯。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入3.1ml(2.3g,22mmol)三乙胺。將該反應(yīng)物于回流溫度加熱16小時，然后真空濃縮，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到6.5g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向6.5g(21mmol)得自部分A的產(chǎn)物的100ml甲醇和20ml水溶液中加入42g(68mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。19小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到6.5g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脫得到6.1g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-苯基丙酸，m/z=341(M+Li)。
部分C于0℃、氮氣環(huán)境下，向5.0g(15mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-苯基丙酸的60ml無水THF溶液中加入16.4ml(0.6g,15mmol)1.0M氫化鋁鋰的THF溶液。2小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1.2ml水，接著加入1.2ml 2.5N氫氧化鈉溶液和3.6ml水，過濾該反應(yīng)物，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到3.9g純品3-[(4-甲氧基苯基)-磺?；鵠-3-苯基丙-1-醇，m/z=313(M+Li)。
部分D于0℃，向3.7g(14mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入2.2ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于30分鐘后，加入向得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-3-苯基丙-1-醇(3.9g,13mmol)和1.0ml(1.1g,14mM)硫代乙酸溶液。1小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用15％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.9g純品硫代乙酸酯，m/z=371(M+Li)。
部分E向2.0g(5mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的60ml無水甲醇溶液中加入0.5g(21mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1NHCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.8g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用15％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.1g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-苯基丙-1-硫醇，m/z=329(M+Li)。
實施例22:3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-辛-1-硫醇的制備

部分A于0℃，向2.7g(19mmol)4-甲氧基苯硫酚的40ml甲醇溶液中加入3.0g(19mmol)反式-2-辛烯酸甲酯。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入2.8ml(2.0g,20mM)三乙胺。將該反應(yīng)物于回流溫度下加熱16小時，然后真空濃縮，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到5.7g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向5.7g(19mmol)得自部分A的產(chǎn)物的120ml甲醇和20ml水溶液中加入38g(62mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。18小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到5.5g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.4g 3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-辛酸甲酯，適合用于下一步反應(yīng)。
部分C于0℃、氮氣環(huán)境下，向4.4g(13mmol)得自部分B的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠辛酸的60ml無水THF溶液中加入14.6ml(0.5g,13mmol)的1.0M氫化鋁鋰的THF溶液。2小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入0.5ml水，接著加入0.5ml 2.5N氫氧化鈉溶液和1.5ml水，過濾該反應(yīng)物，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到3.3g純品3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-辛-1-醇，m/z=307(M+Li)。
部分D于0℃，向3.6g(14mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入2.2ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后，加入得自部分C的3-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]-辛-1-醇(3.3g,11mmol)和1.0ml(1.0g,14mM)硫代乙酸溶液。1小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.4g純品硫代乙酸酯，m/z=365(M+Li)。
部分E向2.0g(6mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的25ml無水甲醇溶液中加入0.5g(21mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.7g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.0g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-辛-1-硫醇，m/z=323(M+Li)。
實施例23:1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-庚-3-硫醇的制備

部分A于0℃，向5.0g(22mmol)得自實施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇和12.1ml(8.8g,87mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中加入13.8g(87mmol)三氧化硫-吡啶復(fù)合物的25ml DMSO溶液。1小時后，將該反應(yīng)混合物加至300ml冰中，加入乙酸乙酯，分離有機層，用水、5％硫酸氫鉀溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.1g 3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醛，適合用于下一步反應(yīng)。
部分B于0℃，向22.3ml(4.3g,37mM)的2.0M丁基氯化鎂的THF溶液中加入4.1g(18mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛。3小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入40ml飽和的氯化銨溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.7g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用30％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.1g純品1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-庚-3-醇，m/z=324(M+NH4)。
部分C于0℃，向得自部分B的1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-庚-3-醇(3.1g,11mmol)和6.0g(23mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入3.6ml(4.0g,23mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于1小時后，加入1.7ml(1.7g,23mM)硫代乙酸。1小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.2g硫代乙酸酯，適合用于下一步反應(yīng)。
部分D向1.2g(3mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的40ml無水甲醇溶液中加入0.3g(13mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.9g粗品產(chǎn)物。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.6g純品1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-庚-3-硫醇，m/z=303(M+H)。
實施例24:3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1-苯基丙-1-硫醇的制備

部分A于0℃，向5.2g(23mmol)得自實施例13的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇和12.6ml(9.1g,90mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中加入14.4g(90mmol)三氧化硫-吡啶復(fù)合物的25ml DMSO溶液。1小時后，將該反應(yīng)混合物加至200ml冰中，加入乙酸乙酯，分離有機層，用水、5％硫酸氫鉀溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.9g 3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛，適合用于下一步反應(yīng)。
部分B于0℃，向11.4ml(3.2g,23mM)的2.0M苯基氯化鎂的THF溶液中加入2.6g(11mmol)得自部分A的3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醛的20ml THF溶液。1.5小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入20ml飽和的氯化銨溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2.7g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用35％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.7g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1-苯基丙-1-醇，m/z=324(M+NH4)。
部分C于0℃，向得自部分B的產(chǎn)物(1.7g,6mmol)和3.1g(12mmol)三苯膦的40ml無水THF溶液中加入1.8ml(2.0g,12mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于1小時后，加入0.9ml(0.9g,12mM)硫代乙酸溶液。16小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用15％-35％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.8g硫代乙酸酯，適合用于下一步反應(yīng)。
部分D向0.8g(2mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的15ml無水甲醇溶液中加入0.2g(8mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.5g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.2g純品3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1-苯基丙-1-硫醇，m/z=340(M+NH4)。
實施例25:4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丁-1-硫醇的制備

部分A向5.0g(36mmol)4-甲氧基苯硫酚的50ml無水DMF溶液中加入4.4ml(4.8g,44mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入17.3g(125mM)粉末狀碳酸鉀。66小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到8.2g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向7.6g(36mmol)得自部分A產(chǎn)物的250ml甲醇和20ml水溶液中加入77g(125mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。16小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到8.3g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到5.8g純品4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丁-1-醇，m/z=251(M+Li)。
部分C于0℃，向得自部分B的5.0g(21mmol)4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠丁-1-醇和5.9g(23mmol)三苯膦的80ml無水THF溶液中加入3.5ml(3.9g,23mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于5分鐘后，加入1.6ml(1.7g,23mM)硫代乙酸溶液。65小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.9g純品硫代乙酸酯，m/z=320(M+NH4)。
部分D向2.0g(7mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的60ml無水甲醇溶液中加入0.6g(24mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.7g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.3g純品4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丁-1-硫醇，m/z=267(M+Li)。
實施例26:3-[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇的制備

部分A向10.0g(79mmol)4-羥基苯硫酚的100ml無水DMF溶液中加入7.3ml(8.2g,87mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入33.0g(238mM)粉末狀碳酸鉀。17小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到16g粗品產(chǎn)物，m/z=183(M-H)。
部分B向3g(16mmol)得自部分A的產(chǎn)物的20ml無水DMF溶液中加入6.8g(49mmol)粉末狀碳酸鉀，接著加入3.3g(24mM)1-溴代丁烷。65小時后，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到3.9g粗品產(chǎn)物，m/z=247(M+Li)。
部分C向得自部分B的產(chǎn)物(3.9g,16mmol)的50ml甲醇和10ml水溶液中加入32g(52mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。16小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到4.3g產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=279(M+Li)。
實施例27:3-[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠丙-1-硫醇的制備

部分A于0℃，向4.3g(16mmol)得自實施例27的3-[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠丙-1-硫醇和5.1g(19mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入3.1ml(3.4g,19mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后加入1.4ml(1.5g,19mM)硫代乙酸。1小時后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.4g純品硫代乙酸酯，m/z=348(M+NH4)。
部分B向得自部分A的硫代乙酸酯(2.0g,6mmol)的40ml無水甲醇溶液中加入0.5g(22mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.3g純品3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]丙-1-硫醇，m/z=289(M+H)。
實施例28:3-[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠-4-苯基丁-1-硫醇的制備

部分A于-70℃、氮氣環(huán)境下，向得自實施例26的3-[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇(4.0g,15mmol)和6ml DMPU的100ml無水THF溶液中加入3.9ml(1.9g,29mmol)10.0M正丁基鋰的己烷溶液。于-70℃攪拌30分鐘后，加入1.6ml(2.3g,13mmol)芐基溴。15小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入25ml飽和的氯化銨溶液。加入乙酸乙酯和水，分層，用乙酸乙酯將水層萃取兩次。合并3次有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到8.4g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用25％-35％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.3g純品3-[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠-4-苯基丁-1-醇。
部分B于0℃，向4.3g(12mmol)得自部分A的3-[(4-丁氧基苯基)磺酰基]-4-苯基丁-1-醇和4.7g(18mmol)三苯膦的100ml無水THF溶液中加入2.8ml(3.1g,18mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后加入1.3ml(1.4g,18mM)硫代乙酸。1小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.1g純品硫代乙酸酯。
部分C向得自部分B的硫代乙酸酯(2.0g,5mmol)的30ml無水甲醇溶液中加入0.4g(18mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.9g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，周5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.2g純品3-[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠-4-苯基丁-1-硫醇。
實施例29:3-[(4-丙氧基苯基)磺?；鵠丙硫醇的制備

部分A向10.0g(79mmol)4-羥基苯硫酚的100ml無水DMF溶液中加入7.3ml(8.2g,87mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮氣15分鐘后，加入33.0g(238mM)粉末狀碳酸鉀。17小時后，真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到16.1g純品產(chǎn)物，m/z=183(M-H)。
部分B向2.8g(15mmol)得自部分A的化合物的20ml無水DMF溶液中加入6.3g(46mmol)粉末狀碳酸鉀，接著加入2.8g(23mM)l-溴代丙烷。16小時后，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到3.4g產(chǎn)物，m/z=233(M+Li)。
部分C向3.4g(16mmol)得自部分B的化合物的50ml甲醇和10ml水的溶液中加入31g(51mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。18小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到3.9g3-[(4-丙氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇，m/z=259(M+H)。
部分D于0℃，向3.9g(15mmol)得自部分C的3-[(4-丙氧基苯基)-磺酰基]丙-1-醇和4.9g(19mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入2.9ml(3.2g,19mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后，加入1.4ml(1.4g,19mM)硫代乙酸。2小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.1g純品硫代乙酸酯，m/z=334(M+NH4)。
部分E向2.0g(6mmol)得自部分D的硫代乙酸酯的40ml無水甲醇溶液中加入0.6g(23mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.2g純品3-[(4-丙氧基苯基)磺?；鵠丙-1-硫醇，m/z=275(M+H)。
實施例30:3-(苯磺?；?丙-1-硫醇的制備

部分A向3.0g(27mmol)苯硫酚的50ml無水DMF溶液中加入2.4ml(2.7g,28mmol)3-氯代-1-丙醇。向溶液中通入氮氣達15分鐘后，加入11.3g(8lmM)粉末狀碳酸鉀。1小時后真空去除DMF，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用鹽水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到4.6g適合用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
部分B向4.6g(27mmol)得自部分A的產(chǎn)物的80ml甲醇和20ml水的溶液中加入53g(87mmol)過一硫酸鉀(OXONE_)。65小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到4.7g 3-(苯磺?；?丙-1-醇，m/e=207(M+H)。
部分C于0℃，向得自部分B的4.7g(24mmol)的3-(苯磺酰基)丙-1-醇和7.6g(29mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入4.6ml(5.0g,29mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于15分鐘后，加入2.1ml(2.2g,29mM)硫代乙酸溶液。1.5小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.3g純品硫代乙酸酯，m/z=265(M+Li)。
部分D向2.0g(8mmol)得自部分C的硫代乙酸酯的40ml無水甲醇溶液中加入0.7g(29mmol)金屬鈉。1小時后，冷卻該反應(yīng)物，加入1N HCl溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.6g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.9g純品3-(苯磺?；?丙-1-硫醇，m/z=217(M+H)。
實施例31下式化合物的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入1.0g 5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、1.5g對甲氧基苯硫酚的35ml脫氣甲醇的溶液。向該攪拌的溶液中加入1.5ml三乙胺。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后真空濃縮去除三乙胺。將粗品產(chǎn)物溶于35ml二氯甲烷中，用7.6gMCPBA處理。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌過夜，然后用2eq亞硫酸鈉驟冷。用二氯甲烷和水稀釋該反應(yīng)混合物。用10％氫氧化銨水溶液、鹽水洗滌有機相，真空濃縮，得到2.5g 80∶20比例的內(nèi)酯羥基甲酯，將其不經(jīng)進一步純化使用。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入2.5g得自部分A的粗品、在15ml MeOH中的12.8ml 40％甲胺(20eq)水溶液。將該反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮，經(jīng)層析純化(100％乙酸乙酯/10％甲醇-乙酸乙酯)得到1.8g純品酰胺。
部分C于0℃，向得自部分B的羥基酰胺(1.8g)和1.65g三苯膦的30ml無水THF溶液中加入1.0ml偶氮二羧酸二乙酯，接著于5分鐘后加入0.5ml硫羥乙酸。1.5小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用75％-100％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.8g粗品硫代乙酸酯，混有三苯膦氧化物。用2eq甲醇鈉的甲醇溶液使500mg該粗品物質(zhì)去保護。20分鐘后，用1N HCl驟冷該反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，真空濃縮為粗品產(chǎn)物。用制備性反相HPLC進行純化得到純品硫醇。
實施例32:N-[1-(巰基甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基)乙基)乙酰胺的制備

部分A向N-乙?；?脫氫丙氨酸甲酯(20g,139mmol)的400ml甲醇的攪拌脫氣(氮氣)溶液中加入4-甲氧基苯硫酚(19.5g,139mmol)，接著加入三乙胺(14.0g,140mmol)，將產(chǎn)生的溶液攪拌2小時。通過加入800ml甲醇、160ml水和OXONE_(250g,417mmol)將產(chǎn)生的N-乙?；?β-(4-甲氧基硫代-苯基)-D,L-丙氨酸甲酯就地氧化。將懸浮液攪拌3小時，然后通過燒結(jié)玻璃的布氏漏斗過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，使?jié)饪s的物質(zhì)分配于乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為白色固體，將其用冷乙酸乙酯研磨并過濾，得到28.5g N-乙酰基-β-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸甲酯。
部分B向冰冷的N-乙?；?β-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸甲酯(1.6g,5mmol)的20ml無水四氫呋喃攪拌溶液中加入1M氫化鋁鋰(5ml,5mmol)的乙醚溶液。20分鐘后，加入2ml 2.5M氫氧化鈉水溶液驟冷產(chǎn)生的懸浮液。通過CELITE_過濾形成的懸浮液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，得到530mgN-[1-(羥甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)-磺?；?乙基)乙酰胺。
部分C將三苯膦(471mg,1.8mmol)和N-[1-(羥甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基)乙基)乙酰胺(520mg,1.8mmol)溶于15ml四氫呋喃中，并于氮氣環(huán)境下冷卻至0℃。向該溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(313mg,1.8mmol)，接著加入硫代乙酸(140mg,1.8mmol)，將該溶液攪拌2小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮產(chǎn)生的澄清溶液，經(jīng)硅膠層析，用15％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到等摩爾比例的三苯膦氧化物和所需的N-[l-(硫代乙?；谆?-2-[(4-甲氧基苯基)-磺酰基)乙基)乙酰胺的混合物。將該混合物溶于10ml甲醇中，向其中加入1ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液，將其攪拌30分鐘。用1N鹽酸酸化該溶液，用乙酸乙酯萃取。濃縮產(chǎn)生的有機層，經(jīng)反相C18層析純化得到150mg N-[1-(巰基甲基)-2-[(4-甲氧基苯基)-磺?；?乙基)乙酰胺，m/e=310(M+Li)。
實施例33:2-R,S-(N-羰基芐氧基甘氨酰基)氨基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙硫醇的制備

部分A于氮氣環(huán)境下，將N-乙?；?β-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸甲酯在125ml濃鹽酸和125ml冰乙酸中的溶液回流數(shù)小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮內(nèi)容物得到粗品固體，將其在無水甲苯中制成淤漿，過濾得到14.3gβ-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸鹽酸鹽，為白色結(jié)晶固體。
部分B用20分鐘，向β-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸鹽酸鹽(8.87g,30mmol)的200ml無水甲醇的冰冷溶液中滴加亞硫酰氯(10.7g，90mmol)，將該溶液于氮氣環(huán)境下回流過夜。將內(nèi)容物冷卻至室溫，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，用乙醚研磨。過濾收集產(chǎn)物得到6.2gβ-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。
部分C于氮氣環(huán)境下，向β-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6.2g,20mmol)的四氫呋喃冰冷、攪拌溶液中滴加氫化鋁鋰(20ml,20mmol)的四氫呋喃溶液。2小時后，通過加入5ml 10％氫氧化鈉小心驟冷該冰冷的溶液，通過CELITE_過濾產(chǎn)生的懸浮液。經(jīng)硫酸鎂干燥濾液，過濾并濃縮得到2.7gβ-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨醇。
部分D將β-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨醇(2.4g,10mmol)加至含有羥基苯并三唑(2.0g,10mmol)、EDC(2.0g,10mmol)和N-羰基芐氧基甘氨酸(2.0g,10mmol)和1.5g三乙胺的二甲基甲酰胺溶液中。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌過夜。將產(chǎn)生的溶液濃縮為油狀物，使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品物質(zhì)，將其經(jīng)柱層析純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到850mg 2-R,S-(N-羰基芐氧基-甘氨?；?氨基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙醇。
部分E向2-R,S-(N-羰基芐氧基-甘氨酰基)氨基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙醇(650mg,1.97mmol)的50ml無水四氫呋喃冰冷、攪拌溶液中依次加入三苯膦(525mg,2.0mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(348mg,2.0mmol)和硫代乙酸(150mg,2.0mol)，將產(chǎn)生的澄清溶液攪拌數(shù)小時。粗品混合物經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，經(jīng)硅膠層析，用100％乙酸乙酯作為洗脫液得到600mg 2-R,S-(N-羰基芐氧基-甘氨?；?氨基-3-(4-甲氧基苯磺?；?丙硫醇，為白色固體。m/e=459(M+Li)。
實施例34:1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠乙-2-硫醇的制備

部分A向5.0ml(6.0g,74.9mmol)的2-氯代乙醇的100ml無水DMF溶液中加入8.7ml(10.0g,71.3mmol)的4-甲氧基苯硫酚。通入氮氣5分鐘后，加入31.0g(224mmol)粉末狀碳酸鉀。反應(yīng)物的溫度開始上升，因此將反應(yīng)物在冰浴上冷卻，15分鐘后去除。于室溫下攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到11.85g所需產(chǎn)物(4-甲氧基苯基)(2-羥乙基)硫化物，m/e=184(M+H)。
部分B向11.85g(64mmol)得自部分A的粗品產(chǎn)物的240ml甲醇和24ml水溶液中加入118.6g(193mmol)OXONE_，此時溫度開始上升，將該反應(yīng)物加熱至回流達15分鐘。冷卻至室溫后，過濾出固體，用甲醇洗滌，蒸發(fā)濾液，再溶于乙酸乙酯中。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌后，經(jīng)硫酸鎂干燥，去除溶劑得到12.8g所需的1-[(4-甲氧基苯基)-磺?；鵠乙-2-醇，m/e=323(M+Li)。
部分C于0℃，向2.0g(9.2mmol)得自部分B的產(chǎn)物和2.67g(10.2mmol)三苯膦的45ml無水THF溶液中加入2.0ml(10.2mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，接著加入0.73ml(10.2mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1 5小時后，濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.5g所需產(chǎn)物，使其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到0.55g所需純品產(chǎn)物，m/e=381(M+Li)。
部分D向0.54g(1.95mmol)得自上述部分C的產(chǎn)物的5ml無水甲醇懸浮液中加入1.6ml(7.0mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。30分鐘后，將該溶液于冰上冷卻，加入2％鹽酸。加入乙酸乙酯，分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到0.30g所需的1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠乙-2-硫醇，m/e=239(M+Li)。
實施例35:3-[(4-苯硫基)苯磺酰基]丙-2-硫醇的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入10g對氟代苯硫酚和8.1g 3-氯代-1-丙醇的80ml DMF溶液。向其中加入32.4g碳酸鉀，將該反應(yīng)物于室溫下攪拌45分鐘。真空濃縮反應(yīng)物，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，干燥并真空濃縮得到14.5g純品產(chǎn)物。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入6.0g得自部分A的產(chǎn)物、4.2ml(1.5eq)苯硫酚和11.4g(3eq)碳酸鉀的70ml DMF溶液。將該反應(yīng)物加熱至70℃4小時，然后使其分配于乙酸乙酯和水之間。用1N HCl和鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到6.5g白色固體。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的100ml圓底燒瓶中加入0.31g 3-[(4-苯硫基)苯磺酰基]丙醇、0.1ml MsCl(1.25eq)、0.2ml三乙胺的6ml二氯甲烷溶液。將該反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后真空濃縮，使其分配于乙酸乙酯和水之間。真空濃縮有機相，溶于5ml無水DMF中，使其與114mg(1eq)硫代乙酸鉀反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物攪拌24小時，然后分配于乙酸乙酯和水之間。用1N硫酸氫鉀和鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到195mg橙色油狀物。
部分D向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的50ml圓底燒瓶中加入190mg得自部分C的產(chǎn)物、0.2ml(3eq)25％甲醇鈉的甲醇溶液和5ml甲醇。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后用1N HCl驟冷，真空濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，干燥并真空濃縮。HPLC顯示為1∶1比例的產(chǎn)物∶二硫化物。經(jīng)硅膠層析(50％乙酸乙酯-己烷)得到40mg純品3-[(4-苯硫基)苯磺?；鵠丙-1-硫醇。
實施例36:3-[(4-苯氧基)苯磺酰基]丙-1-硫醇的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入10g對氟代苯硫酚和8.1g 3-氯代-1-丙醇的80ml DMF溶液。向其中加入32.4g碳酸鉀，將該反應(yīng)物于室溫下攪拌45分鐘。真空濃縮該反應(yīng)物，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，干燥并真空濃縮得到14.5g純品產(chǎn)物。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入7.9g得自部分A的產(chǎn)物、5.1g苯酚和15.1g碳酸鉀的75ml無水DMF溶液。將該反應(yīng)物加熱至80℃達24小時，然后真空濃縮并將殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，干燥并真空濃縮得到12.3g紅色液體。經(jīng)硅膠層析(30％-60％乙酸乙酯-己烷)得到6.8g 64％的灰白色固體。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入1.63g得自部分B的產(chǎn)物的25ml無水THF溶液。將該反應(yīng)物冷卻至0℃，加入1.83g三苯膦、1.2gDEAD，攪拌5分鐘，然后加入0.5g硫代乙酸。將該反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(30％-60％乙酸乙酯-己烷)得到1.45g產(chǎn)物。從乙醚中結(jié)晶得到900mg白色固體。
部分D向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml的圓底燒瓶中加入870mg得自部分C的產(chǎn)物、1.6ml(3eq)25％甲醇鈉的甲醇溶液和25ml甲醇。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后用干冰驟冷，真空濃縮。將殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，干燥并真空濃縮得到670mg白色3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丙-1-硫醇。
實施例37:3-[(4-苯基)-苯磺酰基]丙-1-硫醇的制備

部分A向2.80g(10mmol)3-(4-溴苯)磺?；嫉?5ml的乙二醇二甲醚攪拌溶液中加入1.35g(11.15mmol)苯基硼酸，接著加入25ml2M碳酸銫水溶液，然后加入1.0g(1mmol)四-三苯膦鈀，將反應(yīng)物攪拌48小時。用乙酸乙酯稀釋形成的兩相溶液，用乙酸乙酯稀釋，用水2×200ml洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮為黑色油狀物，經(jīng)硅膠柱層析純化，用2∶1乙酸乙酯己烷作為洗脫液，得到1.6g 60％產(chǎn)率的3-[(4-苯基)苯磺酰基]-丙醇，為澄清油狀物。
部分B通過注射器向1.6g(5.8mmol)3-(4-苯基苯)磺酰基丙醇和1.65g(6.3mmol)三苯膦的25ml無水四氫呋喃的冰冷卻的溶液中加入1.0g(6.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入500mg(6.3mmol)硫代乙酸。將反應(yīng)物于室溫下攪拌兩小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮產(chǎn)生的溶液，經(jīng)硅膠層析純化，得到1.93g所需化合物。
部分C向得自部分B的產(chǎn)物(1.33g,3.99mmol)的10ml甲醇懸浮液中加入3ml 25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液，固體在5分鐘內(nèi)溶解。30分鐘后，于室溫下加入50ml 1N鹽酸水溶液驟冷反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取懸浮液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到930mg白色固體，經(jīng)鑒定為3-[(4-苯基)-苯磺?；鵠丙-1-硫醇，m/e=293(M+H)。
實施例38:(R,S)反式-3-[(苯硫基)苯磺?；鵠環(huán)己硫醇的制備

部分A向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入5g對氟代苯硫酚和50ml脫氣甲醇中的3.75g環(huán)己烯酮。向該溶液中加入5.5ml三乙胺。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于60ml甲醇中，用1.6g(1.2eq) NaBH4處理。將該反應(yīng)混合物于0℃攪拌90分鐘。用濃鹽酸驟冷該反應(yīng)物，真空濃縮去除甲醇，分配于乙酸乙酯和水之間。用鹽水洗滌有機相，真空濃縮為粗品硫化物醇，將其懸浮于160ml甲醇/10ml水中，與72g(3eq)的OXONE_反應(yīng)。將該懸浮液加熱至65℃以保證均一性。將該反應(yīng)物攪拌8小時，然后過濾并真空濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，真空濃縮得到9.5g粘稠油狀物。HPLC顯示為78∶18比例的非對映體。
部分B向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入2.0g得自部分A的產(chǎn)物、0.87ml(1.1eq)苯硫酚和3.2g(3eq)碳酸鉀的70ml DMF溶液。將該反應(yīng)物加熱至70℃達4小時，然后使其分配于乙酸乙酯和水之間。用1N HCl、鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.7g純品(R,S)反式-3-[((4-苯硫基)苯基)磺?；鵠環(huán)己醇。
部分C向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入1.7g(R,S)反式-3-[((4-苯硫基)苯基)磺酰基]環(huán)己醇、0.4ml MsCl(1.25eq)和1.0ml三乙胺的二氯甲烷溶液。將該反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后真空濃縮，使其分配于乙酸乙酯和水之間。真空濃縮有機相，將其溶于10ml無水DMF中，與6.5g(10eq)硫代乙酸鉀反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物加熱至70℃達4小時，然后分配于乙酸乙酯和水之間。用1N硫酸氫鉀和鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.1g橙色油狀物。
部分D向配有磁力攪拌棒和氮氣入口的250ml圓底燒瓶中加入1.0g得自部分C的產(chǎn)物、1.7ml(3eq)25％甲醇鈉的甲醇溶液和25ml甲醇。將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后用干冰驟冷，真空濃縮。將殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，干燥并真空濃縮得到粗品硫醇。經(jīng)硅膠層析(30％乙酸乙酯-己烷)得到0.9g(R,S)反式-3-[(4-苯硫基)苯磺酰基]環(huán)己硫醇。
實施例39:N1-3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-1-硫烷基(sulfanyl)丙基-3-嗎啉代丙酰胺

部分A向10g(78mmol)4-氟代苯硫酚和8g(86mM)3-氯代-1-丙醇的80ml無水DMF溶液中通入氮氣達20分鐘，然后用32g(234mM)碳酸鉀處理。1小時后，真空濃縮該反應(yīng)混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。分離各層，用鹽水(3x)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到16g粗品產(chǎn)物。將該粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用30-45％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到12g純品3-[(4-氟代苯基)硫代]丙-1-醇，m/z=203(M+NH4)。
部分B用168g(273mM)過一硫酸鉀(OXONE_)處理16g(78mmol)得自部分A的3-[(4-氟代苯基)硫代]丙-1-醇的300ml甲醇和60ml水的溶液。72小時后，過濾該反應(yīng)物，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并3次的有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到13g純品3-[(氟代苯基)磺酰基]丙-1-醇，m/z=225(M+Li)。
部分C向得自部分B的13g(58mmol)3-[(4-氟代苯基)磺?；鵠丙-1-醇和16g(175mM)苯酚的100ml無水DMF溶液中通入氮氣1.5小時，然后用24g(175mM)碳酸鉀處理。然后將該反應(yīng)混合物置于100℃油浴中。24小時后，真空濃縮該反應(yīng)混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。分離各層，用1N HCl溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，并濃縮得到29g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用30-45％乙酸乙酯/己烷洗脫得到12g純品3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇，m/z=299(M+Li)。
部分D用25ml(18g,178mM)三乙胺處理13g(44mmol)得自部分C的3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醇的60ml無水二氯甲烷的冷卻溶液。然后用1.5小時加入28g(178mM)吡啶-三氧化硫復(fù)合物的60ml甲基亞砜淤漿處理。攪拌1小時后，將該反應(yīng)混合物傾至500ml冰中，加入乙酸乙酯。分離各層，用5％硫酸氫鉀溶液、水和鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，濃縮得到13g 3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠丙-1-醛，適合用于下一步反應(yīng)。
部分E用8.9ml(6.6g,67mM)三甲基硅烷基氰化物(TMSCN)處理得自部分D的13g(44mmol)3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙-1-醛的150ml二氯甲烷中的冷卻溶液，接著用15.0g(67mM)溴化鋅處理。18小時后，再加入TMSCN和溴化鋅以使反應(yīng)完成。真空濃縮反應(yīng)物，使殘留物分配于乙酸乙酯和2N HCl溶液之間。分離各層，用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到13.7g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析純化，用25-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到9g 1-羥基-3-[(3-苯氧基芐基)磺?；鵠丙基氰化物，適合用于下一步反應(yīng)。
部分F用100ml濃鹽酸處理得自部分E的1-羥基-3-[(3-苯氧基芐基)磺?；鵠丙基氰化物(9g,28mmol)的25ml冰乙酸溶液并置于90℃油浴上兩個小時。真空濃縮反應(yīng)物，然后向粗品產(chǎn)物中加入甲苯(1x)和乙腈(2x)并蒸發(fā)。真空下經(jīng)五氧化二磷干燥得到7.1g 2-羥基-4-[(3-苯氧基芐基)磺?；鵠丁酸，適合用于下一步反應(yīng)。
部分G將3.4g(10mmol)得自部分F的2-羥基-4-[(3-苯氧基芐基)磺?；鵠丁酸和2.1g(15mM)HOBT的15ml無水DMF溶液于冰浴上冷卻，用2.3g(12mM)EDC處理。2小時后，用1.5g(12mM)4-(2-氨基乙基)嗎啉和3.3ml(3.1g,30mM)N-甲基嗎啉的5ml無水DMF溶液處理該反應(yīng)物。攪拌66小時后，真空濃縮該反應(yīng)物，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。分層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到3.5g粗品產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用5％甲醇/乙酸乙酯，然后用20％乙醇/THF依次洗脫，得到2.1g N1-(2-嗎啉代乙基)-2-羥基4-[(3-苯氧基芐基)磺?；鵠丁酰胺，適合用于下一步反應(yīng)。
部分H用0.5ml(0.8g,7mM)甲磺酰氯處理2.1g(5mmol)得自部分G的N1-(2-嗎啉代乙基)-2-羥基4-[(3-苯氧基芐基)磺酰基]丁酰胺的55ml無水二氯甲烷的冷卻溶液，然后用1.0ml(0.7g,7mM)三乙胺處理。1小時后，真空濃縮反應(yīng)物，使殘留物分配于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。分層，用乙酸乙酯(1x)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到2.5g 1-[(2-嗎啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基芐基)磺酰基]丙基甲磺酸酯，適合用于下一步反應(yīng)。
部分Ⅰ用0.8g(7mM)硫代乙酸鉀處理2.5g(5mmol)得自部分H的1-[(2-嗎啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基芐基)磺酰基]丙基甲磺酸酯的20ml無水DMF溶液。1小時后，使該反應(yīng)物分配于乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間。分離各層，用鹽水(3x)洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到2.4g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用1-3％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到1.8g 1-[(2-嗎啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基芐基)磺?；鵠丙基硫代乙酸酯(ethanethioate)，適合用于下一步反應(yīng)。
部分J將1.0g(2mmol)得自部分Ⅰ的1-[(2-嗎啉代乙基)氨基]-羰基-3-[(3-苯氧基芐基)磺?；鵠丙基硫代乙酸酯的8ml無水甲醇冷卻溶液用新制備的甲醇鈉溶液(由0.05g(2mmol)金屬鈉和2ml無水甲醇制備)處理。1小時后，用干冰驟冷反應(yīng)物，然后使其分配于乙酸乙酯和水之間。分離各層，用乙酸乙酯(1x)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到0.7g粗品產(chǎn)物。經(jīng)反相HPLC純化，用20-30％乙腈/水洗脫。離子交換處理得到游離堿，用濃HCl的乙腈溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。濃縮得到0.6g純品N1-3-[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠-1-硫烷基丙基-3-嗎啉代丙酰胺，m/z=465(M+H)。
根據(jù)上述給出的方法制備實施例40-實施例103的化合物并制成下列“實施例表”。
實施例表1


實施例表3


實施例表4


實施例表5

實施例編號P N

實施例表6

實施例編號 P N

實施例表7

實施例編號 P N R2

實施例表8

實施例編號PN R2

實施例表9

實施例編號 P N R6

實施例表10

實施例表2


實施例104體外金屬蛋白酶抑制實驗通過體外分析，對按照實施例l-39所述方法制備的大部分化合物檢驗其活性。根據(jù)Knight等的方法[FEBS Lett.296(3):263(1992)]。簡言之，將4-氨基苯基乙酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs與各種濃度的抑制劑化合物于室溫孵育5分鐘(向緩沖液中加入0.02％的2-巰基乙醇，將硫醇化合物孵育5分鐘或過夜)。
更具體地講，在受托人的實驗室內(nèi)制備重組人MMP-13和MMP-1酶。在桿狀病毒中以酶原形式表達MMP-13，并首先經(jīng)肝素瓊脂糖柱純化，然后經(jīng)螯合氯化鋅柱純化。經(jīng)APMA激活將酶原用于測定中。由Howard Welgus教授(Washington University,St.Louis,MO)提供在轉(zhuǎn)染的HT-1080細(xì)胞中表達的MMP-1。也用APMA激活該酶，然后經(jīng)異羥肟酸柱純化。
酶底物為含有甲氧基香豆素的多肽，具有下列序列MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA為甲氧基香豆素，Dpa為3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙?；彼?。該底物可由Baychem以產(chǎn)品M-1895由商業(yè)獲得。
用于測定的緩沖液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH為7.5。測定于室溫下進行，用二甲基亞砜(DMSO)(終濃度為1％)溶解抑制劑化合物。
將在DMSO/緩沖液中的測定抑制劑化合物與作為對照的無抑制劑的等量的DMSO/緩沖液比較，用MicrofluorTM白色培養(yǎng)板(Dynatech)。將抑制劑或?qū)φ杖芤涸谂囵B(yǎng)板上保持10分鐘，加入底物至終濃度為4μM。
在不存在抑制劑活性時，在gly-leu肽鍵處裂解熒光肽，從2,4-二硝基苯基猝滅劑中分離高熒光肽，導(dǎo)致熒光強度增加(于328nm激發(fā)/于415nm發(fā)射)。以熒光強度的降低作為抑制劑濃度的函數(shù)測定抑制，使用Perkin Elmer L550培養(yǎng)板讀出器。由讀出值計算IC50值結(jié)果列于下列抑制表中，用IC50表示三個重要的數(shù)據(jù)。
抑制表實施例 hMMP 13(nM) hMMP 1(nM)14004000233 80003475＞1000041000 ＞100005400＞100006＞10000＞10000722 100081300 ＞100009500＞1000010 15 400011 ＞10000＞1000013 70 800014 190650015 700＞1000016 4 60017 210＞1000018 0.66019 200700020 7 150021 1500 ＞1000022 0.5110023 45 ＞1000024 48 350025 700＞1000027 40 ＞1000028 1.59000
2955 1000030900＞100003135 47503270 40003342 900342008000353 ＞10000360.6240037170＞10000380.4＞10000390.2370實施例105體內(nèi)血管生成測定血管生成研究取決于新血管反應(yīng)的刺激和抑制的可信和重現(xiàn)性模型。角膜微囊(micropocket)測定提供此類小鼠角膜血管生成模型(見A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea；Kenyon,BM等，Investigative Ophthalmology & Visual Science,July 1996,Vol.37,No.8)。
在該測定中，制備含有bFGF和硫糖鋁的均一大小的HydronTM顆粒，并通過手術(shù)植入與顳緣相鄰的小鼠角膜基質(zhì)內(nèi)。通過制備含有10μg重組bFGF、10mg硫糖鋁和10μl 12％HydronTM乙醇液的20μl無菌鹽水的懸浮液形成所述顆粒。然后將該淤漿沉積于每片10×10mm的無菌尼龍網(wǎng)上。干燥后，分離該網(wǎng)的尼龍纖維以釋放所述顆粒。
麻醉7周齡的C57B1/6雌性小鼠，然后用jeweler氏鉗突出眼睛制備角膜囊。借助解剖顯微鏡，用#15手術(shù)刀平行插入側(cè)直肌，進行長約0.6mm的中心、基質(zhì)內(nèi)線性角膜切開。用改良的白內(nèi)障刀，沿顳緣作層狀微囊解剖。所述囊延伸至顳緣內(nèi)1.0mm。用jeweler氏鉗將單個顆粒置于所述囊基質(zhì)的角膜表面上。然后將所述顆粒向該囊的遠端推進。然后給眼睛涂抗生素軟膏。
測定過程中每天給藥予小鼠。動物的劑量根據(jù)生物利用度和化合物的總效力決定。若為實施例39的化合物，則口服劑量為50mg/kg，每日兩次。角膜基質(zhì)的新血管生成約在第三天開始，使其在測定化合物的影響下繼續(xù)至第五天。在第五天，通過用狹縫燈顯微鏡觀察新血管進展來記錄對血管生成抑制的程度。
將所述小鼠麻醉，再次突出所研究的眼睛。測定由角膜緣血管叢延伸至所述顆粒的新血管生成的最大血管長度。此外，以鐘小時(clockhours)測量新血管生成的相鄰周緣區(qū)域，30度弧等于1個鐘小時。血管生成的面積用下式計算

此后將研究的小鼠與對照小鼠比較，記錄新血管生成面積的差異。實施例39的化合物N1-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-硫烷基丙基-3-嗎啉代丙酰胺顯示51％的抑制，而熔媒對照的抑制為0％。
從前述可以看出可以進行許多修改和改變而不偏離本發(fā)明的宗旨和范圍?？梢岳斫饩徒o出的特殊實施例而言不用于限制或應(yīng)該作推論。所述公開的內(nèi)容由所附的權(quán)利要求所包括，所有的此類修改包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑化合物
或
其中R1為長度大于約戊基的鏈長并小于十八烷基的鏈長的取代的芳基或雜芳基，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時，該基團定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個苯環(huán)至約3個苯環(huán)的寬度，其方向為橫穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；R2和R3獨立選自氫、C1-C6烷基、烷基鏈上具有1-3個碳原子的單環(huán)芳烷基或雜芳烷基、環(huán)上具有4-8個碳原子且在烷基鏈上具有1-3個碳原子的環(huán)烷基烷基、其中環(huán)上有4-8個碳原子且其中1個或兩個原子為氮、氧或硫及其中烷基鏈上具有1-3個碳原子的雜環(huán)烷基烷基，或者其中R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R6選自C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6鏈烷?；⒓柞０被?，其中所述酰氨基的氮為(ⅰ)未取代或被(ⅱ)由氨基、一取代的的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中兩個氨基氮取代基與它們所連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)或者(ⅲ)所述酰氨的氮為氨基酸的胺；W為氧(O)或硫(S)；且R10為具有單環(huán)或C1-C6烷氧基的芳基或雜芳基。
2．權(quán)利要求1的抑制劑化合物，其中R1的鏈長大于己基的鏈長而小于十二烷基的鏈長。
3．權(quán)利要求1的抑制劑化合物，其中R1為5或6元的單環(huán)的芳基或雜芳基，當(dāng)為6元環(huán)時在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時在其3位上被選自下列的取代基取代一個另外的單環(huán)芳基或雜芳基、C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苯硫基(thiophenoxy)、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基。
4．權(quán)利要求1的抑制劑化合物，其中R1為PhR11，而Ph為在其4位被R11取代的苯基，所述R11為在其間位或?qū)ξ换騼烧弑粏卧踊虮蛔铋L含有多至5個不包括氫的原子鏈的取代基取代的苯氧基。
5．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
或
其中Ph為4位由R11取代的苯基；R11為選自下列的取代基C1-C6烷氧基、C3-C6烷基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰氨基、苯偶氮基和苯基；R2選自氫、C1-C6烷基、在環(huán)上具有5或6個原子和0或1個另外的為氧或氮的雜原子的C2-C3烷基環(huán)氨基、其酰氨基氮為未取代或被C2-C3烷基或芐基一或二取代的C1-C6氨基羰基及具有一個單雜芳基環(huán)的C1-C4烷基雜芳基，其中所述單雜芳基環(huán)含有一個或兩個氮原子，或者其中R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R6選自C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6鏈烷?；?、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮為(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；蛘咂渲袃蓚€氨基氮取代基與它們所連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，或者(ⅲ)所述酰氨基氮為氨基酸的胺；和R10為C1-C6烷氧基或單環(huán)芳基或雜芳基，前提為R2或R6中僅存在一個，除非R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)。
6．權(quán)利要求5的抑制劑化合物，其中R10選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲氧基和乙氧基。
7．權(quán)利要求5的抑制劑化合物，其中R11取代基本身在其間位或?qū)ξ换騼烧弑粏卧踊蜃铋L含有5個不包括氫的原子的鏈的取代基取代。
8．權(quán)利要求7的抑制劑化合物，其中所述R11取代基為苯氧基，且在其對位被選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基、C1-C3烷基羧基、C1-C3烷基羰基C1-C4烷氧基和C1-C3烷基甲酰氨基，或在間位和對位被亞甲二氧基取代。
9．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
其中R1為長度大于飽和的6碳鏈的鏈長并小于飽和的18碳鏈的鏈長的芳基，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時，該基團定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個苯環(huán)至約3個苯環(huán)的寬度，其方向為橫穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；和R10為芳基或具有單環(huán)的雜芳基或C1-C6烷氧基。
10．權(quán)利要求9的抑制劑化合物，其中R1為5或6元的單環(huán)的芳基或雜芳基，當(dāng)為6元環(huán)時在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時在其3位上被選自下列的取代基取代一個另外的單環(huán)芳基或雜芳基、C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苯硫基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基。
11．權(quán)利要求10的抑制劑化合物，其中R1為PhR11，而Ph為在其4位被R11取代的苯基，所述R11為在其間位或?qū)ξ换騼烧弑粏卧踊虮蛔铋L含有多至5個不包括氫的原子鏈的取代基取代的苯氧基。
12．權(quán)利要求10的抑制劑化合物，其中R11為選自下列的取代基C1-C6烷氧基、C3-C6烷基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰氨基、苯偶氮基和苯基。
13．權(quán)利要求12的抑制劑化合物，其中R11取代基在其間位或?qū)ξ换騼烧弑粏卧踊虮蛔铋L含有多至5個不包括氫的原子鏈的取代基取代。
14．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
其中R1為長度大于飽和的6碳鏈的鏈長并小于飽和的18碳鏈的鏈長的芳基，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時，該基團定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個苯環(huán)至約3個苯環(huán)的寬度，其方向為橫穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；和R10為芳基或具有單環(huán)的雜芳基或C1-C6烷氧基。
15．權(quán)利要求14的抑制劑化合物，其中R1為單環(huán)的芳基或5或6元的雜芳基，當(dāng)為6元環(huán)時在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時在其3位上被選自下列的取代基取代一個另外的單環(huán)芳基或雜芳基、C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苯硫基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基。
16．權(quán)利要求15的抑制劑化合物，其中R1為PhR11，而Ph為在其4位被R11取代的苯基，所述R11取代基為在其間位或?qū)ξ换騼烧弑粏卧踊虮蛔铋L含有多至5個不包括氫的原子鏈的取代基取代的苯氧基。
17．權(quán)利要求16的抑制劑化合物，其中所述R11苯氧基取代基本身被選自下列的取代基取代C1-C6烷氧基、C3-C6烷基、苯氧基、亞甲二氧基、苯硫基、苯甲酰氨基、苯偶氮基和苯基。
18．權(quán)利要求17的抑制劑化合物，其中R10選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲氧基和乙氧基。
19．治療宿主哺乳動物的與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的哺乳動物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑，所述金屬蛋白酶抑制劑相應(yīng)于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的結(jié)構(gòu)
或
其中x和y獨立為0、1或2；W為氧或硫；帶星號的R*基團、y*或x*與不帶星號的R、y或x相同或不同；R10選自烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、雜芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；蚱渲兴龅拖噙B的兩個取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R1為選自下列的芳基或雜芳基取代基芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳鏈烷?；榛?、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基和芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜及包含兩個或多個選自下列的5或6元環(huán)的稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)，組成R1的所述芳基或雜芳基的取代基為取代的氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基，并具有一個或多個獨立選自下列的取代基鹵素、C2-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、硫羥基、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳氨基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、雜環(huán)、雜芳基、芳偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、鏈烷?；?、芳基羰基、芳鏈烷酰基、鏈烷酰氧基、芳鏈烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳鏈烷酰氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳鏈烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氨基氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R2和R3獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、炔基烷基、鏈烯基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、羥基羰基烷基、羥基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氨基氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲蠷3為氫，R2與另一個選自R4、R6和R8的取代基與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)；R4和R5獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、雜芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氨基氮上的取代基獨立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蛘逺5為氫，R4與另一個選自R2、R6和R8的取代基與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)；R6和R7獨立選自氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、雜芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6鏈烷?；?、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮為(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中兩個氨基氮取代基與它們連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，或者(ⅲ)所述酰氨基氮為氨基酸的胺，或者R7為氫，R6與另一個選自R2、R4和R8的取代基與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)；R8和R9獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、雜芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氨基氮上的取代基獨立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蛘逺9為氫，R9與另一個選自R2、R4和R6的取代基與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)；前提為無碳原子被多于一個的巰基偕位取代。
20．權(quán)利要求19的方法，其中兩個化合物x均為0,y均為1。
21．權(quán)利要求20的方法，其中R4、R5和R7各自為氫；R1為長度約大于戊基的鏈長并小于十八烷基的鏈長的取代的芳基或雜芳基，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時，該基團定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個苯環(huán)至約3個苯環(huán)的寬度，其方向為橫穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；R2和R3獨立選自氫、C1-C6烷基、烷基鏈上具有1-3個碳原子的單環(huán)芳烷基或雜芳烷基、環(huán)上具有4-8個碳原子且在烷基鏈上具有1-3個碳原子的環(huán)烷基烷基及其中環(huán)上有4-8個碳原子且其中1個或兩個原子為氮、氧或硫及其中烷基鏈上具有1-3個碳原子的雜環(huán)烷基烷基，或者其中R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R6選自C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6鏈烷?；?、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮為(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；蛘咂渲袃蓚€氨基氮取代基與它們所連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，或者(ⅲ)所述酰氨基氮為氨基酸的胺；W為氧(O)或硫(S)；且R10為具有單環(huán)或C1-C6烷氧基的芳基或雜芳基。
22．權(quán)利要求21的方法，其中R1為5或6元的單環(huán)的芳基或雜芳基，當(dāng)為6元環(huán)時在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時在其3位上被選自下列的取代基取代一個另外的單環(huán)芳基或雜芳基、C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、苯硫基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基和苯甲酰氨基。
23．權(quán)利要求22的方法，其中所述R1為PhR11，而Ph為在其4位被R11取代的苯基，所述R11取代基為在其間位或?qū)ξ换騼烧弑粏卧踊虮蛔铋L含有多至5個不包括氫的原子鏈的取代基取代的苯氧基。
24．治療宿主哺乳動物的與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的哺乳動物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑，所述金屬蛋白酶抑制劑相應(yīng)于下式的結(jié)構(gòu)
或
其中Ph為4位由R11取代的苯基；R11為選自下列的取代基C1-C6烷氧基、C3-C6烷基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰氨基、苯偶氮基和苯基；R2選自氫、C1-C6烷基、在環(huán)上具有5或6個原子和0或1個另外的為氧或氮的雜原子的C2-C3烷基環(huán)氨基、其酰氨基氮為未取代或被C2-C3烷基或芐基一或二取代的C1-C6氨基羰基、具有一個單雜芳基環(huán)的C1-C4烷基雜芳基，其中所述單雜芳基環(huán)含有一個或兩個氮原子，或者R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)；R6為選自下列的基團C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6鏈烷?；?、甲酰氨基，其中所述酰氨基氮為(ⅰ)未取代或(ⅱ)被由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C1-C4烷基取代，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷酰基，或者其中兩個氨基氮取代基與它們所連接的氮一起形成含有0或1個另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，或者(ⅲ)所述酰氨基氮為氨基酸的胺；和R10為C1-C6烷氧基或單環(huán)芳基或雜芳基，前提為R2或R6中僅存在一個，除非R2和R6與它們所連接的原子一起形成5或6元環(huán)。
25．權(quán)利要求24的方法，其中所述R11取代基本身在其間位或?qū)ξ换騼烧哂蓡卧踊蜃铋L含有5個不包括氫的原子的鏈的取代基取代。
26．權(quán)利要求25的方法，其中所述R11取代基為苯氧基，且在其對位被選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基、C1-C3烷基羧基、C1-C3烷基羰基、C1-C4烷氧基和C1-C3烷基甲酰氨基，或在其間位和對位被亞甲二氧基取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑,更具體地講涉及基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP－13)的硫羥砜抑制劑、蛋白酶抑制劑的組合物、合成蛋白酶抑制劑的中間體、制備蛋白酶抑制劑的方法以及治療與涉及MMP－13的病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
文檔編號A61K31/22GK1230884SQ97198098
公開日1999年10月6日 申請日期1997年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月22日
發(fā)明者J·N·弗雷科斯, Z·S·阿布巴斯, G·A·德克雷斯岑佐, D·P·格特曼, R·M·海恩茨, B·V·米施克, J·J·麥唐納德 申請人:孟山都公司