專(zhuān)利名稱(chēng)：包含甲硝唑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種呈膏體狀的藥物組合物，特別是涉及一種含有甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定的藥物組合物，該藥物組合物在藥學(xué)界通?？煞Q(chēng)為雙唑泰軟膏劑。
背景技術(shù)：
陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結(jié)締組織的炎癥，陰道炎臨床上以白帶的性狀發(fā)生改變以及外陰瘙癢灼痛為主要臨床特點(diǎn)，性交痛也常見(jiàn)，感染累及尿道時(shí)，可有尿痛、尿急等癥狀，給患者的生活和工作帶來(lái)很大的苦惱。常見(jiàn)的陰道炎有細(xì)菌性陰道炎、滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎、老年性陰道炎。細(xì)菌性陰道炎是加德納菌、各種厭氧菌、彎曲弧菌等為主的一種混合感染。霉菌性陰道炎是由白色念珠菌等霉菌感染引起。滴蟲(chóng)性陰道炎是由陰道毛滴蟲(chóng)引起的一種陰道炎。中年婦女罹患陰道炎，不僅可出現(xiàn)單一感染性陰道炎，還可發(fā)生混合感染性陰道炎，如:白色念珠菌、厭氧菌、滴蟲(chóng)性、嗜血桿菌性、棒狀桿菌兩種或兩種以上并存感染的陰道炎。混合感染性陰道 炎病情比較復(fù)雜，治療需要綜合用藥，但是目前臨床上缺少一種膏體粒度小、均勻、細(xì)膩、稠度適宜、易于涂布在陰道的病灶粘膜上的便攜式的復(fù)方制劑，來(lái)滿(mǎn)足患者綜合治療需求。甲硝唑用于治療腸道和腸外阿米巴病如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等，還可用于治療陰道滴蟲(chóng)病、小袋蟲(chóng)病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲(chóng)感染等，目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。甲硝唑?yàn)橄趸溥蜓苌?，可抑制阿米巴原蟲(chóng)的氧化還原反應(yīng)，使原蟲(chóng)氮鏈發(fā)生斷裂。體外試驗(yàn)證明，藥物濃度為I 2mg/L時(shí)，溶組織阿米巴于6 20小時(shí)即可發(fā)生形態(tài)改變，24小時(shí)內(nèi)全部被殺滅，濃度為0.2mg/L時(shí)，72小時(shí)內(nèi)可殺死溶組織阿米巴。甲硝唑有強(qiáng)大的殺滅滴蟲(chóng)的作用，其機(jī)理未明。甲硝唑?qū)捬跷⑸镉袣缱饔?，它在人體中還原時(shí)生成的代謝物也具有抗厭氧菌作用，抑制細(xì)菌的脫氧核糖核酸的合成，從而干擾細(xì)菌的生長(zhǎng)、繁殖，最終致細(xì)菌死亡?？嗣惯蚩捎糜隗w癬、股癬、手癬、足癬、花斑癬、頭癬、以及念珠菌性甲溝炎和念珠菌性外陰陰道炎?？嗣惯蛳祻V譜抗真菌藥，對(duì)多種真菌，尤其是白色念珠菌有抗菌作用，其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜的合成，以及影響其代謝過(guò)程，對(duì)淺部、深部多種真菌有抗菌作用?？嗣惯?qū)龠量╊?lèi)抗真菌藥，對(duì)白念珠菌則可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性菌絲的過(guò)程?？嗣惯蚓哂袕V譜抗真菌活性，對(duì)表皮癬菌、毛發(fā)癬菌、曲菌、著色真菌、隱球菌屬和念珠菌屬均有較好抗菌作用，對(duì)申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌屬、組織漿胞菌屬等也有一定抗菌活性?？嗣惯?qū)η?、某些暗色孢科、毛霉菌屬等作用差。克霉唑通過(guò)干擾細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜主要固醇類(lèi)-麥角固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，以致重要的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏。本品可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過(guò)氧化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫積聚導(dǎo)致細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細(xì)胞壞死。醋酸氯己定為雙胍類(lèi)化合物，對(duì)部分葡萄球菌、變異鏈球菌、唾液鏈球菌、白色念珠菌、大腸埃希菌、厭氧丙酸菌呈高度敏感；對(duì)嗜血鏈球菌中等度敏感；對(duì)變形桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯桿菌屬和革蘭陰性球菌(如韋永球菌屬)低度敏感。醋酸氯己定吸附在細(xì)菌胞漿膜的滲透屏障，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出，低濃度抑制細(xì)菌，高濃度殺滅細(xì)菌。醋酸氯己定口腔含漱時(shí)吸附在帶陰性電荷的齒、斑塊和口腔黏膜表面，隨后吸附的藥物從這些部位彌散，逐漸釋出，產(chǎn)生持續(xù)的抑菌作用，直至24小時(shí)后在唾液中濃度減低。由甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定三種藥物制成的藥劑通稱(chēng)為雙唑泰，包括片劑、栓齊U、乳膏劑等，是一種治療婦科陰道炎癥的常用非處方藥品，目前被廣泛應(yīng)用。這些制劑在使用中均有各自不同的優(yōu)點(diǎn)和藥效。由于雙唑泰中的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定對(duì)陰道不同類(lèi)型的炎癥各自有不同的效果，因此，主要使用的是三種藥物組合使用的協(xié)同作用。本領(lǐng)域使用的這些藥劑都是治療陰道炎癥，而陰道炎癥分為較多種類(lèi):滴蟲(chóng)性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎、霉菌性陰道炎、混合性陰道炎等，這些炎癥又以混合性陰道炎最難根除，復(fù)發(fā)率極高，這些劑型的使用效果表明，雙唑泰對(duì)混合性陰道炎的治療效果欠佳，根據(jù)使用反饋的情況分析，其主要原因在于:泡騰片需要吸收水份才能崩解，對(duì)陰道干燥患者有燒灼感；栓劑要靠體溫來(lái)融化，起效較慢；而且栓劑和泡騰片崩解或融化的藥物停留時(shí)間短，藥物吸收效果差，對(duì)反復(fù)發(fā)作的混合性陰道炎療效欠佳；膏劑是油性基質(zhì)，影響皮膚粘膜的正常功能，并與粘膜的接觸面小、在陰道內(nèi)的有效停留時(shí)間短，從而影響療效?，F(xiàn)有的諸多雙唑泰制劑為固體制劑或者以油為介質(zhì)的制劑，例如陰道泡騰片、陰道栓劑等，陰道泡騰片劑因其表面呈干燥狀態(tài)而在使用上對(duì)患者容易產(chǎn)生不適感，而以親油性基質(zhì)制成的栓劑容易沾染衣物而同樣會(huì)令患者產(chǎn)生不適感，因此以親水性基質(zhì)制成雙唑泰制劑例如膏狀制劑以供臨床使用是本領(lǐng)域技術(shù)人員迫切期待的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的 在于提供一種使用親水性基質(zhì)制成雙唑泰制劑例如膏狀制劑以供臨床使用。本發(fā)明令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明配方的制劑具有良好的藥學(xué)性能，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其每IOOg中包含:
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其每IOOg中包含:
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其每IOOg中包含:
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的藥物組合物，其中還包含pH調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的藥物組合物，其pH值為5.5 7.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的藥物組合物，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑是呈酸性或者呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑，或者二者的組合；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的呈酸性的PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是呈酸性的pH調(diào)節(jié)劑與呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑二者的組合，所述呈酸性的pH調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合，所述呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸和/或氫氧化鈉；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的pH調(diào)節(jié)劑是乙酸和氫氧化鈉二者組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的藥物組合物，其每IOOg中包含:
9.制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水，該方法包括以下步驟: (1)、將甲硝唑和克霉唑用粉碎機(jī)粉碎，過(guò)100目篩，細(xì)粉裝入潔凈塑料袋內(nèi)，扎緊后，放入不銹鋼桶中，待用； (2)、將處方總重量計(jì)60%的純化水加熱至40°C_50°C，將醋酸氯己定加入上述純化水中，充分?jǐn)嚢?，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液溫度?0°C -50°C ； (3)、將步驟(I)中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纖維素鈉置混合機(jī)中混合，得到均勻的混合粉； (4)、將甘油緩緩加入步驟(2)的溶液中，邊加入邊攪拌，混合均勻，得澄清溶液； (5)、將羧甲基淀粉鈉緩慢播撒入少量步驟(4)的溶液中研磨浸潤(rùn)，再分批緩緩加入步驟(4)的溶液中，邊加入邊攪拌，使其成均勻漿液； (6)、將步驟(3)的混合粉緩緩加入到步驟(5)中的粘稠膏狀基質(zhì)中，邊加入邊攪拌，全部加完后，采取間歇式攪拌直至罐內(nèi)物料成為粘稠狀膏體，再經(jīng)膠體磨研磨后，補(bǔ)加純化水至全量，緩慢降溫至20°C _25°C，密封靜置16-72小時(shí)，得本發(fā)明的藥物組合物；和任選地 (7)、將步驟(6)所得本發(fā)明藥物組合物分裝到包裝器具中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述步驟(6)中在物料經(jīng)膠體磨研磨后，向所得物料中添加酸堿調(diào)節(jié)劑以使物料的PH值調(diào)節(jié)在規(guī)定的范圍內(nèi)，例如使物料的pH值調(diào)節(jié)在5.5 7.5,例如6.0 7.0,例如6.2 6.8的范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含甲硝唑的藥物組合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。本發(fā)明藥物組合物具有良好的藥學(xué)性質(zhì)。
文檔編號(hào)A61P33/02GK103211814SQ20131016670
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月23日
發(fā)明者于靜洪 申請(qǐng)人:于靜洪