專利名稱：一種中藥復(fù)方注射劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種含有三七總皂苷及甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)的中藥復(fù)方注射劑及其制備工藝。
它涉及一種治療肝炎及肝纖維化的中藥復(fù)方注射劑，包括注射液、大容量注射液，凍干粉針等，給藥途徑為靜脈注射。特別是涉及一種由天然藥物有效提取物配伍而成的抗肝炎及肝纖維化的復(fù)方制劑，本發(fā)明還涉及該注射劑的制備方法。
背景技術(shù)：
中國(guó)是人口大國(guó)，同時(shí)也是“肝炎大國(guó)”。據(jù)1992年全國(guó)病毒性肝炎流行病學(xué)調(diào)查，中國(guó)有6億人曾感染過乙型肝炎病毒，大部分已經(jīng)痊愈，但還有1.2億人攜帶乙型肝炎病毒，丙型肝炎在一般人群中感染率為3.1％。在我國(guó)現(xiàn)有2000萬(wàn)例慢性乙型肝炎患者，其中有部分可能轉(zhuǎn)化為肝硬化，甚至肝癌。衛(wèi)生部公布的全國(guó)25種乙類傳染病的發(fā)病和死亡報(bào)告情況中，肝炎的發(fā)病與死亡數(shù)字排在首位。由乙型及丙型肝炎病毒引起的慢性肝炎，由于目前尚缺乏有效的抗病毒藥物，其治療重點(diǎn)仍以減輕肝臟病變，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝功能，預(yù)防或治療肝纖維組織增生為主。近年來的研究已經(jīng)證明，中藥在治療實(shí)驗(yàn)性肝損傷或肝纖維組織增生方面有較明顯的防治效果，可用于臨床治療慢性肝炎及早期肝硬化。中藥七甘康注射劑以三七總皂苷及甘草酸銨為模型藥物，制備中藥復(fù)方注射劑，利用三七總皂苷和甘草酸銨作用靶器官相同，治療機(jī)理不同，合用后可減毒增效的原理，治療慢性肝炎，活動(dòng)性肝硬化，防治肝臟纖維化。
三七總皂苷為五加科植物三七蘆頭按一定的工藝提制的總皂苷?！毒V目》中載三七“止血，散血，定痛”；《文山中草藥》中載三七“生用止血散瘀，消腫止痛；熟用補(bǔ)血益氣，壯陽(yáng)散寒。治肝癌?！爆F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明，三七總苷對(duì)四氯化碳造成的大鼠肝損傷具有防治作用，對(duì)四氯化碳損傷的大鼠離體灌流肝具有保護(hù)作用，可使肝灌流量增加，增強(qiáng)細(xì)胞SOD活性，減輕肝臟的病理?yè)p傷，其保肝作用機(jī)制與其改善門靜脈和肝內(nèi)血流量，從而改善肝內(nèi)微循環(huán)有關(guān)。
甘草酸銨為豆科植物甘草、光果甘草、脹果甘草的根及根莖的精制提取物?！端幮约分休d甘草“緩正氣，和肝，止痛，生肌肉，養(yǎng)陰血，悸安”；《本經(jīng)》中載甘草“主五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長(zhǎng)肌倍力，金瘡腫，解毒。”由甘草精制提取的甘草酸銨有皮質(zhì)激素樣作用，能提高肝炎病人血清氫化可的松的濃度，降低慢性肝炎患者血清及外周單個(gè)核細(xì)胞中白介素-6和腫瘤壞死因子，減輕免疫病理反應(yīng)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，清除癥狀，縮小肝脾腫大，降酶快，退黃疸顯著。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)它可顯著抑制成纖維細(xì)胞I、III型前膠原mRNA的表達(dá)，從而使I、III型膠原的合成減少，即抑制肝纖維化的形成。
中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3149526公開了一種由梔子、三七組成的中藥組合物；中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3117771公開了一種由龍血竭、三七粉及微量冰片制成的復(fù)方龍血竭及其制備方法；中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3112869公開了一種續(xù)斷和三七的活性提取組合物；中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1133333公開了一種由丹參和三七的有效部位組成的復(fù)方緩釋制劑。涉及到甘草酸銨的藥物專利申請(qǐng)有中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3152874公開的甘草酸二銨凍干粉針及制備方法；中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2129437公開的一種甘草酸二銨大輸液制劑。以上專利的配方與使用目的與本發(fā)明均完全不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由天然藥物制成的一種含有三七總皂苷和甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)中藥復(fù)方注射劑及其制備工藝。采用三七和甘草的注射級(jí)精制提取物三七總皂苷和甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)，兩者配伍制成的復(fù)方制劑治療慢性肝炎，活動(dòng)性肝炎，防治肝纖維化。并提供一種注射液、大容量注射液、凍干粉針劑的制備方法，它包括三七總皂苷、甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇等臨床上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、冷凍干燥賦形劑及注射用水，其特征在于以上述藥理成分制備成注射劑、大容量注射劑和凍干粉針劑，給藥途徑為靜脈注射。每一制劑單位含三七總皂苷60～200mg、甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)80～200mg，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6.5～8.0。
注射劑規(guī)格為5～20ml，制備方法為取處方量的三七總皂苷和甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)，加適量水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以堿性溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加活性炭脫色除熱原，濾過，注射用水加至全量后，微孔濾膜過濾，熔封于安瓿中，105℃熱壓滅菌即得。使用時(shí)每支用100ml 0.9％氯化鈉注射液或250ml 5％葡萄糖注射液稀釋。大容量注射液的制備方法為取處方量的三七總皂苷、甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)和氯化鈉，加適量水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以堿性溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加活性炭脫色除熱原，濾過，注射用水加至全量后，微孔濾膜過濾，灌裝于輸液瓶中，熱壓滅菌即得。凍干粉針劑的制備方法為取處方量的三七總皂苷和甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)，以甘露醇或山梨醇、乳糖、右旋糖苷等臨床上可接受的凍干粉針賦形劑為支撐材料，加適量水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以堿性溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加活性炭脫色除熱原，濾過，注射用水加至全量后，微孔濾膜過濾，灌裝于西林瓶中，按凍干曲線冷凍干燥即得。
本發(fā)明的的優(yōu)選組成為每制劑單位中含三七總皂苷120mg，甘草酸銨約150mg(折合甘草酸145mg)，其余為pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、冷凍干燥賦形劑及注射用水。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是研究中的模型藥物三七總皂苷和甘草酸銨為中藥三七和甘草的精制提取物，符合注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。三七總皂苷作為治療冠心病、心絞痛、中風(fēng)偏癱、腦路瘀阻、心脈瘀阻、胸痹心痛、腦血管病后遺癥等疾病的一線藥物，在臨床上已使用多年，目前有注射液、粉針劑、片劑、膠囊劑等劑型上市，其療效確切，安全可靠。近年來的研究證明三七總皂苷作為活血化瘀類中藥，可改善肝內(nèi)微循環(huán)，增加肝灌流量，使肝內(nèi)膠原纖維的降解加強(qiáng)，抑制肝內(nèi)膠原的合成。對(duì)四氯化碳造成的肝損傷具有防治作用，對(duì)四氯化碳損傷的大鼠離體灌流肝具有保護(hù)作用，減輕肝臟的病理?yè)p傷，并可促進(jìn)已形成的膠原纖維降解和肝纖維的重吸收。甘草酸銨鹽具有抗炎、抗過敏、保護(hù)四氯化碳及缺血再灌注所致的肝細(xì)胞損害作用，能增加單核細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，誘導(dǎo)γ-干擾素的產(chǎn)生及抗病毒作用。甘草酸銨進(jìn)入體內(nèi)后，水解變?yōu)楦什荽嗡岷投肿拥钠咸烟撬?，大部分與血漿蛋白結(jié)合，可迅速地分布至肝臟，只有很少量較緩慢地分布至其它各臟器組織。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，甘草酸銨有抗肝纖維化，抑制纖維再生作用。作用機(jī)制可能與抑制星狀細(xì)胞激活，減輕肝細(xì)胞變形壞死，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫等因素有關(guān)。
本發(fā)明利用三七總皂苷和甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)作用靶器官相同，但治療機(jī)理不同，合用后可阻斷肝纖維化產(chǎn)生的不同環(huán)節(jié)，治療慢性肝炎、活動(dòng)性肝硬化、防治肝纖維化，達(dá)到減毒增效的效果。并通過藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選出兩藥的優(yōu)化配伍劑量，經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，兩藥合用對(duì)小鼠CCl4急性肝損傷、大鼠CCl4慢性肝損傷及預(yù)防大鼠CCl4慢性肝損傷均有顯著效果。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(注射液)取120g三七總皂苷和150g甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)，加適量注射用水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以5％Na2CO3溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加0.1％活性炭加熱煮沸15分鐘用以脫色除熱原，待稍冷后過濾，注射用水加至全量5000ml，微孔濾膜過濾，熔封于5ml安瓿中，105℃熱壓滅菌即得。
實(shí)施例2(大容量注射液)取12g三七總皂苷、15g甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)和65g氯化鈉，加適量注射用水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以5％Na2CO3溶液調(diào)pH值為6.5～8.O，加0.1％活性炭加熱煮沸15分鐘用以脫色除熱原，待稍冷后過濾，注射用水加至全量10000ml，微孔濾膜過濾，分裝于100ml輸液瓶中，105℃熱壓滅菌即得。
實(shí)施例3(凍干粉針)取120g三七總皂苷、150g甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)和1 80g甘露醇，加適量注射用水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以5％Na2CO3溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加0.1％活性炭加熱煮沸15分鐘用以脫色除熱原，待稍冷后過濾，注射用水加至全量2500ml，微孔濾膜過濾，分裝于西林瓶中，每瓶裝量為2.5ml。凍干條件預(yù)凍溫度-50℃，預(yù)凍時(shí)間3小時(shí)；升華溫度-25℃，升華時(shí)間10小時(shí)；第一次干燥溫度20℃，干燥時(shí)間4小時(shí)；第二次干燥溫度40℃，干燥時(shí)間6～8小時(shí)，即得。
權(quán)利要求
1.一種中藥復(fù)方注射劑，其特征在于它包括三七總皂苷、甘草酸銨、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等臨床上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、冷凍干燥賦形劑及注射用水，以上述藥理成分別制備成注射劑、大容量注射劑和凍干粉針劑，給藥途徑為靜脈注射。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種中藥復(fù)方注射劑，其特征在于每制劑單位含有三七總皂苷60～200mg、甘草酸銨80～200mg，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6.5～8.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種中藥復(fù)方注射劑，其特征在于所述的大容量注射劑中每制劑單位含有三七總皂苷60～200mg、甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)80～200mg，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6.5～8.0，用氯化鈉做等滲調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種中藥復(fù)方注射劑，其特征在于所述的凍干粉針劑每制劑單位含有三七總皂苷60～200mg、甘草酸銨80～200mg，以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6.5～8.0，用甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖苷等做賦形劑。
5.一種如權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方注射劑的制備工藝，其特征在于取處方量的三七總皂苷和甘草酸銨，加適量水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以堿性溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加活性炭脫色除熱原，濾過，注射用水加至全量后，微孔濾膜過濾，熔封于安瓿中，105℃熱壓滅菌即得。
6.一種如權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方大容量注射劑的制備工藝，其特征在于取處方量的三七總皂苷、甘草酸銨和氯化鈉，加適量水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以堿性溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加活性炭脫色除熱原，濾過，注射用水加至全量后，微孔濾膜過濾，灌裝于輸液瓶中，熱壓滅菌即得。
7.一種如權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于取處方量的三七總皂苷和甘草酸銨，以甘露醇或山梨醇、乳糖等臨床上可接受的凍干粉針賦形劑為支撐材料，加適量水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，以堿性溶液調(diào)pH值為6.5～8.0，加活性炭脫色除熱原，濾過，注射用水加至全量后，微孔濾膜過濾，灌裝于西林瓶中，按凍干曲線冷凍干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種中藥復(fù)方注射劑及其制備工藝，它包括三七總皂苷、甘草酸銨(單銨鹽或二銨鹽)、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐等臨床上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、冷凍干燥賦形劑及注射用水。以上述藥理成分制備成注射劑、大容量注射劑和凍干粉針劑。每一制劑單位含三七總皂苷60～200mg、甘草酸銨80～200mg。取處方量的三七總皂苷和甘草酸銨，加適量水?dāng)嚢璨⒂谒?0℃加熱使之溶解，調(diào)pH值為6.5～8.0,加活性炭脫色除熱原，濾過，注射用水加至全量后，微孔濾膜過濾，熔封于安瓿中,105℃熱壓滅菌即得。本發(fā)明可用于治療慢性肝炎、活動(dòng)性肝硬化、防治肝纖維化。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1634424SQ20041008755
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月15日
發(fā)明者唐星, 王蕾, 張倩 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)