專利名稱：一種和厚樸酚亞微乳注射劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種和厚樸酚亞微乳注射劑及其生產(chǎn)方法，該制劑主要用于抗腫瘤疾病的治療。
背景技術(shù)：
和厚樸酚(honokiol)是一種帶有烯丙基的聯(lián)苯二酚類化合物，是從木蘭科植物厚樸中分離出來(lái)的主要活性成分。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為厚樸具有消除胸腹?jié)M悶、止痛、健胃、下氣降逆、止咳、祛除水毒、活血化瘀等作用，因而被廣泛使用(劉可云，董志，朱毅.厚樸酚與和厚樸酚的藥理學(xué)研究現(xiàn)狀.中成藥，2006 (28)5:716)。近年來(lái)隨著現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和厚樸酚的多種藥理作用，包括抗炎，抗菌，抗心律失常，抗癲癇，抗血栓形成，抗氧化， 抗腫瘤，抗嗎啡戒斷反應(yīng)，抗抑郁，抑制肌肉收縮等(王立青，江榮高，陳惠芳.厚樸酚與和厚樸酚藥理作用的研究進(jìn)展，中草藥，2005，36 (10):1591)。其中，和厚樸酚在抗腫瘤方面的研究得到越來(lái)越多的關(guān)注，目前國(guó)內(nèi)外均有許多針對(duì)和厚樸酚抗腫瘤作用進(jìn)行的研究，結(jié)果令人鼓舞。和厚樸酚的抗腫瘤作用具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)等特點(diǎn)，并且毒副作用低，它不僅對(duì)常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用，對(duì)于一些抗藥的腫瘤細(xì)胞(如多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞)也表現(xiàn)出了一定的治療效果。其抗腫瘤作用和機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面(1) 細(xì)胞毒作用研究發(fā)現(xiàn)和厚樸酚對(duì)人的纖維母細(xì)胞和淋巴細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒作用，對(duì)這兩種細(xì)胞的安全劑量可以達(dá)到40μ g/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)其他腫瘤細(xì)胞的安全劑量(Fei C, Tao W, Yi-Feng W, et al. Honokiol A potent chemotherapy candidate for human colorectal carcinoma [J]· World J Gastroenterol, 2004, 10 (23): 3459-3463·)。 另外，研究表明和厚樸酚對(duì)人肺癌細(xì)胞CH27、H460和H1299進(jìn)行治療時(shí)也顯示出了劑量和 Wfe]itM^iMIfi^^lS (Shu-Er Y, Ming-Tsuen H, Tung-HuT, et al. Down-modulation of Bcl-XL, release of cytochrome c and sequential activation of caspases during honokiol - induced apoptosis in human squamous lung cancer CH27 cells [J]. Biochem Pharm，2002,63: 1641-1651.)。(2)抑制腫瘤血管生成和厚樸酚是一種小分子量的天然產(chǎn)物，它在體內(nèi)和體外均被發(fā)現(xiàn)可以抑制新生血管，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且在有效劑量范圍內(nèi)能夠被宿主很好的耐受(Xianhe B, Francesca C, Masuko U, et al. Honokiol, a Small Molecular Weight Natural Product, Inhibits Angiogenesis in Vitro and Tumor Growth in Vivo [J], J of Biol Chem, 2003, 278 (37): 35501-35507·)。(3)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡科研工作者進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)和厚樸酚在許多細(xì)胞中都具有誘導(dǎo)凋亡的作用。一項(xiàng)用人的結(jié)腸癌細(xì)胞系RKO進(jìn)行的研究顯示和厚樸酚能夠誘導(dǎo)RKO細(xì)胞的凋亡，并在種植RKO的裸鼠上觀察到了腫瘤生長(zhǎng)的抑制和生存期的延長(zhǎng)(Fei Chen, Tao Wang, Yi - Feng Wuj Ying Guj Xiao-Li Xu. Shu Zheng, Xun Hu. Honokiol: A potent che- motherapy cardidate for human colorectal carcinoma [J]. World J Gastroenterol，2004，10(23) :3459-3463.)。在人多發(fā)性骨髓瘤中，和厚樸酚激活了caspase-3, _7、_8、_9，并且促使凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)從線粒體釋放到胞漿中，從而和厚樸酚誘導(dǎo)了 caspase依賴和非依賴性途徑的凋亡(Kenji I，Teru H, Makoto H, et al. Honokiol overcomes conventional drug resistance in human multiple myeloma by induction of caspase-dependent and independent apoptosis [M]. Blood First Edition Paper, 2005，106 (5) : 1794-1800. )。(4)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和厚樸酚對(duì)人前列腺癌細(xì)胞(PC23、LNCaP)的研究發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚可降低成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白R(shí)b及其磷酸化水平，降低細(xì)胞周期蛋白(⑶1、⑶E)、周期素依賴性蛋白激酶(Cdk4，Cdk6)的表達(dá)水平，使腫瘤GcZG1期細(xì)胞周期停滯，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且呈劑量、時(shí)間依從性(Eim-R yeong H, Shivendra VS. Honokiol causes G0-G1 phase cell cycle arrest in human prostate cancer cells in association with suppression of retinoblastoma protein level/phosphorylation and inhibition of E2F1 transcriptional activity[J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6 (10) : 2686-2695. )。(5)抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和厚樸酚通過(guò)抑制人纖維肉瘤細(xì)胞HT-1080中的基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性而抑制腫瘤遷移(Nagase H, Ikeda K, Sakai Y. Inhibitory effect of magnolol and honokiol from Magnolia obovata on human fibrosarcoma HT-1080. Invasiveness in vitro[J]. Planta Med,2001, 67(8):705-708.)。但和厚樸酚的水溶性較差，很難制成普通水溶性注射劑，這極大地限制了其臨床應(yīng)用。目前已申請(qǐng)并公開(kāi)的和厚樸酚制劑專利，如“和厚樸酚、厚樸酚或其混合物的制劑及其在制備治療心腦血管疾病藥物中的用途，申請(qǐng)?zhí)?00310121303. 0”，此制劑中加入了增溶劑如吐溫80、CremOphOr EL、PEG200_400、丙二醇等，具有潛在的溶血作用；“和厚樸酚脂質(zhì)體凍干粉制劑及其在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)?00610021277. 8”，此制劑在制備過(guò)程中先要溶解于三氯甲烷和甲醇中，有機(jī)溶媒的使用具有潛在的毒副作用，而且制備工藝較為復(fù)雜，最終產(chǎn)品質(zhì)量難以控制。目前尚無(wú)和厚樸酚亞微乳制劑的文獻(xiàn)公開(kāi)。亞微乳注射劑是目前醫(yī)藥領(lǐng)域中發(fā)展較快的劑型之一，亞微乳是以植物油或動(dòng)物油為主要成分，加乳化劑、助乳化劑與注射用水，通過(guò)高壓乳勻機(jī)分散，經(jīng)高壓滅菌，可供靜脈注射，其中的植物油可經(jīng)機(jī)體代謝而被完全利用。作為靜脈給藥載體，脂肪亞微乳可保護(hù)被包封藥物，而且具有載藥量大、能提高藥物穩(wěn)定性、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、降低毒副作用、使藥物具有緩控釋和靶向等作用。另外，亞微乳制備工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)，因此亞微乳注射劑具有很好的應(yīng)用前景。亞微乳作為藥物載體，在給藥的同時(shí)，還能給病人補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和提供能量，這對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的重癥病人具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述問(wèn)題，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明的目的在于研制和向臨床提供一種安全性高，療效顯著，毒副作用小，穩(wěn)定性強(qiáng)，制備工藝簡(jiǎn)單并且適合工業(yè)化生產(chǎn)的一種和厚樸酚亞微乳注射劑及其生產(chǎn)方法，可有效解決抗腫瘤藥物的生產(chǎn)及臨床需要問(wèn)題。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以注射用油、乳化劑和助乳化劑為主要輔料，通過(guò)機(jī)械分散的方法，將和厚樸酚制備成亞微乳注射劑，并加入穩(wěn)定劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑等加以調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，具體是以和厚樸酚為主藥，以注射用植物油、乳化劑及助乳化劑為輔料，與水配制成亞微乳注射劑，各組分的重量百分比為和厚樸酚0.019Γ3. 0%，注射用植物油0. 19Γ30%，乳化劑 0. 01% 6. 0%，助乳化劑0. 001 3%，抗氧劑0. ΟΟΓΟ. 3%，等滲調(diào)節(jié)劑0. 001% 10%，ρΗ調(diào)節(jié)劑 0. 000001-2%，余量為水；
所說(shuō)的注射用植物油為大豆油、玉米油、葵花籽油、橄欖油、茶油中的一種或兩種以上的混合物；
所說(shuō)的乳化劑為大豆卵磷脂、吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或兩種以上的混合物；
所說(shuō)的助乳化劑為泊洛沙姆188/407中的一種或兩種的混合物； 所說(shuō)的抗氧劑為維生素E ；
所說(shuō)的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、氯化鈉、葡萄糖的一種或兩種的混合物； 所說(shuō)的PH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉或鹽酸中的一種或兩種的混合物； 本發(fā)明厚樸酚亞微乳注射劑由以下步驟實(shí)現(xiàn)
1)制備水相按照權(quán)利要求1的組分量，將助乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入注射用水中，在 4(T80°C條件下，攪拌均勻，形成水相，或?qū)⑷榛瘎?、助乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入注射用水中， 在4(T80°C條件下，攪拌均勻，形成水相；
2)制備油相按照權(quán)利要求1的組分量，如水相中不含有乳化劑，則將和厚樸酚、乳化劑、抗氧劑加入注射用植物油中，在4(T80°C條件下，攪拌均勻，形成油相，如水相中含有乳化劑，則將和厚樸酚、穩(wěn)定劑、抗氧劑加入注射用植物油中，在4(T8(TC條件下，攪拌均勻，形成油相；
3)制備初乳在溫度為4(T8(TC并不斷攪拌下，將水相緩緩注入到油相，在勻質(zhì)速度 650(T24000rpm下均質(zhì)2 15min，用ρΗ調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ρΗ值4 9，得初乳；
4)制備終乳將初乳過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)或微射流儀，在2.0X104kPa 1.2X105 kPa (3^18kpsi)的壓力下反復(fù)勻質(zhì)3 20次，得和厚樸酚亞微乳；
5)將和厚樸酚亞微乳分裝于安瓿瓶中，充氮?dú)?，熔封，?15-121°C滅菌15-30min，或 0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾除菌，得和厚樸酚亞微乳注射劑。本發(fā)明和厚樸酚亞微乳注射劑組成科學(xué)、制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定可控，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明提供的制劑載藥量及包封率高，可長(zhǎng)期穩(wěn)定儲(chǔ)存，有利于和厚樸酚更好地發(fā)揮藥效，降低毒副作用，是藥物上的一大創(chuàng)新。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明在實(shí)施中，可由以下實(shí)施例給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于此。其中實(shí)施例中所涉及的部分原料和厚樸酚(含量98. 31%，西安融升生物科技有限公司);注射用大豆卵磷脂S75(德國(guó)LIPOID公司);注射用蛋黃卵磷脂E80((德國(guó)LIPOID 公司);泊洛沙姆 188 (Lutrol F68，BASF，德國(guó))；泊洛沙姆 407 (Lutrol F127，BASF，德國(guó))； 聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor ELP，德國(guó)BASF)；吐溫80 (北京市海淀會(huì)友精細(xì)化工廠)； 注射用大豆油(江西金海棠藥用有限公司);注射用茶油(江西金海棠藥用有限公司);其它試劑均為分析純或色譜純。
儀器超級(jí)恒溫器(上海市實(shí)驗(yàn)儀器廠);IKA T25 basic高速分散均質(zhì)機(jī)(德國(guó)IKA 公司);m-110L型高壓微射流(美國(guó)Microfluidics公司);Nano4S90激光粒度分析儀(英國(guó)馬爾文公司);Angilent 1100高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫);WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀(天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠)。實(shí)施例1
稱取和厚樸酚500mg，大豆油10g，維生素E 0. Olg,攪拌溶解得到油相；稱取大豆卵磷脂2g，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)8min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?121°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例2
稱取和厚樸酚600mg，大豆油5g，大豆卵磷脂1. 5g，維生素E 0. Ig,攪拌溶解得到油相； 稱取泊洛沙姆188 0. 8g，甘油2. 25g，加入注射用水余量至100ml，攪拌溶解得到水相。70°C 下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) PH值為7. (Γ8.0。然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次。最后分裝、充氮?dú)狻?熔封，115°C滅菌30min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例3
稱取和厚樸酚600mg，玉米油10g，大豆卵磷脂2g，維生素E 0. Olg，攪拌溶解得到油相； 稱取大豆卵磷脂2g，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)8min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，過(guò)0. 22Mm的微孔濾膜，分裝、充氮?dú)?、熔封，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。?shí)施例4
稱取和厚樸酚800mg，葵花籽油10g，維生素E 0. 02g,攪拌溶解得到油相；稱取大豆卵磷脂2g，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 25g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，70°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 值為7. (Γ8.0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例5
稱取和厚樸酚400mg，橄欖油8g，油酸0. Ig,維生素E 0. Olg,攪拌溶解得到油相；稱取 Cremophor EL lg，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，50°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度17500rpm下勻質(zhì)6min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)高壓乳勻機(jī)，在ISkpsi壓力下循環(huán)8次，最后分裝、 充氮?dú)狻⑷鄯猓?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例6
稱取和厚樸酚1200mg，大豆油llg，維生素E 0. 01g，攪拌溶解得到油相；稱取大豆卵磷脂2g，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)8min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為 7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在12kpsi下初步循環(huán)5次，然后在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例7
稱取和厚樸酚400mg，茶油10g，維生素E 0. Olg，攪拌溶解得到油相；稱取大豆卵磷脂 lg，泊洛沙姆188 1. 5g，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，40°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)lOmin，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)12次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?115°C滅菌30min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例8
稱取和厚樸酚600mg,玉米油IOg,油酸0. Ig,維生素E 0. Olg,攪拌溶解得到油相；稱取吐溫-80 Ig,泊洛沙姆188 1. 5g，葡萄糖5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相， 60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)高壓乳勻機(jī)，在ISkpsi壓力下循環(huán)15次，最后分裝、充氮?dú)狻⑷鄯猓?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例9
稱取和厚樸酚400mg，葵花籽油llg，維生素E O.Olg，攪拌溶解得到油相；稱取吐溫-80 lg，泊洛沙姆407 2g，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，70°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)12次，最后分裝、充氮?dú)狻⑷鄯猓?121°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例10
稱取和厚樸酚600mg，玉米油llg，維生素E O.Olg,攪拌溶解得到油相；稱取 Cremophor ELP lg，大豆卵磷脂lg，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度17500rpm下勻質(zhì)6min，用0. Imol/ L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次， 最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例11
稱取和厚樸酚400mg，橄欖油8g，油酸0. Ig,維生素E 0. Olg,攪拌溶解得到油相；稱取 Cremophor EL lg，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，50°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度17500rpm下勻質(zhì)6min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)高壓乳勻機(jī)，在ISkpsi壓力下循環(huán)8次，最后分裝、 充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。實(shí)施例12
稱取和厚樸酚600mg,玉米油IOg,油酸0. Ig,維生素E 0. Olg,攪拌溶解得到油相；稱取吐溫-80 Ig,泊洛沙姆188 1. 5g，葡萄糖5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相， 60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)高壓乳勻機(jī)，在ISkpsi壓力下循環(huán)15次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。本發(fā)明經(jīng)檢測(cè)和試驗(yàn)，取得了滿意的效果，有關(guān)資料如下 制劑表征方法及結(jié)果(一)表征方法 1.粒徑及kta電位
精密量取ΙΟΟμΙ亞微乳制劑，用超純水稀釋100倍，采用NanojS90型激光納米粒度分析儀測(cè)定乳滴粒徑、粒徑的多分散系數(shù)(PDI)和^ta電位。2.載藥量測(cè)定
采用HPLC法測(cè)定制劑中的藥物含量精密量取50μ1亞微乳制劑置于IOml容量瓶中， 加適量甲醇使之溶解，最后用甲醇定容至刻度，用0. 45Mffl的微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液進(jìn)樣， 記錄色譜峰及峰面積。將所測(cè)值代入事先做好的標(biāo)準(zhǔn)曲線求算和厚樸酚的含量。色譜條件為色譜柱:HypersilBDS C18 (4. 6 X 250mm, 5Mm)；流動(dòng)相甲醇-0. 05% 磷酸水液(74 26)；流速:lml/min ；紫外檢測(cè)波長(zhǎng):294nm ；柱溫室溫；進(jìn)樣量:20μ1。(二)表征結(jié)果
1.外觀所有實(shí)施例經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的儲(chǔ)存，目前均為均一乳白色液體，外觀與制備初期無(wú)顯著區(qū)別，無(wú)分層、絮凝、析油、沉淀、酸敗等不穩(wěn)定現(xiàn)象存在。2.穩(wěn)定性評(píng)價(jià)
(1)粒徑穩(wěn)定性各實(shí)施例的平均粒徑以及多分散系數(shù)(PDI)在經(jīng)過(guò)一定儲(chǔ)存期后的變化見(jiàn)表1。表1各實(shí)施例的初步穩(wěn)定性考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，以和厚樸酚為主藥，以注射用植物油、 乳化劑及助乳化劑為輔料，與水配制成亞微乳注射劑，各組分的重量百分比為和厚樸酚0. 01% 3. 0%，注射用植物油0. 1% 30%，乳化劑0. 01% 6. 0%，助乳化劑0. 001 3%，抗氧劑 0. ΟΟΓΟ. 3%,等滲調(diào)節(jié)劑0. 001% 10%，ρΗ調(diào)節(jié)劑0. 000001-2%,余量為水；所說(shuō)的注射用植物油為大豆油、玉米油、葵花籽油、橄欖油、茶油的一種或兩種以上的混合物；所說(shuō)的乳化劑為大豆卵磷脂、吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油的一種或兩種以上的混合物；所說(shuō)的助乳化劑為泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或兩種的混合物；所說(shuō)的抗氧劑為維生素E ；所說(shuō)的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、氯化鈉、葡萄糖的一種或兩種的混合物；所說(shuō)的PH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉或鹽酸中的一種或兩種的混合物。
2.權(quán)利要求1所述的和厚樸酚亞微乳注射劑的生產(chǎn)方法，其特征在于，由以下步驟實(shí)現(xiàn)1)制備水相按照權(quán)利要求1的組分量，將助乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入注射用水中，在 4(T80°C條件下，攪拌均勻，形成水相，或?qū)⑷榛瘎?、助乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入注射用水中， 在4(T80°C條件下，攪拌均勻，形成水相；2)制備油相按照權(quán)利要求1的組分量，如水相中不含有乳化劑，則將和厚樸酚、乳化劑、抗氧劑加入注射用植物油中，在4(T80°C條件下，攪拌均勻，形成油相，如水相中含有乳化劑，則和厚樸酚、抗氧劑加入注射用植物油中，在4(T8(TC條件下，攪拌均勻，形成油相；3)制備初乳在溫度為4(T8(TC并不斷攪拌下，將水相緩緩注入到油相，在勻質(zhì)速度 650(T24000rpm下均質(zhì)2 15min，用ρΗ調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ρΗ值為4 9，得初乳；4)制備終乳將初乳過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)或微射流儀，在2.OX IO4 kPa^l. 2 X IO5 kPa (3kpsi ^lSkpsi)的壓力下反復(fù)勻質(zhì)3 20次，得和厚樸酚亞微乳；5)將和厚樸酚亞微乳分裝于安瓿瓶中，充氮?dú)?，熔封，?15-121°C滅菌15-30min，或 0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾除菌，得和厚樸酚亞微乳注射劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚 500mg，大豆油10g，維生素E 0. Olg，攪拌溶解得到油相；稱取大豆卵磷脂2g，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)8min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ρΗ值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚 600mg，大豆油5g，大豆卵磷脂1. 5g，維生素E 0. lg，攪拌溶解得到油相；稱取泊洛沙姆188 0. 8g，甘油2. 25g，加入注射用水余量至100ml，攪拌溶解得到水相，70°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ρΗ值為7. (Γ8. 0， 然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，最后分裝、充氮?dú)狻⑷鄯猓?15°C滅菌 30min,即得和厚樸酚亞微乳注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚600mg，玉米油10g，大豆卵磷脂2g，維生素E 0. Olg，攪拌溶解得到油相；稱取泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)8min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，過(guò)0. 22Mffl的微孔濾膜，分裝、充氮?dú)?、熔封，即得和厚樸酚亞微乳注射劑?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚 1200mg，大豆油llg，維生素E 0. Olg，攪拌溶解得到油相；稱取大豆卵磷脂2g，泊洛沙姆188 lg，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)8min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在12kpsi下初步循環(huán)5次，然后在ISkpsi壓力下循環(huán)10次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚 400mg,茶油10g，維生素E 0. Olg,攪拌溶解得到油相；稱取大豆卵磷脂lg，泊洛沙姆1881.5g，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，40°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)lOmin，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)12次，最后分裝、充氮?dú)狻⑷鄯猓?15°C滅菌30min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚 400mg,葵花籽油llg，維生素E 0. Olg,攪拌溶解得到油相；稱取吐溫_80 Ig,泊洛沙姆407 2g，甘油2. 5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，70°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)微射流儀，在ISkpsi壓力下循環(huán)12次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。
9.一種和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚400mg，橄欖油8g，油酸 0. lg，維生素E O.Olg，攪拌溶解得到油相；稱取Cremophor EL lg，泊洛沙姆188 lg，甘油2.5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，50°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度 17500rpm下勻質(zhì)6min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. 0 8. 0，然后將初乳過(guò)高壓乳勻機(jī)，在ISkpsi壓力下循環(huán)8次，最后分裝、充氮?dú)?、熔封?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。
10.一種和厚樸酚亞微乳注射劑，其特征在于，稱取和厚樸酚600mg，玉米油10g，油酸0. lg，維生素E O.Olg，攪拌溶解得到油相；稱取吐溫-80 lg，泊洛沙姆188 1.5g，葡萄糖5g，加入注射用水至100ml，攪拌溶解得到水相，60°C下將水相和油相混合，在勻質(zhì)速度 21500rpm下勻質(zhì)5min，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7. (Γ8. 0，然后將初乳過(guò)高壓乳勻機(jī)，在ISkpsi壓力下循環(huán)15次，最后分裝、充氮?dú)狻⑷鄯猓?21°C滅菌15min，即得和厚樸酚亞微乳注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及和厚樸酚亞微乳注射劑及其生產(chǎn)方法，可有效解決抗腫瘤藥物的生產(chǎn)及臨床需要問(wèn)題，其解決的技術(shù)方案是，由重量百分比計(jì)和厚樸酚0.01%~3.0%，注射用植物油0.1%~30%，乳化劑0.01%~6.0%，助乳化劑0.001~3%，抗氧劑0.001~0.3%，等滲調(diào)節(jié)劑0.001%~10%，pH調(diào)節(jié)劑0.000001-2%，余量為水，本發(fā)明和厚樸酚亞微乳注射劑組成科學(xué)、制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定可控，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明提供的制劑載藥量及包封率高，可長(zhǎng)期穩(wěn)定儲(chǔ)存，有利于和厚樸酚更好地發(fā)揮藥效，降低毒副作用，是藥物上的一大創(chuàng)新。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102302451SQ20111026944
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月13日
發(fā)明者李強(qiáng), 湯玉杰, 王艷芝, 趙媛媛, 鄭甲信 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)