專利名稱：滲透性遞送系統(tǒng)和活塞組件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及用于在流體環(huán)境中持續(xù)遞送活性劑的滲透性遞送系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉及用于在滲透性遞送系統(tǒng)的儲(chǔ)庫腔中形成間壁的活塞組件。
背景技術(shù)：
在例如美國專利5，728，396和美國專利6，524，305中描述的滲透性遞送系統(tǒng)中， 活塞定位在儲(chǔ)庫的腔中，用以將儲(chǔ)庫的腔分開為兩個(gè)室。第一個(gè)室包含滲透劑制劑，而第二個(gè)室包含活性劑制劑?；钊ㄟ^抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封而使?jié)B透劑制劑與活性劑制劑隔離?？缁钊膲翰钤试S活塞在儲(chǔ)庫內(nèi)縱向移動(dòng)。通常要求活塞在其在儲(chǔ)庫內(nèi)移動(dòng)時(shí)保持與儲(chǔ)庫壁的密封。活塞典型地由硬度比儲(chǔ)庫更低的材料制成，其會(huì)變形以便配合儲(chǔ)庫的腔，并且是不可滲透的。典型地，活塞由彈性體材料制成，其實(shí)例包括但不限于以下聚丙烯；橡膠，例如乙基丙烯二烯橡膠、硅橡膠、丁基橡膠、氯化橡膠、丁苯橡膠、或氯丁橡膠；和熱塑性彈性體，例如增塑的聚氯乙烯、聚氨酯、SANTOPRENE (Advanced Elastomer Systems, Akron OH)、或 C- FLEX (Consolidated Polymer Technologies, Inc.，Clearwater FL) 0仍期望改善活塞與滲透性遞送系統(tǒng)的部件的相容性和密封。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及滲透性遞送系統(tǒng)，用于在其中使用的活性劑制劑，以及所述滲透性遞送系統(tǒng)的制造方法和使用方法。本發(fā)明還涉及活塞和活塞組件。在一些實(shí)施方案中，所述活塞和活塞組件在接觸有機(jī)溶劑或包括有機(jī)溶劑的溶液例如懸浮液媒介物時(shí)實(shí)質(zhì)上是抗浸出的。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于在流體環(huán)境中遞送活性劑制劑的滲透性遞送系統(tǒng)。所述滲透性遞送系統(tǒng)包括儲(chǔ)庫，所述儲(chǔ)庫包括包含活性劑制劑、滲透劑制劑的腔和布置在腔中用于使活性劑制劑與滲透劑制劑隔離的活塞組件。所述活塞組件包括構(gòu)造和配制為用于布置在所述腔中的本體，例如圓柱形的本體。所述本體典型地由在有機(jī)溶劑中耐浸出的材料制成，例如聚合物材料。所述本體另外包括用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件。在滲透性遞送系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方案中，活塞組件的本體實(shí)質(zhì)上是圓柱形的并且在其遠(yuǎn)端包括用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的墊環(huán)，以及保持在遠(yuǎn)端用于抵靠所述儲(chǔ)庫壁偏壓所述墊環(huán)的彈簧。所述彈簧可被保持在腔中，處于圓柱形本體遠(yuǎn)端。所述彈簧可以是例如徑向彈簧，例如扭曲的螺旋彈簧。典型地，所述彈簧由非反應(yīng)性金屬制成?？梢匝刂钊谋倔w存在有一個(gè)或多個(gè)墊環(huán)和環(huán)的這種組合，例如在一個(gè)遠(yuǎn)端、在每個(gè)遠(yuǎn)端、或者在一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)端具有沿著遠(yuǎn)端之間的活塞本體分布的一個(gè)或多個(gè)這種組合。
在滲透性遞送系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)施方案中，活塞組件可以包括構(gòu)造和配制為用于布置在腔中的本體，所述本體由在有機(jī)溶劑中耐浸出的材料制成(例如，適合的聚合物材料)。所述活塞組件可以例如另外包括一個(gè)或多個(gè)同心凹槽，每個(gè)形成的凹槽用以保持彈性體的0形環(huán)，所述0形環(huán)提供了用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于布置在用于滲透性遞送系統(tǒng)的儲(chǔ)庫腔中的活塞組件。所述活塞組件包括構(gòu)造和配制為用于布置在腔中的本體，例如圓柱形本體，所述本體由在有機(jī)溶劑中耐浸出的材料制成(例如，適合的聚合物材料)，其中所述本體另外包括用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件。在活塞組件的一個(gè)實(shí)施方案中，所述本體實(shí)質(zhì)上是圓柱形的并且在活塞組件的遠(yuǎn)端包括用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的墊環(huán)(或者在另外的實(shí)施方案中，在每個(gè)遠(yuǎn)端包括一個(gè)墊環(huán))，和保持在遠(yuǎn)端(或者在兩個(gè)遠(yuǎn)端都有)用于抵靠所述儲(chǔ)庫壁偏壓所述墊環(huán)的彈簧。另外，可以有一個(gè)或多個(gè)彈簧被保持在設(shè)有用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的一個(gè)或多個(gè)墊環(huán)的活塞組件的各個(gè)遠(yuǎn)端之間。因此，所述活塞組件可以包括處于沿著活塞組件長度的不同位置的一個(gè)或多個(gè)用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件，優(yōu)選地至少一個(gè)這種設(shè)備鄰近與儲(chǔ)庫的包括有機(jī)溶劑的室(例如，包括活性劑制劑的室)接觸的活塞遠(yuǎn)端。用于實(shí)踐本發(fā)明的彈簧包括徑向彈簧例如扭曲的螺旋彈簧，例如由與滲透性遞送系統(tǒng)的其它部件無反應(yīng)性的金屬制成(特別地，與活性劑制劑和/或滲透劑制劑無反應(yīng)性)。在活塞組件的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述活塞組件包括構(gòu)造和配制為用于布置在腔中的本體，其中所述本體由在有機(jī)溶劑中耐浸出的材料制成并且包括一個(gè)或多個(gè)同心凹槽。典型地，每個(gè)形成的凹槽用以保持彈性體的0形環(huán)，所述0形環(huán)提供了用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及加載有活性劑的滲透性遞送系統(tǒng)，所述活性劑包括一種或多種肽、多肽、或蛋白質(zhì)(例如，包括一種或多種肽顆粒、多肽顆粒、或蛋白質(zhì)顆粒的顆粒懸浮液)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述肽是干擾素，例如選自以下的干擾素α干擾素、β 干擾素、δ干擾素、Υ干擾素、λ干擾素、ω干擾素、τ干擾素及其混合物。所述活性劑可以是例如包括以下物質(zhì)的懸浮液制劑(i)肽顆粒(例如，包括干擾素)的顆粒制劑，和 (ii)懸浮在包括溶劑(例如，有機(jī)溶劑)和聚合物的媒介物中的懸浮液制劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及使用加載有包括干擾素在內(nèi)的活性劑的本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)治療干擾素響應(yīng)性疾病狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的受試者的丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括對受試者給予加載有懸浮液制劑的本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)，所述懸浮液制劑包括α、β、或ω干擾素(例如，包括所選干擾素的顆粒制劑)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的受試者的多發(fā)性硬化的方法，包括對受試者給予加載有懸浮液制劑的本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)，所述懸浮液制劑包括β或ω干擾素(例如，包括所選干擾素的顆粒制劑)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用加載有包括促胰島肽(insulinotropic peptide)的活性劑的本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)治療糖尿病和/或糖尿病相關(guān)疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的受試者的糖尿病的方法，包括對所述受試者給予加載有懸浮液制劑的本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)，所述懸浮液制劑包括高血糖素樣蛋白 1 (GLP-I)或 exendin-4 (例如，包括 GLP-I 或 exendin-4 的顆粒制劑)。在考慮到本文的公開之后，本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說容易地想到的。


如下所述的附圖舉例說明了本發(fā)明的典型的實(shí)施方案，不應(yīng)將其看作是限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)楸景l(fā)明可允許其它同樣有效的實(shí)施方案。附圖不是一定按比例的，并且附圖的某些特征和某些視圖可能放大比例表示或以示意圖表示，以便清楚和簡明。圖1描述包括活塞組件的滲透性遞送系統(tǒng)的剖視圖。圖2A是圖1的活塞組件的放大圖。圖2B描述具有雙重唇邊密封的活塞組件的剖視圖。圖3描述使用圖2A的活塞組件實(shí)現(xiàn)的活性劑制劑隨時(shí)間的累積釋放。圖4A描述具有兩個(gè)0形環(huán)型密封件的活塞組件的側(cè)視圖。圖4B表示圖4A的活塞組件的示意性側(cè)視圖。圖4C描述具有三個(gè)0形環(huán)型密封件的活塞組件的側(cè)視圖。優(yōu)選實(shí)施方式1. 0. 0 定義應(yīng)該理解，本文中所用的術(shù)語只是用于描述具體的實(shí)施方案，而非限制性的。如在本說明書和隨后的權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)的對象， 除非上下文明顯地要求不是這樣。因此，例如，描述“聚合物”包括兩種或多種這種聚合物的組合，描述“活性劑”包括一種或多種活性劑、活性劑的混合物等。除非另有定義，本文中所用的所有的技術(shù)和科學(xué)名詞具有與本發(fā)明所述技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的相同含義。盡管與本文中所述那些為類似的或等價(jià)的其它方法和材料可以用于實(shí)踐本發(fā)明，但是本文描述了優(yōu)選的材料和方法。在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，以下術(shù)語根據(jù)以下給出的定義使用。如本文中使用的，短語“活性劑” 一般地是指藥理學(xué)有用的化合物，包括但不限于小分子、肽及其組合。術(shù)語“肽”、“多肽”和“蛋白質(zhì)”在本文中可互換使用，典型地是指包括兩個(gè)或更多氨基酸的鏈的分子(例如，最典型地為L-氨基酸，但是也包括例如，D-氨基酸、修飾的氨基酸、氨基酸類似物和/或氨基酸模擬物)。肽、多肽和蛋白質(zhì)還可以包括修飾氨基酸鏈的另外的基團(tuán)，例如通過翻譯后修飾加入的官能團(tuán)。翻譯后修飾的實(shí)例包括但不限于乙?；?、烷基化(包括甲基化)、生物素?；⒐劝滨；?、甘氨?；⑻腔?、異戊二烯化、脂?；?(Iipoylation)、磷酸泛酸巰基乙胺化(phosphopantetheinylation)、磷酸化、硒酸化和羧基末端酰胺化。術(shù)語肽、多肽和蛋白質(zhì)還包括氨基末端和/或羧基末端的修飾。末端氨基的修飾包括但不限于脫氨基、N-低級(jí)烷基、N- 二 -低級(jí)烷基和N-?；揎棥Ｄ┒唆然男揎棸ǖ幌抻邗０?、低級(jí)烷基酰胺、二烷基酰胺和低級(jí)烷基酯修飾(例如，其中低級(jí)烷基為C1-C4烷基)。如本文中使用的，術(shù)語“氨基酸”典型地是指天然存在的和合成的氨基酸，以及以與天然存在的氨基酸相似的方式起作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸包括由遺傳密碼編碼的那些，以及通過隨后修飾形成的氨基酸，例如羥脯氨酸、Y-羧基谷氨酸和0-磷酸絲氨酸。如本文中使用的，術(shù)語“氨基酸類似物”典型地是指具有與天然存在的氨基酸相同基礎(chǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(例如，碳連接于氫、羧基、氨基和R基團(tuán))。氨基酸類似物的實(shí)例包括但不限于高絲氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亞砜、或蛋氨酸甲基锍。這種類似物通常具有修飾的R基團(tuán)(例如，正亮氨酸)或修飾的肽主鏈，但是保持與天然存在的氨基酸相同的基礎(chǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu)。如本文中使用的，術(shù)語“氨基酸模擬物”典型地是指結(jié)構(gòu)與氨基酸的常用化學(xué)結(jié)構(gòu)不同但是以與天然存在的氨基酸相似的方式起作用的化合物。如本文中使用的，術(shù)語“肽模擬物”或“素?cái)M肽”泛指的如下活性劑，其在結(jié)構(gòu)上與治療上有用的肽相似并且可用于產(chǎn)生相等的治療或預(yù)防作用(Fauchere，J.，Adv. Drug. Res. 15,29-69(1986) ；Veber 和Freidinger，TINS ρ· 392-396 (1985)；和Evans 等人，J. Med. Chem. 30:1229-1239(1987))并且通常是在計(jì)算機(jī)化的分子模擬的幫助下開發(fā)出來的。素?cái)M肽典型地在結(jié)構(gòu)上與基準(zhǔn)多肽相似(即，具有所選的生化性能或藥理學(xué)活性的多肽，例如ω干擾素、GLP-1、或exendin-4)但是其一個(gè)或多個(gè)肽鍵任選地被另外的鍵代替，所述另外的鍵選自但不限于-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-、-CH = CH-(順式和反式)、-C0CH2-、_CH(0H) CH2-、或-CH2S0-。這種鍵為本領(lǐng)域中已知的。這種肽模擬物可以提供相對于多肽實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)，例如生產(chǎn)更經(jīng)濟(jì)、化學(xué)穩(wěn)定性更大、藥理學(xué)性能增強(qiáng)(例如，半衰期、吸收、效力、功效等)、特異性的改變(例如，生物學(xué)活性的廣譜)和/或抗原性減少。如本文中使用的，術(shù)語“類似物多肽”或“衍生物多肽”典型地是指相對于天然存在的基準(zhǔn)序列包括一個(gè)或多個(gè)保守性氨基酸置換的多肽。類似物或衍生物多肽也指相對于最初的基準(zhǔn)多肽序列的氨基酸添加或氨基酸刪除，其中所述修飾(例如，氨基酸添加或氨基酸刪除)不會(huì)顯著地、不利地影響類似物多肽的期望性能。通常，相對于基準(zhǔn)多肽有一個(gè)或多個(gè)氨基酸置換、添加、或刪除的多肽具有與基準(zhǔn)多肽實(shí)質(zhì)的同一性。如本文中使用的， 術(shù)語“實(shí)質(zhì)的同一性”典型地是指，在通過例如程序GAP或BESTFIT使用缺省參數(shù)(例如， default gap weights)進(jìn)行最佳比對時(shí)兩個(gè)肽序列共有至少約80%的序列同一性，優(yōu)選至少約90%的序列同一性，更優(yōu)選至少約95%的序列同一性，并且最優(yōu)選至少約98%的序列同一性。優(yōu)選地，不相同的殘基位置在保守性氨基酸置換方面有所不同。如本文中使用的，短語“保守性氨基酸置換”典型地是指具有類似側(cè)鏈的氨基酸殘基的可互換性，例如具有脂肪族側(cè)鏈的氨基酸組包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、或異亮氨酸；具有脂肪族羥基側(cè)鏈的氨基酸組包括絲氨酸或蘇氨酸；具有含酰胺的側(cè)鏈的氨基酸組包括天冬酰胺或谷氨酰胺；具有芳香族側(cè)鏈的氨基酸組包括苯丙氨酸、酪氨酸、或色氨酸；具有堿性側(cè)鏈的氨基酸組包括賴氨酸、精氨酸、或組氨酸；和具有含硫側(cè)鏈的氨基酸組包括半胱氨酸或蛋氨酸。氨基酸的優(yōu)選的保守性置換組包括但不限于纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸(即，這三個(gè)中的每一個(gè)可以在其中存在它們之一的殘基位置被置換)、苯丙氨酸/ 酪氨酸、賴氨酸/精氨酸、丙氨酸/纈氨酸、甘氨酸/天冬氨酸和天冬酰胺/谷氨酰胺。如本文中使用的，術(shù)語“媒介物”是指用于承載活性劑的介質(zhì)。本發(fā)明的媒介物典型地包括例如聚合物和溶劑的組分。如本文中使用的，術(shù)語“有機(jī)溶劑”是指用于溶解另一種物質(zhì)(例如，聚合物)的有機(jī)化合物(即，包含碳原子)。如本文中使用的，短語“懸浮液媒介物”典型地是指用于制備例如肽顆粒(在本文中，術(shù)語肽顆粒、多肽顆粒和蛋白質(zhì)顆?？苫Q地使用)的懸浮液制劑的溶劑和聚合物。本發(fā)明的活塞組件的本體通常由一種或多種聚合物材料制成并且是實(shí)質(zhì)上在有機(jī)溶劑中耐浸出的，所述有機(jī)溶劑為用于與活塞組件組合的媒介物中所包含的有機(jī)溶劑。如本文中使用的，短語“相分離”是指在懸浮液媒介物中形成多個(gè)相(例如，液體或凝膠相)，例如在懸浮液媒介物接觸含水環(huán)境時(shí)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，懸浮液媒介物配制為在接觸含低于約50%水、優(yōu)選低于約20%水、更優(yōu)選低于約10%水的含水環(huán)境時(shí)表現(xiàn)出相分離。如本文中使用的，短語“單相”是指物理上和化學(xué)上完全均勻的固體、半固體、或液體均相體系。如本文中使用的，術(shù)語“分散的”是指溶解、分散、懸浮、或者以其它方式將例如肽顆粒的化合物分配在懸浮液媒介物中。如本文中使用的，短語“化學(xué)上穩(wěn)定的”是指在制劑中在限定的時(shí)間段內(nèi)形成可接受的百分比的通過化學(xué)途徑例如脫酰胺基化(通常通過水解)、聚集、或氧化產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。如本文中使用的，短語“物理上穩(wěn)定的”是指在制劑中形成可接受的百分比的聚集體(例如，二聚物和其它更高分子量的產(chǎn)物)。此外，物理上穩(wěn)定的制劑典型地不會(huì)改變其物理狀態(tài)，例如從液體變?yōu)楣腆w、從無定形形式變?yōu)榫w形式、或者在多晶型狀態(tài)之間互變。如本文中使用的，術(shù)語“粘度”典型地是指基本上如下從切應(yīng)力與切變速率的比值測定的值(參見例如 Considine， D. Μ· & Considine， G. D. ， Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984)F/A = μ (V/L)(方程式 1)其中F/A=切應(yīng)力(單位面積上的力)，μ =比例常數(shù)(粘度)，和V/L=每層厚度的速度(切變速率)。從這個(gè)關(guān)系得到，切應(yīng)力與切變速率的比值確定了粘度。切應(yīng)力和切變速率的測量典型地使用在選定狀態(tài)(例如，在約37°C的溫度下)下進(jìn)行的平行板流變測定法來測定。 用于測定粘度的其它方法包括使用粘度計(jì)測量運(yùn)動(dòng)粘度，例如坎農(nóng)-芬斯克粘度計(jì)、用于坎農(nóng)-芬斯克不透明溶液的烏氏粘度計(jì)、或奧斯特瓦爾德粘度計(jì)。通常，本發(fā)明的懸浮液媒介物的粘度足以防止其中懸浮的顆粒制劑在儲(chǔ)存過程中沉降和在用于遞送活性劑制劑的滲透性遞送系統(tǒng)(例如，在可植入的滲透性遞送系統(tǒng)中)中的使用過程中沉降。如本文中使用的，“非水的”是指總的含水量(例如制劑的含水量)典型地低于約 10重量％ (wt% ),優(yōu)選低于約5wt%，更優(yōu)選低于約%。如本文中使用的，短語“在有機(jī)溶劑中耐浸出的”典型地是指生成一定量的浸出液進(jìn)入到適用于藥學(xué)應(yīng)用的活性劑制劑中。浸出液的可接受的量通常取決于浸出液的數(shù)量以及毒性并且可以包括其它因素的確定，包括但不限于以下浸出液的日劑量；給藥途徑(例如，口服、吸入、注射、或從植入的裝置釋放)；臨床或商業(yè)應(yīng)用；浸出液與活性劑、其它裝置部件、包裝、分析或產(chǎn)品功能的反應(yīng)性或干擾作用。在藥學(xué)應(yīng)用中，浸出液的量和類型典型地在接觸所述浸出液的受試者的耐受極限內(nèi)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，(i) (在本發(fā)明的活塞組件暴露于有機(jī)溶劑時(shí))在40°C下暴露于有機(jī)溶劑約45天時(shí)從聚合物材料產(chǎn)生的揮發(fā)性浸出液低于約1.4yg/ml-約10 μ g/ml，優(yōu)選低于約1.4yg/ml，或者在40°C暴露于有機(jī)溶劑約90天或更長時(shí)間時(shí)從聚合物材料產(chǎn)生的揮發(fā)性浸出液低于約 1.4 μ g/ml-約15yg/ml，優(yōu)選低于約1.4 μ g/ml ；和(ii)(在本發(fā)明的活塞組件暴露于有機(jī)溶劑時(shí))在40°C下暴露于有機(jī)溶劑約45天時(shí)從聚合物材料產(chǎn)生的非揮發(fā)性浸出液低于約9. 0 μ g/ml-約15 μ g/ml，優(yōu)選低于約9. 0 μ g/ml，或者在40°C暴露于有機(jī)溶劑約90天或更長時(shí)間時(shí)從聚合物材料產(chǎn)生的非揮發(fā)性浸出液低于約9. 0 μ g/ml-約20 μ g/ml，優(yōu)選低于約 9. 0 μ g/ml。如本文中使用的，短語“密封件”、“密封設(shè)備”、或“密封裝置”泛指在兩個(gè)零件(例如，兩個(gè)室)之間使用的、用以防止在零件之間泄漏流體的裝置。密封裝置典型地由撓性材料制成。儲(chǔ)庫的兩個(gè)室之間的密封件典型地是水密的。密封裝置的實(shí)例包括但不限于接觸儲(chǔ)庫腔內(nèi)表面以便為儲(chǔ)庫腔的活性劑室的內(nèi)容物與儲(chǔ)庫腔的滲透劑室的內(nèi)容物之間提供實(shí)質(zhì)隔離的活塞組件(例如，其中扭曲的螺旋彈簧抵靠儲(chǔ)庫的內(nèi)壁偏壓活塞的墊環(huán))或活塞組件的一個(gè)或多個(gè)部件(例如，0形環(huán)、墊圈、封條、包裝等)。所述密封件或密封設(shè)備為包含在儲(chǔ)庫的不同區(qū)域或不同室內(nèi)的兩種或多種流體之間提供實(shí)質(zhì)的隔離。如本文中使用的，術(shù)語“受試者”是指脊索動(dòng)物亞門的任何成員，包括但不限于人和其它靈長類動(dòng)物，包括非人靈長類動(dòng)物例如恒河猴、黑猩猩和其它猿和猴子類；農(nóng)畜例如牛、綿羊、豬、山羊和馬；家養(yǎng)的哺乳動(dòng)物例如狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒類動(dòng)物，例如小鼠、大鼠和豚鼠；鳥類，包括家養(yǎng)的、野生的和獵禽，例如小雞、火雞和其它雞形目的鳥、鴨、 鵝等。該術(shù)語沒有表示具體的年齡。因此，意在成年和新生的個(gè)體都被涵蓋在內(nèi)。2. 0.0本發(fā)明的概述在詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于聚合物材料的特定類型、聚合物的特定來源、特定的聚合物等，可以在考慮本說明書的情況下選擇使用這種特定的物質(zhì)。 還應(yīng)該理解，本文中所用的術(shù)語只是用于描述本發(fā)明具體的實(shí)施方案，而非限制性的。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于向流體環(huán)境遞送活性劑制劑的滲透性遞送系統(tǒng)， 其包括活塞組件，所述活塞組件包括本體(例如，圓柱形本體)。在一些實(shí)施方案中，活塞組件或活塞組件的部件由在有機(jī)溶劑中耐浸出的聚合物材料制成。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的活塞組件在活塞組件和儲(chǔ)庫內(nèi)壁之間提供可靠的密封(例如，不透水的密封)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的活塞組件可以包括兩種或多種材料，用以在活塞組件和儲(chǔ)庫內(nèi)壁之間提供可靠的密封(例如，不透水的密封)。在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于向流體環(huán)境中遞送活性劑制劑的滲透性遞送系統(tǒng)。所述滲透性遞送系統(tǒng)典型地包括儲(chǔ)庫，所述儲(chǔ)庫限定一個(gè)腔，其中所述儲(chǔ)庫在所述腔的內(nèi)部包含活性劑制劑和滲透劑制劑?；钊M件典型地被布置在腔中，用以使活性劑制劑與滲透劑制劑隔離。典型地，活塞組件在活塞組件和儲(chǔ)庫的內(nèi)壁之間提供可靠的密封。所述活塞組件包括例如構(gòu)造和配制為用于布置在所述腔中的本體并且所述本體典型地由在有機(jī)溶劑中耐浸出的聚合物材料制成。所述本體可以另外包括用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件。所述活塞可以響應(yīng)儲(chǔ)庫內(nèi)的壓力在儲(chǔ)庫內(nèi)移動(dòng)。在一些實(shí)施方案中，所述滲透性遞送系統(tǒng)可以被植入到受試者體內(nèi)。所述儲(chǔ)庫可以由例如防滲材料(例如，鈦合金)制成。所述活塞組件可以包括例如構(gòu)造和配制為用于布置在所述腔中的本體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，活塞組件可以包括例如圓柱形本體(所述本體在其遠(yuǎn)端包括用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的墊環(huán))和保持在遠(yuǎn)端用以抵靠儲(chǔ)庫的壁偏壓所述墊環(huán)的彈簧 (例如，徑向彈簧，例如扭曲的螺旋彈簧)。所述彈簧可以由例如非反應(yīng)性金屬制成。所述彈簧可被保持在腔中，處于圓柱形本體遠(yuǎn)端。這種圓柱形本體可以在遠(yuǎn)端包括和/或在沿著圓柱形本體的長度的其它位置放置的一個(gè)或多個(gè)墊環(huán)，其中所述墊環(huán)抵靠儲(chǔ)庫的內(nèi)壁進(jìn)行接合和密封，例如使用保持彈簧。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述活塞組件的本體可以由在有機(jī)溶劑中耐浸出的聚合物材料制成并且可以包括一個(gè)或多個(gè)同心凹槽，每個(gè)形成的凹槽用以保持彈性體的0形環(huán)， 所述0形環(huán)提供了用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件。這種一個(gè)或多個(gè)同心凹槽可以位于本體的一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)端和/或處于沿著圓柱形本體的長度的其它位置，其中彈性體的0形環(huán)抵靠儲(chǔ)庫的內(nèi)壁進(jìn)行接合和密封。在優(yōu)選實(shí)施方案中，活塞組件的本體可以由在有機(jī)溶劑中耐浸出的聚合物材料制成。示例性的聚合物材料包括但不限于聚乙烯、聚芳醚酮和超高分子量的聚乙烯。有機(jī)溶劑典型地為適合于在受試者中非腸道給藥的有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括但不限于月桂醇、苯甲酸芐酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、長鏈(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。用于實(shí)踐本發(fā)明的優(yōu)選有機(jī)溶劑是苯甲酸芐酯、苯甲醇、或其混合物。在40°c暴露于有機(jī)溶劑至少約45天，更優(yōu)選至少約90天時(shí)，優(yōu)選所述聚合物材料產(chǎn)生濃度低于約 1. 4 μ g/ml的揮發(fā)性浸出液。在40°C暴露于有機(jī)溶劑至少約45天，更優(yōu)選至少約90天時(shí)， 優(yōu)選所述聚合物材料產(chǎn)生濃度低于約9. 0 μ g/ml的非揮發(fā)性浸出液。在一些實(shí)施方案中，滲透性遞送系統(tǒng)可以包括例如在鄰近滲透劑制劑的儲(chǔ)庫的第一遠(yuǎn)端配置的半透性膜。另外，可以在例如鄰近活性劑制劑的儲(chǔ)庫的第二遠(yuǎn)端放置流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其具有用于向流體環(huán)境遞送活性劑制劑的孔口。所述滲透性遞送系統(tǒng)的活性劑制劑可以包括懸浮液制劑。懸浮液制劑的實(shí)例包括但不限于顆粒制劑與懸浮液媒介物的組合。顆粒制劑可以包括所選的肽，例如一種或多種干擾素(例如，α干擾素、β干擾素、δ干擾素、Υ干擾素、ω干擾素、λ干擾素、τ干擾素、或其混合物)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，干擾素可以是ω干擾素或β干擾素。另外，活性劑制劑可以包括懸浮液制劑，所述懸浮液制劑包括含促胰島肽(例如，高血糖素樣蛋白 1 (GLP-I)或exendin-4)的顆粒制劑。用于懸浮液媒介物的優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括但不限于苯甲酸芐酯、苯甲醇、或其混合物。在本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性劑制劑包括懸浮液制劑，所述懸浮液制劑包括顆粒制劑(例如，包括ω干擾素、蔗糖、蛋氨酸、檸檬酸一水合物和檸檬酸鈉)和懸浮液媒介物(例如，包括苯甲酸芐酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。所述滲透劑制劑包括兩個(gè)圓柱形片劑，每個(gè)片劑包括例如氯化鈉與纖維素粘結(jié)劑和聚維酮粘結(jié)劑。 所述活塞組件包括圓柱形本體，所述圓柱形本體在其遠(yuǎn)端包括用以抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的墊環(huán)和保持在遠(yuǎn)端用以抵靠儲(chǔ)庫的壁偏壓所述墊環(huán)的彈簧。所述活塞組件包括超高分子量聚乙烯，并且所述彈簧是扭曲的螺旋彈簧。這個(gè)實(shí)施方案可以另外包括(i)在鄰近滲透劑制劑的儲(chǔ)庫第一遠(yuǎn)端配置的半透性膜(由例如聚氨酯制成)，和(ii)在鄰近活性劑制劑的儲(chǔ)庫第二遠(yuǎn)端配置的流動(dòng)調(diào)節(jié)器(由例如聚醚醚酮制成)。另外，這個(gè)實(shí)施方案可以被植入到受試者體內(nèi)。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及生產(chǎn)滲透性遞送系統(tǒng)的方法，所述滲透性遞送系統(tǒng)包括儲(chǔ)庫、活性劑制劑、滲透劑制劑、活塞組件、半透性膜和流動(dòng)調(diào)節(jié)器。所述生產(chǎn)方法的步驟可以包括例如組裝所述儲(chǔ)庫、活性劑制劑、滲透劑制劑、活塞組件、半透性膜和流動(dòng)調(diào)節(jié)器， 使得活塞組件配置在腔中用以使活性劑制劑與滲透劑制劑隔離，所述半透性膜配置在鄰近滲透劑制劑的儲(chǔ)庫的第一遠(yuǎn)端，和所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器配置在鄰近活性劑制劑的儲(chǔ)庫的第二遠(yuǎn)端。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及用于向流體環(huán)境中遞送活性劑制劑的滲透性遞送系統(tǒng)。所述滲透性遞送系統(tǒng)包括儲(chǔ)庫(例如由鈦合金制成)，所述儲(chǔ)庫具有包含活性劑制劑和滲透劑制劑的腔?；钚詣┲苿┌☉腋∫褐苿?，所述懸浮液制劑包括(i)顆粒制劑(例如，包括ω干擾素、蔗糖、蛋氨酸、檸檬酸一水合物和檸檬酸鈉)和(ii)懸浮液媒介物(例如，包括苯甲酸芐酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。所述滲透劑制劑包括兩個(gè)圓柱形片劑，每個(gè)片劑包括例如氯化鈉與纖維素粘結(jié)劑和聚維酮粘結(jié)劑。配置在腔中的活塞組件使活性劑制劑與滲透劑制劑隔離，其中(i)所述活塞組件包括圓柱形本體，所述本體具有構(gòu)造和配制為用于布置在所述腔中的沙漏樣形狀，和(ii)所述圓柱形本體包括超高分子量聚乙烯。另外，所述圓柱形本體在其遠(yuǎn)端包括用以抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的墊環(huán)和保持在遠(yuǎn)端用以抵靠儲(chǔ)庫的壁偏壓所述墊環(huán)的扭曲的螺旋彈簧。這個(gè)實(shí)施方案包括在鄰近滲透劑制劑的儲(chǔ)庫第一遠(yuǎn)端配置的半透性膜(由例如聚氨酯制成)，以及在鄰近活性劑制劑的儲(chǔ)庫第二遠(yuǎn)端配置的流動(dòng)調(diào)節(jié)器(由例如聚醚醚酮制成)。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及使用包括給予本文中所述裝置的方法來治療干擾素響應(yīng)性疾病(例如，多發(fā)性硬化或病毒感染例如HCV感染)。典型地，本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)被植入到受試者體內(nèi)，用于以治療有效的速率遞送活性劑(例如，干擾素)。使用的干擾素可以是例如α干擾素、β干擾素、ω干擾素、或其組合。治療的另一個(gè)方面涉及通過給予本文中所述裝置治療糖尿病或糖尿病相關(guān)疾病的方法。典型地，本發(fā)明的滲透性遞送系統(tǒng)被植入到受試者體內(nèi)，用于以治療有效的速率遞送活性劑(例如，促胰島肽)。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及適合于配置在滲透性遞送系統(tǒng)的儲(chǔ)庫腔中的活塞組件。所述活塞組件典型地包括構(gòu)造和配制為用于布置在所述腔中的本體。所述本體由在有機(jī)溶劑的存在下耐浸出的聚合物材料制成。這種溶劑的實(shí)例包括但不限于苯甲酸芐酯和苯甲醇。所述本體另外包括用以抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的裝置或設(shè)備。在一些實(shí)施方案中，所述本體可以是圓柱形本體，其包括用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的裝置或設(shè)備，其中所述裝置或設(shè)備包括在圓柱形本體的遠(yuǎn)端的用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的墊環(huán)，和保持在遠(yuǎn)端用以抵靠儲(chǔ)庫的壁偏壓所述墊環(huán)的彈簧。所述彈簧可以是由例如非反應(yīng)性金屬制成的扭曲的螺旋彈簧。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述活塞組件可以包括本體，所述本體包括一個(gè)或多個(gè)同心凹槽。每個(gè)形成的凹槽用以保持彈性體的0形環(huán)，所述0形環(huán)提供了用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的元件。用于活塞組件的所述本體的示例性聚合物材料包括但不限于聚乙烯、聚芳醚酮和
10超高分子量的聚乙烯。優(yōu)選地，所述聚合物材料在40°C暴露于有機(jī)溶劑至少約45天、更優(yōu)選至少約90天時(shí)產(chǎn)生濃度低于約1. 4μ g/ml的揮發(fā)性浸出液。優(yōu)選地，所述聚合物材料在 40°C暴露于有機(jī)溶劑至少約45天、更優(yōu)選至少約90天時(shí)產(chǎn)生濃度低于約9. 0 μ g/ml的非揮發(fā)性浸出液。參考例如在附圖中舉例說明的幾個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)描述本發(fā)明的這些方面和實(shí)施方案。在本文中以下描述的一些優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，提供了許多細(xì)節(jié)，以便徹底了解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在沒有一些或全部這些細(xì)節(jié)的情況下實(shí)踐本發(fā)明。在其它情況中，公知的特征和/或工藝步驟沒有詳細(xì)描述，以便不必要地使本發(fā)明不清楚。另外，相似或相同的標(biāo)號(hào)用于表示通用的或類似的元件。3. 0. 0示例性滲透性遞送系統(tǒng)的部件圖1提供包括活塞組件的滲透性遞送系統(tǒng)的剖視圖。圖1描述具有儲(chǔ)庫102的滲透性遞送系統(tǒng)100，所述儲(chǔ)庫102具有腔104?；钊M件200配置在所述腔104中?；钊M件200將腔104分開為兩個(gè)室108，110。在一個(gè)實(shí)施例中，室108包含活性劑制劑112，室110包含滲透劑制劑114。半透性膜116配置在儲(chǔ)庫 102的遠(yuǎn)端118處，鄰近包含滲透劑制劑114的所述室110。流動(dòng)調(diào)節(jié)器120配置在儲(chǔ)庫102 的遠(yuǎn)端122處，鄰近包含活性劑制劑112的室108。流動(dòng)調(diào)節(jié)器120包括遞送孔口 124。流動(dòng)調(diào)節(jié)器120可以是具有遞送孔口的任何適合的流動(dòng)裝置。或者，儲(chǔ)庫102的遠(yuǎn)端122可以是封端的并且可以包括遞送孔口。流體被通過半透膜116吸入到室110中?；钚詣┲苿?12從室108通過流動(dòng)調(diào)節(jié)器120中的遞送孔口 IM分配?；钊M件200抵靠儲(chǔ)庫102的壁1 進(jìn)行接合和密封，從而使?jié)B透劑制劑114和來自活性劑制劑112的通過半透性膜116滲入的流體隔離。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，活性劑制劑112以與外部流體通過半透性膜116滲入到室110中相當(dāng)?shù)乃俾释ㄟ^流動(dòng)調(diào)節(jié)器120的遞送孔口 IM排出。3. 1.0活塞組件在優(yōu)選實(shí)施方案中，活塞組件(例如，圖1中的200)由實(shí)質(zhì)上耐有機(jī)溶劑浸出的材料制成，所述有機(jī)溶劑例如存在于活性劑制劑(例如，圖1中的112)中的有機(jī)溶劑?；钊M件耐有機(jī)溶劑是指在所述活塞組件暴露于有機(jī)溶劑時(shí)只有極少的浸出液和極少或沒有尺寸變化、膨脹、變形和瓦解。用于實(shí)踐本發(fā)明的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括但不限于非腸道可接受的有機(jī)溶劑，例如，月桂醇、苯甲酸芐酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、 長鏈(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，活塞組件200由耐苯甲酸芐酯浸出的材料制成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述活塞組件200由耐苯甲醇浸出的材料制成。圖2A描述了活塞組件的一個(gè)實(shí)施例的橫截面。活塞組件200包括不允許從中流動(dòng)通過的本體(例如，圓柱形本體20 。圓柱形本體202的第一遠(yuǎn)端203包括同心布置的內(nèi)部脊?fàn)钗?04和外部的墊環(huán)206。在所述脊?fàn)钗锖蛪|環(huán)206之間形成腔208。腔208實(shí)質(zhì)上是環(huán)形的并且可以是連續(xù)的或分段的。有至少一個(gè)彈簧210配置在所述腔208中。彈簧210對墊環(huán)206施加徑向力，向外偏壓所述墊環(huán)206。優(yōu)選地，所述徑向力是圍繞墊環(huán)206的圓周均勻地施加的。在一個(gè)實(shí)施例中，彈簧210是扭曲的螺旋彈簧，例如可得自Bal Seal Engineering (Foothill Ranch, CA) 0扭曲的螺旋彈簧可以描述為具有傾斜 (艮P，扭曲的)橢圓形線圈的圓形的鋼絲彈簧。所述線圈在被壓縮時(shí)獨(dú)立地傾斜。在線圈的任何部分傾斜時(shí)，整個(gè)彈簧都響應(yīng)，允許在螺旋彈簧與表面的每個(gè)接觸點(diǎn)均勻地施加徑向力。扭曲的螺旋彈簧以前已經(jīng)有所描述(參見，例如，4，655，462、4，擬6，144,4,830, 344、 4，876，781,4，893，795,4，907，788,4，915，366,4，934，666,4，961，253,4，964，204, 4，974，821,5，072，070,5，079，388,5，108，078,5，117，066,5，134，244,5，160，122, 5，161,806和5，203，849)。然而，本發(fā)明不限于使用扭曲的螺旋彈簧?？梢栽谒銮?08中配置能夠?qū)|環(huán)206施加徑向力使得向外偏壓墊環(huán)206的任何彈簧(例如，徑向彈簧)或彈簧樣設(shè)備。在將活塞200配置在腔(圖1中的104)中時(shí)，彈簧210抵靠儲(chǔ)庫(圖1中的102) 的內(nèi)壁(圖1中的126)偏壓所述墊環(huán)206，從而在墊環(huán)206和儲(chǔ)庫的內(nèi)壁之間保持密封。 彈簧210在長的時(shí)間內(nèi)提供實(shí)質(zhì)上恒定的密封力，即使在圓柱形本體202的材料隨時(shí)間發(fā)生蠕變?？梢赃x擇彈簧210的力，使得在滲透性遞送系統(tǒng)(圖1中的100)的操作過程中保持活塞組件200和儲(chǔ)庫內(nèi)壁之間的密封。脊?fàn)钗?04可以包括唇邊212，其部分地圍繞或部分地覆蓋腔208，使得所述唇邊足以幫助將彈簧210保持在腔208中。在活塞200的另一個(gè)實(shí)施例中，如圖2B中舉例說明的，在與第一遠(yuǎn)端203相對的圓柱形本體202的第二遠(yuǎn)端216還可以包括墊環(huán)206、腔208和脊?fàn)钗?04和如上對于第一個(gè)遠(yuǎn)端203所述的其它特征(例如，唇邊212)。圓柱形本體202的外表面218可以是平滑的，如圖2A中舉例說明的?；蛘?，如圖 2B中舉例說明的，可以在圓柱形本體202的外表面218上形成底切220和/或肋狀物222， 以便在將活塞組件200配置在儲(chǔ)庫的腔(圖1中的104)中時(shí)進(jìn)一步增強(qiáng)圓柱形本體202 和儲(chǔ)庫(圖1中的102)的內(nèi)壁(圖1中的126)之間的密封。圓柱形本體202的橫截面形狀可以是相同的或者沿著圓柱形本體202的長度不同。例如在圓柱形本體202上形成底切 220時(shí)，底切部分220的橫截面形狀可以與肋狀物部件222的橫截面形狀不同。圓柱形本體 202的橫截面形狀可以是圓形的、橢圓形的、或任何其它適合的形狀。優(yōu)選地，墊環(huán)206的外部(環(huán)向的)輪廓符合儲(chǔ)庫腔的內(nèi)部(環(huán)向的)輪廓。因此，在腔為圓形的輪廓時(shí)，墊環(huán) 206也優(yōu)選為圓形的輪廓。優(yōu)選地，選擇墊環(huán)206的外徑，使得墊環(huán)206在被插入到腔中時(shí)接合儲(chǔ)庫的壁，以便防止例如在圖1中的包括活性劑制劑112(圖1)的室108和圖1中的包括滲透劑制劑114(圖1)的室110之間的流通。圓柱形本體202優(yōu)選由在暴露于有機(jī)溶劑時(shí)為實(shí)質(zhì)上不可滲透的和實(shí)質(zhì)上耐浸出的聚合物材料制成，所述有機(jī)溶劑例如用于配制懸浮液媒介物時(shí)所用的有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，適合于圓柱形本體202的聚合物材料在40°C暴露于有機(jī)溶劑約45天和約 90天時(shí)分別產(chǎn)生低于約1. 4 μ g/ml和低于約9 μ g/ml的揮發(fā)性和非揮發(fā)性的浸出液。優(yōu)選地，在儲(chǔ)存和使用過程中出現(xiàn)極少的浸出液，使得活塞組件的完整性和性能不會(huì)在預(yù)定的儲(chǔ)存和使用期間顯著地、不利地受到影響。浸出液的可接受的量可以取決于浸出液毒性以及其它因素確定，所述其它因素包括但不限于以下浸出液的日劑量；給藥途徑(例如，口服、吸入、注射、或從植入的裝置釋放)；臨床或商業(yè)應(yīng)用；浸出液與滲透性遞送系統(tǒng)的活性劑、其它裝置部件、包裝、分析或產(chǎn)品功能的反應(yīng)性或干擾作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于圓柱形本體202的聚合物材料在有機(jī)溶劑的存在下為耐浸出的，所述有機(jī)溶劑選自但不限于月桂醇、苯甲酸芐酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、長鏈(C8-C24)脂族醇、酯、 或其混合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，用于活塞組件的本體(例如，圖1中的圓柱形本體202)的聚合物材料在苯甲酸芐酯和/或苯甲醇的存在下為耐浸出的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，活塞組件的本體與圖2B中提供的形狀相似，也就是說，為圓柱形的，但是更加為沙漏形狀(即，只在靠近活塞遠(yuǎn)端的腔內(nèi)表面接觸)。通常，活塞的本體為圓柱形的(即，柱狀的)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮了本說明書的教導(dǎo)之后可以選擇其它形狀來有效防止例如圖1中的包括活性劑制劑112(圖1)的室108與圖1中的包括滲透劑制劑114(圖1)的室110之間的流通?；钊M件的芯可以是超高分子量聚乙烯， 扭曲的螺旋彈簧可以由鈦合金制成。活塞組件的本體可以為任何形式，使得組件的至少一部分與腔的內(nèi)表面接觸，來提供在儲(chǔ)庫腔的活性劑室的內(nèi)容物與滲透劑室的內(nèi)容物之間的實(shí)質(zhì)分離。適合生產(chǎn)活塞組件本體的聚合物材料的實(shí)例包括但不限于以下聚乙烯、聚芳醚酮(例如，聚醚酮和聚醚醚酮(PEEK))和超高分子量聚乙烯。有用的聚合物的其它實(shí)例包括但不限于以下全氟化的彈性體和聚合物材料(例如，具有廣泛耐化學(xué)性、將彈性體的回彈性和密封力與具有與聚四氟乙烯(PTFE)相似的耐化學(xué)性組合的彈性體材料，得自例如 CHEMRAZ (Greene，Tweed of Delaware, Inc. , Wilmington DE))、聚酰亞胺和聚砜。在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物材料相對于構(gòu)成腔內(nèi)壁的材料具有一定的天然的潤滑性。聚合物材料可以是在潤濕時(shí)粘附于儲(chǔ)庫壁的那種。保持在圓柱形本體202上的彈簧210可以由金屬材料制成。優(yōu)選地，所述金屬材料是無反應(yīng)性的(或惰性的)和生物相容的。用于彈簧 210的材料可以與用于滲透性遞送系統(tǒng)的儲(chǔ)庫(圖1中的102)所用的材料相似，如以下進(jìn)一步描述的?；蛘?，可以采用用以在活塞和腔內(nèi)壁之間提供密封(例如，不透水密封)的其它設(shè)備，其中有一些在以下的本文中進(jìn)一步討論。除了使用實(shí)心聚合物材料生產(chǎn)活塞組件之外，可以在不同的芯襯底上使用一種或多種這些耐溶劑聚合物的厚的不可滲透的涂層。此外，盡管活塞的示例性形狀描述為圓柱形，但是活塞組件的形狀可以不同于圓柱形形狀(例如，活塞可以具有在靠近遠(yuǎn)端與腔的內(nèi)表面接觸的沙漏形狀)?；钊M件的形狀典型地為使得其接觸腔的內(nèi)表面，以便(i)使腔的活性劑室和滲透劑室隔離，和(ii)防止它們之間的流通。在優(yōu)選實(shí)施方案中，活塞組件實(shí)質(zhì)上防止腔的活性劑室和滲透劑室之間的流體交換。在一個(gè)方面中，本發(fā)明的活塞組件可以包括兩種或多種部件或材料，其中活塞有效使活性的藥物制劑與滲透性動(dòng)力材料隔離。通過使用多種材料或多個(gè)部件來構(gòu)建活塞， 可以選擇每種材料或部件來提供一種或多種優(yōu)點(diǎn)。例如，熱塑性塑料例如聚乙烯(例如，超高分子量聚乙烯(UHMWPE))和聚醚醚酮(PEEK)具有廣泛的耐化學(xué)性，其典型地用于藥物應(yīng)用中；然而，這種熱塑性塑料典型地沒有抵靠儲(chǔ)庫內(nèi)壁建立密封所需的彈性。然而，如果將一個(gè)或多個(gè)墊環(huán)/彈簧、彈簧、0形環(huán)、墊圈、密封、包裝等密封設(shè)備與活塞組件的熱塑性材料或部件一起使用，則建立了可接受的抵靠儲(chǔ)庫內(nèi)壁的密封。上述在本文中描述了使用扭曲的螺旋彈簧的實(shí)施方案。例如全氟彈性體的彈性體典型地具有廣泛的耐化學(xué)性，但是如果要模制為一體的活塞則可能是困難的和昂貴的。然而，可以將薄的全氟彈性體的0形環(huán)、墊圈、或涂層安裝在或施加在硬的芯材(例如，熱塑性塑料、陶器、金屬)上，以便建立可接受的活塞密封。這種組合(或復(fù)合)活塞可以幫助解決典型地與使用單材料或單組件活塞有關(guān)的一些問題。例如，盡管某些單獨(dú)的材料具有可應(yīng)用在藥學(xué)應(yīng)用的廣泛的抗化學(xué)性，但是在用于制造單材料活塞時(shí)，它們典型地沒有抵靠儲(chǔ)庫內(nèi)壁建立密封所需的彈性。另外，可以用于制造抵靠儲(chǔ)庫內(nèi)壁的密封的某些彈性體是非常昂貴的(例如，全氟彈性體)并且難以模制為完整的活塞。如本文中討論的，可以由這種彈性體形成0形環(huán)等，從而避免了從彈性體模制完整的活塞的需要，并且還降低生產(chǎn)成本。因此，本發(fā)明的活塞組件可以包括兩個(gè)或更多部件和 /或兩種或多種材料，從而提供與賦形劑、媒介物、滲透性系統(tǒng)和藥物的更廣泛的化學(xué)相容性。 因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于隔離兩種或多種流體的藥物遞送裝置中的活塞組件或密封。所述活塞組件或密封可以由兩種或多種材料和/或兩個(gè)或更多部件制成，其在以下方面提供了優(yōu)于由單種材料或單個(gè)部件制成的活塞組件的實(shí)用性，包括但不限于化學(xué)相容性、生物相容性、成本、強(qiáng)度、系統(tǒng)啟動(dòng)、對壓縮變定的抗性(儲(chǔ)存穩(wěn)定性)和零件復(fù)雜性。復(fù)合的活塞組件可以與單部件或單獨(dú)材料的活塞相同或相似的方式進(jìn)行清洗、潤滑和安裝。 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括具有腔的熱塑性塑料芯件，所述腔包含扭曲的金屬彈簧，其為熱塑性塑料芯的薄的凸緣或唇邊提供密封力，如圖2A和圖2B中所示。這類設(shè)計(jì)可以包含多個(gè)彈簧密封并且被安裝，使其任一端接觸藥物制劑。熱塑性塑料芯具有優(yōu)異的化學(xué)相容性和生物學(xué)相容性、強(qiáng)度并且(為不可壓縮)提供優(yōu)異的系統(tǒng)啟動(dòng)遞送。在上述的本文中更詳細(xì)描述了這個(gè)實(shí)施方案。本發(fā)明的另一個(gè)方面包括芯(例如，熱塑性塑料芯)，其具有一個(gè)或多個(gè)接受彈性體的0形環(huán)或墊圈的同心的凹痕、凹槽或壓蓋(即，凹槽空間形式的壓蓋)。所述0形環(huán)或墊圈提供與儲(chǔ)庫腔的內(nèi)壁的密封。這種活塞組件的兩個(gè)實(shí)例表示在圖4A、圖4B和圖4C中。 參考圖4A，表示了兩個(gè)彈性體的0形環(huán)402和404?；钊M件400的本體是例如熱塑性塑料(例如，PEEK或UHMWPE)的芯或鈦合金的芯。0形環(huán)402和404可由相同或不同的材料制成。在一個(gè)實(shí)施方案中，相對于包括有機(jī)溶劑的儲(chǔ)庫室形成密封的0形環(huán)可由耐溶劑損壞或降解的材料制成。例如，0形環(huán)402可由全氟彈性體制成。相對于包括滲透劑的儲(chǔ)庫室形成密封的第二 0形環(huán)404可由不同的材料制成，例如含氟彈性體或其它彈性體。圖4B 表示圖4A中所示活塞組件的示意圖。除了 0形環(huán)402和404和本體400之外，圖4B舉例說明了由活塞組件的本體形成的、在其中安放0形環(huán)的凹槽或壓蓋406。在圖4C中舉例說明了具有多個(gè)0形環(huán)的另一個(gè)活塞組件。在圖4C中，表示了三個(gè)0形環(huán)402和404。如上所述，這些0形環(huán)可以都由相同或相似的材料制成，或者這些0 形環(huán)可由不同的材料制成。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，相對于包括有機(jī)溶劑的儲(chǔ)庫室形成密封的0形環(huán)可由耐溶劑損壞或降解的材料制成。例如，0形環(huán)402可由全氟彈性體制成。相對于包括滲透劑的儲(chǔ)庫室形成密封的第二和第三0形環(huán)404可由不同的材料制成，例如含氟彈性體或其它彈性體。如本文中所述，活塞組件400的本體由多種材料制成并且還可以呈現(xiàn)許多適合的形狀，包括但不限于實(shí)質(zhì)上圓柱形本體。熱塑性塑料芯具有優(yōu)異的化學(xué)相容性和生物學(xué)相容性并且(為不可壓縮)提供優(yōu)異的系統(tǒng)啟動(dòng)遞送。彈性體的0形環(huán)或墊圈可以是小的，以便保持低成本(例如，全氟彈性體)，或者，如果所分離的流體具有不同的溶劑化能力(例如，飽和鹽溶液對有機(jī)溶劑藥物懸浮液)，可以在相同的活塞上使用不同組成的0形環(huán)或墊圈。彈性體密封可以是例如安裝在壓蓋中的單獨(dú)的部件，或者，可以通過外包模制(over-molding)或粘合方法使它們附著于熱塑性塑料芯。在考慮到接觸所述活塞組件的有機(jī)溶劑成分的情況下，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案能夠通過慎重選擇用于生產(chǎn)活塞組件的材料來控制由活塞組件產(chǎn)生的浸出液的量。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的活塞組件可與多種藥學(xué)賦形劑一起使用，并且提供優(yōu)于以前使用的活塞組件的幾個(gè)通用的優(yōu)點(diǎn)。例如，使用兩個(gè)或更多種材料可以在活塞組件和儲(chǔ)庫內(nèi)壁之間提供可靠的密封(例如，不透水密封)，并且使用兩種或多種材料可以使活塞組件更容易生產(chǎn)并且還可以更節(jié)省成本。另外，本發(fā)明的活塞組件為活塞和滲透性遞送系統(tǒng)提供可接受的長時(shí)間操作，例如超過約45、優(yōu)選超過約90天，更優(yōu)選超過約180天，更優(yōu)選超過約365 天。另外，本發(fā)明的活塞組件在與有機(jī)溶劑組合使用時(shí)產(chǎn)生藥學(xué)可接受的低水平或較少的揮發(fā)性和非揮發(fā)性的浸出液。本文中所述的活塞組件可用于例如以下的滲透性遞送系統(tǒng)，例DUROS (ALZA Corporation, Palo Alto CA)遞送系統(tǒng)或類似的系統(tǒng)(參見，例如，美國專利5，728，396、 5，985，305,5，997，527,6，113，938,6，132，420,6，156，331,6，217，906,6，261，584, 6，270，787,6，287，295,6，395，292,6，508，808,6，544，252,6，635，268,6，682，522, 6，923，800,6, 939，556,6, 976，981,6, 997，922,7, 014，636,7, 112，335,7, 163，688)。DUR0S 裝置基于滲透作用的原理以預(yù)定的速率釋放活性劑。細(xì)胞外液(例如， 來自其中放置所述裝置的流體環(huán)境，例如通過植入到受試者體內(nèi)來放置所述裝置)通過半透膜進(jìn)入DUR0S 裝置，直接進(jìn)入鹽動(dòng)力材料，所述鹽動(dòng)力材料膨脹，以便以緩慢和均勻的遞送速率驅(qū)動(dòng)活塞?；钊囊苿?dòng)迫使藥物制劑通過孔口或出口釋放。例如DUR0S 裝置的可植入裝置對于懸浮液制劑的給藥提供以下優(yōu)點(diǎn)真正的零級(jí)的活性劑的藥代動(dòng)力學(xué)釋放、長的釋放期間(例如，最長為約12個(gè)月)和活性劑的可靠遞送和定量。3. 2. 0半透性膜儲(chǔ)庫(例如，圖1中的102)可以定大小為使得其可以被植入到身體內(nèi)。遠(yuǎn)端(例如，圖1中的118)可以是開放的，半透性膜(例如，圖1中的116)可以作為插入到開放遠(yuǎn)端(例如，圖1中的118)中的塞子提供。這種塞子可以例如通過壓配合或使用螺絲/螺紋樣設(shè)備插入?；蛘?，半透性膜(例如，圖1中的116)可以與儲(chǔ)庫(例如，圖1中的102)的遠(yuǎn)端(例如，圖1中的118)為整體的。在半透性膜作為塞子的一個(gè)實(shí)施方案中，半透性膜116可包括擴(kuò)大的部分116a， 其作為與儲(chǔ)庫102的遠(yuǎn)端118接合的止動(dòng)元件起作用。半透性膜116的外表面116b可具有與儲(chǔ)庫102的壁1 接合的肋狀物116c，從而使半透性膜116鎖定于儲(chǔ)庫102并且允許在儲(chǔ)庫102和半透性膜116之間形成密封。儲(chǔ)庫102的壁1 還可以包括將肋狀物116c 接合在半透性膜116上的底切。半透性膜116作為單向閥起作用，允許從外部的流體環(huán)境流入到室110中，而防止從室110向外部的流體環(huán)境流出。適合于半透性膜(例如，圖1中的116)的半透性材料是可以在潤濕時(shí)符合儲(chǔ)庫 (例如，圖1中的102)的腔(例如，圖1中的104)的形狀的那些。優(yōu)選地，這些材料還可以在潤濕時(shí)粘附于儲(chǔ)庫(例如，圖1的102)的壁(例如，圖1的1 )，從而在壁(例如，圖 1的126)和半透性膜(例如，圖1的116)之間提供或保持密封。典型地，這些半透性材料是聚合物材料，其可以基于膜的透過性和系統(tǒng)配置要求來選擇。適合的半透性材料的實(shí)例包括但不限于增塑的纖維素材料；增強(qiáng)的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)例如羥基乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)；和彈性體材料，例如聚氨酯和聚酰胺、聚醚-聚酰胺共聚物、熱塑性塑料共
聚多酯；等等。通常，選擇聚合物材料的膜滲透性范圍，以便使得水溶液向滲透性遞送系統(tǒng)的腔中的適當(dāng)流入，使得滲透劑以預(yù)定速率膨脹，以便在選擇的時(shí)間段內(nèi)以所需的速率遞送活性劑。表1提供了 150 μ 1標(biāo)稱容積滲透性遞送系統(tǒng)的膜的水滲透性范圍的實(shí)例。表 權(quán)利要求
1.布置在用于滲透性遞送系統(tǒng)的儲(chǔ)庫腔中的活塞組件，其特征在于構(gòu)造和配制為用于布置在所述腔中的本體，所述本體由在有機(jī)溶劑中耐浸出的聚合物材料制成，并且包括一個(gè)或多個(gè)同心凹槽，每個(gè)形成的凹槽用以保持彈性體的0形環(huán)，所述 0形環(huán)用于抵靠儲(chǔ)庫的內(nèi)壁進(jìn)行接合和密封。
2.權(quán)利要求1的活塞組件，其中所述聚合物材料在40°C下暴露于有機(jī)溶劑至少約45 天時(shí)產(chǎn)生低于約1. 4μ g/ml的揮發(fā)性浸出液。
3.用于向流體環(huán)境遞送活性劑制劑的滲透遞送系統(tǒng)，包括儲(chǔ)庫，其包括限定包含活性劑制劑和滲透劑制劑的腔的內(nèi)壁；和如權(quán)利要求1或2的活塞組件，所述活塞組件配置在腔中用以使活性劑制劑與滲透劑制劑隔離，其中所述活塞組件抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封。
4.權(quán)利要求3的滲透遞送系統(tǒng)，其另外包括在鄰近滲透劑制劑的儲(chǔ)庫的第一遠(yuǎn)端配置的半透性膜。
5.權(quán)利要求4的滲透遞送系統(tǒng)，另外包括在鄰近活性劑制劑的儲(chǔ)庫的第二遠(yuǎn)端處配置的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器具有用于向流體環(huán)境遞送活性劑制劑的孔口。
6.權(quán)利要求5的滲透遞送系統(tǒng)，其中所述活性劑制劑為包括懸浮液媒介物的懸浮液制劑，所述懸浮液媒介物包括一種或多種有機(jī)溶劑。
7.權(quán)利要求6的滲透遞送系統(tǒng)，其中所述懸浮液媒介物還包括一種或多種聚合物。
8.權(quán)利要求7的滲透遞送系統(tǒng)，其中懸浮液制劑另外包括顆粒制劑，所述顆粒制劑包括一種或多種選自干擾素和促胰島肽的多肽。
9.權(quán)利要求8的滲透遞送系統(tǒng)，其中所述多肽選自α干擾素、β干擾素、δ干擾素、 Y干擾素、ω干擾素、λ干擾素、τ干擾素及其混合物。
10.權(quán)利要求8的滲透遞送系統(tǒng)，其中所述多肽是高血糖素樣蛋白I(GLP-I)和 exendin-4o
11.制備權(quán)利要求3-10任一項(xiàng)的滲透遞送系統(tǒng)的方法，包括提供所述的儲(chǔ)庫、活性劑制劑、滲透劑制劑、活塞組件、半透性膜和流動(dòng)調(diào)節(jié)器；組裝所述的儲(chǔ)庫、活性劑制劑、滲透劑制劑、活塞組件、半透性膜和流動(dòng)調(diào)節(jié)器，使得活塞組件配置在腔中用以使活性劑制劑與滲透劑制劑隔離，所述半透性膜配置在鄰近滲透劑制劑的儲(chǔ)庫的第一遠(yuǎn)端，和所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器配置在鄰近活性劑制劑的儲(chǔ)庫的第二遠(yuǎn)端。
全文摘要
公開了用于向流體環(huán)境中遞送活性劑制劑的滲透性遞送系統(tǒng)。所述滲透性遞送系統(tǒng)典型地包括儲(chǔ)庫，所述儲(chǔ)庫具有包含活性劑制劑、滲透劑制劑的腔和配置在所述腔中用于使活性劑制劑與滲透劑制劑隔離的活塞組件。所述活塞組件典型地包括構(gòu)造和配制為用于布置在所述腔中的本體。所述本體典型地由例如在有機(jī)溶劑中耐浸出的聚合物材料制成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述本體為圓柱形本體，在其遠(yuǎn)端具有用于抵靠儲(chǔ)庫的壁進(jìn)行接合和密封的墊環(huán)，并且所述活塞組件另外包括保持在圓柱形本體的遠(yuǎn)端的彈簧，其用以抵靠儲(chǔ)庫的壁偏壓所述圓柱形本體的墊環(huán)。
文檔編號(hào)A61M5/148GK102274557SQ20111011453
公開日2011年12月14日 申請日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日
發(fā)明者M·A·德斯加丁, P·C·贊莫拉, S·D·勞滕伯格, S·拉姆, T·R·阿萊西 申請人:精達(dá)制藥公司