專利名稱：一種用于治療老年性癡呆的中藥組合物及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療老年性癡呆的藥物組合物，尤其是一種中藥組合物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥，即阿爾茨海默病(AD)，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病， 臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。患病率研究顯示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1 %，而85 歲人群的患病率為30%。雖然這種病在任何年齡都能出現(xiàn)，但是通常在60-70之間出現(xiàn)。 當(dāng)人們被診斷出患有該病時(shí)，通常還能活5-10年，然而新的研究顯示這種病的存活率正在不斷下降，目前，患上該病之后大約還能存活3. 3年。西醫(yī)認(rèn)為，AD主要表現(xiàn)為腦細(xì)胞的廣泛死亡，特別是基底節(jié)區(qū)的腦細(xì)胞。經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)，患者腦中有廣泛的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，軸突纏結(jié)形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經(jīng)細(xì)胞碎片、鋁、異常的蛋白，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白過度積聚。因此，西醫(yī)治療AD的藥物主要有以下幾類腦循環(huán)改善劑，提高膽堿能活性藥物，如他克林；非膽堿藥物，如司來杏林。其它尚有肽類激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化劑、鈣拮抗劑、非留體類藥、抗淀粉蛋白藥等，但大多數(shù)仍處于臨床試驗(yàn)中。由于西藥的療效不肯定，毒副作用大，加上AD病因迄今不十分明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在近期找到真正意義上有效防治AD的化學(xué)合成藥物還十分困難。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為老年性癡呆的病位在腦，與心肝脾腎有關(guān)，與腎的關(guān)系尤為密切。其基本病機(jī)是腦髓空虛，痰瘀痹阻，火擾神明，諸邪蓄積，蘊(yùn)生濁毒，元神受損，神機(jī)失用。多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，腎虛為本，痰瘀內(nèi)生，氣血逆亂為標(biāo)。臨床上證型多見腎精虧虛、髓海不足，肝腎虧虛、痰濁血瘀阻竅。臨床治療根據(jù)病情不同分別采用補(bǔ)腎益髓、化痰開竅、活血祛瘀、清熱瀉火等治法；該病多為漸進(jìn)性加重，病程較長，有早中晚期和輕中重之分，其治療多在辨病的基礎(chǔ)上，結(jié)合辨證施治，以填精益髓為主，兼以活血化瘀、祛痰開竅等。鑒于腎為先天之本，能藏精、生髓、通腦，因腎與腦髓關(guān)系密切，補(bǔ)腎成為中藥治療AD的重要途徑。它以腎藏精，精生髓，髓上充于腦，腦充則思維靈敏為依據(jù)，針對(duì)AD的病理改變特點(diǎn)進(jìn)行組方，為AD 的防治和研究提供了一個(gè)新的科研思路。在整體觀念指導(dǎo)下組方，臨床療效日漸顯著。因此，從補(bǔ)腎入手研制新方劑對(duì)AD的預(yù)防和治療，具有十分重要的科學(xué)價(jià)值。先后有先后有王平等用中藥醒腦益智方(由天麻、膽南星、制何首烏、茯苓、人參等組成)對(duì)老年性癡呆鼠海馬神經(jīng)元及超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行形態(tài)學(xué)機(jī)制的研究，周樂天等用補(bǔ)腎益智方(由枸杞子、何首烏、人參、丹皮、冰片等組成)對(duì)癡呆模型大鼠進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶能力的研究，都取得了一定的進(jìn)展
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療老年性癡呆的中藥組合物，該中藥組合物是由如下重量配比的原料藥制成的鱉甲25-35份、牛脊髓25-35份、熟地18-22份、益智仁 18-22份、遠(yuǎn)志18-22份、人參13-17份、山茱萸8_12份、石菖蒲8_12份。優(yōu)選的，上述原料藥的組成為鱉甲30份、牛脊髓30份、熟地20份、益智仁20份、 遠(yuǎn)志20份、人參15份、山茱萸10份、石菖蒲10份。上述原料藥中牛脊髓為牛科動(dòng)物黃?；蛩５募顾瑁哂凶谭窝a(bǔ)腎、填精益髓的功效；其余各原料藥均應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典的規(guī)定。該中藥組合物可以通過如下工藝步驟制成所需劑型步驟一、取熟地、益智仁、遠(yuǎn)志和石菖蒲加水煎煮，濾過，濾液冷卻至室溫，離心分離，上清液濃縮成清膏，備用；步驟二、取山茱萸、人參、鱉甲粉碎成粗粉；將牛脊髓置沸水中略煮，除去外皮，與上述粗粉拌勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；步驟三、將上述清膏與細(xì)粉混合，加入制劑所需常規(guī)輔料，制成所需制劑。具體地，該中藥組合物可通過如下工藝步驟被制成顆粒劑步驟一、取熟地、益智仁、遠(yuǎn)志和石菖蒲加6倍量的水，煎煮三次，每次0. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，冷卻至室溫，離心分離，上清液濃縮至80°C時(shí)相對(duì)密度1. 10 1. 30的清膏，步驟二、取山茱萸、人參、鱉甲粉碎成粗粉，牛脊髓置沸水中略煮，除去外皮，與上述粗粉拌勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用步驟三、將上述清膏與細(xì)粉混合，加適量的糊精、乳糖和糖粉，以50%乙醇濕潤制粒，60°C以下干燥，制成顆粒劑。有益效果本發(fā)明中藥組合物對(duì)具有補(bǔ)腎益智的作用，動(dòng)物藥效學(xué)研究證明其對(duì)老年性癡呆具有一定的治療效果。以下為主要研究過程及結(jié)論。1 材料1. 1動(dòng)物Wistar大鼠，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所繁育場(chǎng)。雌雄各半共 72只，體質(zhì)量200-250g，隨機(jī)分為6組。1. 2藥物和試劑本發(fā)明實(shí)施例4所制顆粒劑，用前以水配成含生藥2g/ml的水溶液。2 方法2. 1老年癡呆模型制備大鼠頸背部皮下注射D-半乳糖50mg/ (kg · d)，連續(xù)6周， 第7周側(cè)腦室注射Αβ25_35。大鼠戊巴比妥鈉G5mg/kg)麻醉后，固定于腦立體定位儀上，頭頂部正中切口，暴露前囟，參照大鼠腦立體定位圖譜，以前囪為參照點(diǎn)，在前囟點(diǎn)后1.3mm， 旁開2mm將用5ml注射針頭鉆一小孔，垂直插入10 μ 1微量注射器，深度40mm (達(dá)側(cè)腦室)， 緩慢注射5 μ 1聚集態(tài)的A β 25_35，注射時(shí)間持續(xù)lOmin，留針5min，注射完畢后，局部撒復(fù)方新諾明藥粉防止感染，縫合頭皮，術(shù)后肌肉注射青霉素每只5萬單位，連續(xù)4d。對(duì)照組頸背部皮下注射等量生理鹽水，第7周側(cè)腦室注射無菌生理鹽水，操作同前。側(cè)腦室注射后，對(duì)照組存活11只大鼠，側(cè)腦室注射A β 25_35后大鼠共存活58只。2. 2動(dòng)物分組及給藥側(cè)腦室注射后，除對(duì)照組外，造模動(dòng)物隨機(jī)分為癡呆模型對(duì)照組(以下簡稱模型對(duì)照組)、尼莫地平片陽性對(duì)照組(以下簡稱尼莫地平組，15mg/kg)、本發(fā)明低劑量組(5g/kg)、本發(fā)明中劑量組(10g/kg)、本發(fā)明高劑量組QOg/kg)。術(shù)后第2天開始灌胃，按20ml/kg ；灌胃量計(jì)算，1次/d，對(duì)照組和模型組給予等量蒸餾水，連續(xù)6周。2. 3八臂迷宮行為學(xué)測(cè)定灌胃第6周開始八臂迷宮訓(xùn)練，放射狀八臂(四臂放食物)是一種經(jīng)典的測(cè)定動(dòng)物空間記憶的方法，它可以同時(shí)檢測(cè)動(dòng)物的參考記憶和工作記憶。迷宮中央?yún)^(qū)直徑30cm，向四周以等角度和等長度延伸八條臂。訓(xùn)練前大鼠先在迷宮中適應(yīng)ld，適應(yīng)時(shí)3至4只大鼠同時(shí)置于迷宮中，自由活動(dòng)和攝取食物lOmin。適應(yīng)后進(jìn)行每 1次的訓(xùn)練。每次訓(xùn)練時(shí)，八臂中只有四臂放置了食物(分別為3、5、6和8臂)，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程均維持此順序。大鼠放在迷宮中央?yún)^(qū)，此時(shí)中央?yún)^(qū)四周用門關(guān)住1 將門打開，大鼠可選擇進(jìn)入任意一臂，以攝取食物。大鼠進(jìn)入有食物的臂且攝取了食物為1次正確選擇，否則為錯(cuò)誤選擇。記錄參數(shù)為錯(cuò)誤選擇的次數(shù)。重新進(jìn)入放食物臂稱為工作記憶錯(cuò)誤(working memory error ;WME),進(jìn)入不放食物臂稱為參考記憶錯(cuò)誤(reference memory error ;RME)。 連續(xù)5次訓(xùn)練，第6次正式檢測(cè)。結(jié)果見表1。2.4大鼠血清中(超氧化物歧化酶)SOD活力、(丙二醛)MDA含量檢測(cè)八臂迷宮檢測(cè)后，停食12h，烏拉坦(0. 8g/kg)腹腔注射麻醉，背位固定，沿腹正中線切開，下腔靜脈取血，分離血清，按SOD試劑盒說明書測(cè)定血清SOD ；按MDA試劑盒說明書測(cè)定血清MDA。結(jié)果見表2。2. 5大鼠血清及腦中乙酞膽堿酷酶(AchE)含量檢測(cè)依上法取血清，按試劑盒說明書測(cè)定血清乙酞膽堿酷酶(AchE)，結(jié)果見表3。取完血后，處死大鼠，取腦組織，去除血膜、嗅球和小腦，用液氮放置5min之后置冰箱_20°C保存，第2天取左半球，按試劑盒說明書測(cè)定腦組織乙酞膽堿酷酶(AchE)活力，腦組織蛋白測(cè)定用雙縮脲法，結(jié)果見表3。2.6腦組織中去甲腎上腺素(NE)多巴胺(DA) 5-HT檢測(cè)取腦右半球，稱重，加入 10倍體積的酸性正丁醇做腦組織勻漿，檢測(cè)去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(AD)，5-羥色胺 5-(HT)，結(jié)果見表4.2. 7統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P < 0. 05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.結(jié)果3. 1行為學(xué)(八臂迷宮試驗(yàn))測(cè)定模型對(duì)照組大鼠參考記憶錯(cuò)誤(RME)與空白對(duì)照組比較顯著升高(P < 0. 05)，工作記憶錯(cuò)誤(WME)與空白對(duì)照組比較有升高趨勢(shì)，但無顯著性差異。本發(fā)明高劑量組可顯著減少癡呆模型大鼠參考記憶錯(cuò)誤(RME) (P < 0. 05)，對(duì)工作記憶錯(cuò)誤(WME)有降低趨勢(shì)， 但無顯著性差異，見表1。結(jié)果表明本發(fā)明對(duì)老年癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有明顯改善作用，能提高學(xué)習(xí)記憶力。表1顆粒對(duì)AD大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響(5士S)
權(quán)利要求
1.一種用于治療老年性癡呆的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的有效成分是由如下重量配比的原料藥制成的鱉甲25-35份、牛脊髓25-35份、熟地18-22份、益智仁 18-22份、遠(yuǎn)志18-22份、人參13-17份、山茱萸8_12份、石菖蒲8_12份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于各原料藥的組成為鱉甲30份、牛脊髓30份、熟地20份、益智仁20份、遠(yuǎn)志20份、人參15份、山茱萸10份、石菖蒲10份。
3.權(quán)利要求1或2所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟A、取熟地、益智仁、遠(yuǎn)志和石菖蒲加水煎煮，濾過，濾液冷卻至室溫，離心分離，上清液濃縮成清膏，備用；B、取山茱萸、人參、鱉甲粉碎成粗粉；將牛脊髓置沸水中略煮，除去外皮，與上述粗粉拌勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；C、將上述清膏與細(xì)粉混合，加入制劑所需常規(guī)輔料，制成所需制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該中藥組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟A、取熟地、益智仁、遠(yuǎn)志和石菖蒲加6倍量的水，煎煮三次，每次0.5小時(shí)，合并煎液，濾過，冷卻至室溫，離心分離，上清液濃縮至80°C時(shí)相對(duì)密度1. 10 1. 30的清膏，備用；B、取山茱萸、人參、鱉甲粉碎成粗粉，牛脊髓置沸水中略煮，除去外皮，與上述粗粉拌勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用C、將上述清膏與細(xì)粉混合，加適量的糊精、乳糖和糖粉，以50%乙醇濕潤制粒，60°C以下干燥，制成顆粒劑。
5.權(quán)利要求1或2所述中藥組合物在制備用于治療老年性癡呆的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療老年性癡呆的藥物組合物，尤其是一種中藥組合物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。該中藥組合物是由一定重量配比的鱉甲、牛脊髓、熟地、益智仁、遠(yuǎn)志、人參、山茱萸和石菖蒲為原料藥，采用適當(dāng)?shù)奶崛【乒に囍瞥?。?dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該中藥組合物可提高模型鼠血清中SOD活力，降低模型鼠血清中MDA含量，并對(duì)AD大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙具有改善作用，提示對(duì)老年性癡呆具有一定的治療作用。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102526583SQ201210062720
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月12日
發(fā)明者張俊龍, 柴金苗, 王玉璧, 郭蕾 申請(qǐng)人:山西中醫(yī)學(xué)院