專利名稱：阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到ー種腸溶緩釋制劑的制備方法，特別涉及一種阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又名こ酸水楊酸(Acetylsalicylicacid, ASA),是由 CharlesGerhardt在1853年最先合成，1899年拜耳公司首先上市的非留體抗炎藥。其藥理作用廣泛，具有抗炎、抗風濕、鎮(zhèn)痛、解熱、抑制血小板聚集的作用。上市的劑型較多，有膠囊劑、緩釋膠囊劑、腸溶膠囊劑、片劑、ロ崩片劑、舌下片劑、緩釋片劑、腸溶片劑、顆粒劑、凝膠劑、乳膏劑、注射劑、咀嚼膠劑、散劑、溶液劑、滴劑、栓劑等多種。阿司匹林的藥用鹽有阿司匹林賴氨酸鹽、阿司匹林精氨酸鹽等。前者又稱賴氨酸阿司匹林(Lysine aspirin),為阿司匹林和賴氨酸的復鹽；后者又稱精氨酸阿司匹林(Arginine aspirin),為阿司匹林和精氨酸的復鹽,均為非甾體抗炎藥。在體內(nèi)可分解成阿司匹林和賴氨酸或精氨酸，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板凝集作用。其作用機制與阿司匹林相同，與后者相比，具有易溶、對胃腸道刺激性小的特點(衛(wèi)生部合理用藥專家委員會編.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南(第I版).重慶重慶出版社.2009:1334)。小劑量的阿司匹林(每天劑量在300mg以內(nèi))是通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的而具有抑制血小板聚集作用，能預防心血管疾病(見國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典臨床用藥須知2005年版(化學藥與生物制品卷)北京人民衛(wèi)生出版社698)。臨床已證實阿司匹林對預防血栓形成疾病，包括腦血栓、冠心病、心肌梗死、既往或再發(fā)性心肌梗塞、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、不穩(wěn)定性心絞痛以及手術(shù)后的血栓形成和血栓閉塞等疾病具有重要作用。用于解熱鎮(zhèn)痛的常規(guī)劑量較少引起不良反應(yīng)，但長期大量用藥(尤其當血藥濃度大于200g/mL吋)較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。血藥濃度愈高，不良反應(yīng)愈明顯。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛，停藥后多可消失(衛(wèi)生部合理用藥專家委員會編.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南(第I版).重慶重慶出版社.2009:638)。如服用者無任何不良反應(yīng)，可長期或終身服用。為了減少阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)，一般采用腸溶技術(shù)來延緩阿司匹林的釋放，使阿司匹林制劑在胃內(nèi)不能崩解，在腸內(nèi)能較好的崩解并溶解。這種腸溶制劑通常通過對于藥片在其外層包裹腸溶衣來實現(xiàn)(如US 4716042)，也可小丸上包腸溶衣制備成腸溶微丸(如US5846566、200310119379. X和CN 03144249. 8)，另外，還可采用把腸溶材料、其他輔料與阿司匹林混合后，通過制粒(如US 4857337和CN 200810020313. 8)、包衣、噴霧干燥、或形成固體分散體等方式使阿司匹林小顆粒裹上腸溶衣來達到阿司匹林的延遲釋放?，F(xiàn)已
有阿司匹林腸溶片上市，如拜耳公司生產(chǎn)的拜阿司匹靈 (國外商品名Bayaspirin"，規(guī)格為lOOmg)，GSK公司生產(chǎn)的Cartia (規(guī)格為lOOmg)。
還可以采用緩控釋技術(shù)來減少胃腸道的不良反應(yīng)。雖然極大地降低了在胃內(nèi)的不良反應(yīng)，但這種技術(shù)不能避免阿司匹林在胃內(nèi)有部分釋放，對胃的損害仍然較大，長期使用亦誘發(fā)胃出血(如US 4601895)。因此，也有將阿司匹林制成透皮吸收制劑(如US 5716636
和US 5861170)和栓劑，后者已有藥品上市(商品名SalitisoZ)。雖然腸溶制劑能避免阿司匹林在胃內(nèi)的釋放，但由于片芯或丸芯或顆粒核心不是腸溶或緩釋材料制備而成，在腸內(nèi)腸溶包衣膜破裂后阿司匹林釋放量較大，不可避免地造成對十二指腸、等腸等損傷(Neal M. Davies. Sustained Release and Enteric CoatedNSAIDs Are They Really GI Safe [J]. J Pharm Pharmaceut Scil999, 2(I):5-14)。本專利提供了ー種腸溶緩釋制劑的結(jié)構(gòu)，即先制備成緩釋片芯，其外包衣腸溶衣，可最大限度地降低阿司匹林的不良反應(yīng)，臨床試驗表明，與拜耳公司生產(chǎn)的拜阿司匹靈 (阿司匹林腸溶片的商品名)相比，本專利提供的方法可緩慢釋放阿司匹林，體內(nèi)平均滯留時間更長，且生物利用度更高。由于阿司匹林不穩(wěn)定，易水解成水楊酸和醋酸，后者可使制劑有較大的醋味。而前者對胃腸道的刺激性比阿司匹林大，且毒性也増加。因此，中國藥典2010年版規(guī)定阿司匹林原料中游離水楊酸不超過0. 1%，普通片不超過0. 3%，腸溶片不超過I. 5%。常見的腸溶材料有丙烯酸樹脂(包括甲基丙烯酸與丙烯酸甲酷、こ酷、或丁酯的共聚物，商品名為Eudragit )、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素(CAP，商品名為Aquacoat )、聚醋酸こ烯苯ニ甲酸酯
(PVAP,商品名為 Phthalavin 、Opaseal 、Sureteric )、鄰苯ニ甲酸輕丙甲纖維素酯(HPMCP,
商品名為Mantrocel)、琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯(HPMCAS，商品名為Aqoat )等。若直接
在片芯上包腸溶衣，由于阿司匹林與腸溶材料直接接觸，可能使前者水解反應(yīng)加速，造成水楊酸超標，因此，需要加入某種輔料(如在US 4900559專利中加入鹽酸谷氨酸)或在兩層之間加隔離層。本專利提供了后面ー種方法。這種方法的優(yōu)點是不需加入鹽酸谷氨酸等水解反應(yīng)抑制劑，只需在片芯與腸溶衣之間包胃溶型隔離衣。本專利提供的腸溶緩釋制劑的方法不同于ー些文獻的報道，如岳紅坤，韓娜娜提出了阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，采用固體分散技術(shù)將阿司匹林先制成腸溶緩釋固體分散體，再添加稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等壓制成片(岳紅坤，韓娜娜.阿司匹林腸溶緩釋制劑的研究[J].石家莊學院學報，2009，1U6): 18-22)。這種方法能達到腸溶緩釋的效果，但存在的問題是使用腸溶材料較多(該文獻中主藥、腸溶材料優(yōu)特奇L-100和腸溶材料優(yōu)特奇RD100的最佳比例為1:1:1. 5，若主藥每片為lOOmg，則腸溶材料為250mg)，使得制出的藥片較大(不加其他輔料情況下，至少也是350mg);另外，固體分散體長期貯存后，出現(xiàn)硬度變大，析出晶體，藥物溶出度下降也是ー個令人擔憂的問題(陸彬主編.藥物新劑型與新技術(shù)(第二版).北京人民衛(wèi)生出版社24)。專利CN 201010195587. 8提出了一種阿司匹林腸溶緩釋膠囊的制備方法。該方法是將阿司匹林與可可豆脂、單棕櫚酸甘油酷、山崳酸甘油酯等脂質(zhì)基質(zhì)和泊洛沙姆、聚氧こ 烯單硬脂酸等調(diào)節(jié)釋放劑按一定比例混合擠出，包隔離衣和腸溶衣，最后裝入膠囊中。由于沒有使用水的介入，使得阿司匹林水解反應(yīng)得以抑制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于抑制血小板的粘附和聚集的非留體抗炎藥的腸溶緩釋制齊U，避免了阿司匹林遇水后的降解反應(yīng)；給藥次數(shù)較少，患者的順應(yīng)性提高；不會在腸內(nèi)發(fā)生激烈的崩解與溶出現(xiàn)象，阿司匹林的釋放更加平緩。本發(fā)明所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，是將制備出的阿司匹林緩釋藥片作為片芯，處于內(nèi)層，腸溶衣層包裹在外，處于片芯的外層。阿司匹林腸溶緩釋制劑可采用如下步驟制備 (I)制備片芯將阿司匹林和藥學上可接受的輔料直接混合壓片后制成緩釋片芯；(2)包腸溶衣層將藥學上可接受的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和溶劑制成腸溶液后，在片芯上包腸溶衣；步驟(I)所述藥學上可接受的輔料為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、共聚維酮、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、乳糖、糊精或十二烷基硫酸鈉中的ー種或多種；步驟(2)所述藥學上可接受的腸溶材料為丙烯酸樹脂、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、聚醋酸こ烯苯ニ甲酸酷、鄰苯ニ甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯中的ー種或多種；步驟(2)所述增塑劑為枸櫞酸三こ酷、三醋酸甘油酷、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇4000、聚こニ醇3350、聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油或こ?；蹤此崛初?；步驟(2)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉；步驟(2)所述溶劑為こ醇和/或丙酮，或者是こ醇和/或丙酮與水的混合溶剤。為防止腸溶衣中輔料與阿司匹林直接接觸而產(chǎn)生水解反應(yīng)，在片芯和腸溶衣層之間包裹隔離層。本發(fā)明所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑還可以如下制備將制備出的阿司匹林緩釋藥片作為片芯，腸溶衣層包裹在外，處于片芯的外層，在片芯和腸溶衣層之間増加隔離層；制備步驟如下(I)制備片芯將阿司匹林和藥學上可接受的輔料直接混合壓片后制成緩釋片芯；(2)包隔離層將藥學上可接受的輔料通過包衣構(gòu)成胃溶型隔離層或溶蝕型隔離層；(3)包腸溶衣層將藥學上可接受的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和溶劑制成腸溶液后，在片芯上包腸溶衣。步驟(I)所述藥學上可接受的輔料為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、乳糖、糊精、十二烷基硫酸鈉中的ー種或多種。步驟(2)所述所用藥學上可接受的輔料羥丙纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、瓜耳膠、殼聚糖、聚維酮、硬脂酸、巴西棕櫚鈉、硬脂醇中的ー種或多種；步驟(2)所述增塑劑為枸櫞酸三こ酷、三醋酸甘油酷、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇4000、聚こニ醇3350、聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油或こ?；蹤此崛初?；步驟(2)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉；步驟(2)所述溶劑為こ醇和/或丙酮，或者是こ醇和/或丙酮與水的混合溶剤。
步驟(3)所述所用藥學上可接受的輔料丙烯酸樹脂、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、聚醋酸こ烯苯ニ甲酸酷、鄰苯ニ甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯中的ー種或多種；步驟(3)所述增塑劑為枸櫞酸三こ酷、三醋酸甘油酷、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇4000、聚こニ醇3350、聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油或こ?；蹤此崛初?；步驟(3)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉；步驟(3)所述溶劑為こ醇和/或丙酮，或者是こ醇和/或丙酮與水的混合溶剤。本發(fā)明中阿司匹林指的是阿司匹林或其藥學上可接受的鹽。后者指的是阿司匹林精氨酸鹽(Lysine acetylsalicylate)或阿司匹林賴氨酸鹽(Arginine Aspirin)。其中阿司匹林精氨酸鹽又名賴氨匹林。 本發(fā)明主要采用了兩種技術(shù)達到腸溶緩釋效果，并最大限度降低了阿司匹林在胃腸道的不良反應(yīng)，同時減少血藥濃度的波動性，使血藥濃度更平穩(wěn)，在體內(nèi)起到長效的特點。本本發(fā)明同時采用了緩釋技術(shù)和腸溶技木。前者避免了阿司匹林的快速釋放，是阿司匹林在腸溶衣溶解后，仍平穩(wěn)地在體內(nèi)溶解與吸收。后者避免了阿司匹林在胃內(nèi)的釋放，使胃內(nèi)出血、惡心、嘔吐、上腹部不適等不良反應(yīng)降到最低。這種技術(shù)不同于目前已經(jīng)報道的各種制劑技木。如岳紅坤等人報道了ー種腸溶緩釋片的制備方法，采用固體分散體制備出阿司匹林的顆粒，在與其他物料混合制備出片劑。金慶平等人公開了ー種腸溶緩釋膠囊的制備方法(專利CN 201010195587. 8)，該專利是先將阿司匹林與生物降解骨架材料和釋放調(diào)節(jié)劑混合，再先后包隔離衣和腸溶衣，最后裝入膠囊中。本發(fā)明提供的方法的優(yōu)點有①通過阿司匹林與緩釋材料以及其他輔料直接混合，避免了阿司匹林遇水后的降解反應(yīng)；②與普通釋放行為的片劑相比，給藥次數(shù)大為較少，患者的順應(yīng)性大為提高；③與腸溶釋放行為的片劑相比，副作用的發(fā)生也大為降低，并不會在腸內(nèi)發(fā)生激烈的崩解與溶出等現(xiàn)象，使阿司匹林的釋放更加平緩；④與具有骨架材料制備的鹽酸ニ甲雙胍相比，滲透泵制備的鹽酸ニ甲雙胍不受胃腸道不同位段的影響，或影響很小，釋放藥物具有零級釋藥特征；⑤與已經(jīng)上市的拜阿司匹靈 (拜耳公司生產(chǎn))相比，本專利提供的制劑達峰濃度和達峰時間有所延長，血藥濃度更平緩，且生物利用度有略高。⑥給藥劑量可相應(yīng)降低。由于本專利提供的方法生物利用度較高，因此，為達到相同的體內(nèi)血藥濃度與時間曲線下面積(AUC)，可降低給藥劑量。


圖I是由片芯和腸溶衣層組成的阿司匹林腸溶緩釋制劑；圖2是由片芯、隔離層和腸溶衣層組成的阿司匹林腸溶緩釋制劑；圖3是拜阿司匹靈 和實施例1-8的溶出曲線對比圖；圖4是拜阿司匹靈 和實施例9-16的溶出曲線對比圖。圖5是自制品與拜阿司匹靈的血藥濃度對比圖。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進ー步描述。實施例I處方⑴片芯
阿司匹林25g
羥丙甲纖維素Kl5M10.6g
微晶纖維素PH10255g
乳糖13g
十二烷基硫酸鈉I.Og⑵腸溶衣層
Eudragit RS 30DIOOg
Eudragit RL 30D!9g
梓檬酸三乙酯20g
滑石粉IOg
95%乙醇(v/v)450g
水50gエ藝⑴制片芯取阿司匹林加入羥丙甲纖維素K15M、微晶纖維素PH102、乳糖和十二烷基硫酸鈉，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(C&C800，北京創(chuàng)博佳維科技有限公司，下同)中，采用直徑為6mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為50-80N，共制備1000片。⑵包腸溶衣層取Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散體(兩者均為德國羅姆公司的產(chǎn)品)，加入檸檬酸三こ酯滑石粉、95%こ醇(v/v)和水，攪拌均勻。將上述的藥片置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠，下同)中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。包完衣后在60°C下保溫干燥約2小吋。上述制備方法可以得到規(guī)格為25mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實施例2處方⑴片芯
阿司匹林50g
、羥丙甲纖維素K4M10.5g
微晶纖維素PH1026g
預膠化淀粉18g
十ニ煉基硫酸鈉1.5g⑵隔離衣層羥丙甲纖維素17g聚こニ醇4003g
60% こ醇溶液(v/v)280g⑶腸溶衣層
鄰苯ニ甲酸醋酸纖錐素20g
丙.一-醇4.5g
硬脂酸I.Og
95%醇(v/v)700g
水30gエ藝⑴制片芯取阿司匹林加入羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素PH102、預膠化淀粉和十二烷基硫酸鈉，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. 5mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為60-100N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素、聚こニ醇400溶于60%こ醇溶液中，攪拌使其完全溶解。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-8%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、丙ニ醇和硬脂酸，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。上述制備方法可以得到規(guī)格為50mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實施例3處方⑴片芯
阿司匹林75g
羥丙纖維素Klucel HF33g
酒石酸2g
糊精26g⑵腸溶衣層
鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯Hg
三醋酸甘油酯3.5g
甘油0.5g
滑石粉1.5g
丙_750g
水40g
ェ藝⑴制片芯取阿司匹林加入羥甲纖維素Klucel HF (Aqualon公司生產(chǎn))、酒石酸、糊精，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. 5mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為60-100N，共制備1000片。
⑵包腸溶衣層取丙酮，加入鄰苯ニ甲酸羥丙甲纖維素酷、三醋酸甘油酯和甘油，攪拌均勻，再加入水和滑石粉，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35_43°C，控制包衣增重約為8-12%。上述制備方法可以得到規(guī)格為75mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實施例4處方⑴片芯
阿司匹林IOOg
羥丙甲纖維素K100M25g
檸檬酸1.5g
糊精Mg
十二焼基硫酸鈉0.5g⑵隔離衣層
聚維_16g
乙?；蹤此?ニ乙酯2.8g
聚乙ニ醇6001.2g
40%乙醇溶液(v/v)480g⑶腸溶衣層
琥珀酸醋酸羥內(nèi)甲纖維素酯25g
聚乙一-醇 33504.5g
滑石粉I.Og
95% 乙醇(v/v)850g
水50gエ藝⑴制片芯取阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K100M、檸檬酸、糊精和十二烷基硫酸鈉，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. 5mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為60-100N，共制備1000片。⑵包隔離層取聚維酮、こ?；蹤此崛初ズ途郅偿舜?00，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其完全溶解。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在4-8%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯、聚こニ醇3350和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。上述制備方法可以得到規(guī)格為IOOmg的阿司匹林腸溶緩釋片。
實施例5
處方⑴片芯
阿司匹林300g 羥丙甲纖維素K4M55g
羥丙甲纖維素K100M12g
聚維酬K903g
富馬酸1.5g⑵隔離衣層
羥丙甲纖維素El 517g
枸櫞酸三乙酯3.4g
丙ニ醇1.6g
40%乙醇溶液(v/v)420g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂I號26g
丙烯酸樹脂III號IOg
丙.一-醇4.5g
聚こニ醇33502.5g
滑石粉2.0g
95%乙醇(v/v)650g
/50gエ藝⑴制片芯取阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K100M、聚維酮K90和富馬酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為7X15mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為100-150N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、枸櫞酸三こ酯和丙ニ醇，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其完全溶解。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、丙ニ醇、聚こニ醇3350和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。上述制備方法可以得到規(guī)格為300mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實施例6處方⑴片芯阿司匹林500g
羥丙甲纖維素K15M105g
淀粉32g
聚維_ K303g
酒石酸4g
⑵隔離衣層
海藻酸鈉20g
聚乙ー 醇 40002.5g
丙ニ醇2.5g
滑石粉2g
40%乙醇溶液(v/v)450g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂I號15g
丙烯酸樹脂III號15g
三醋酸甘油酯5g
滑石粉2g
95%こ醇(v/v)550g
水50gエ藝⑴制片芯取阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、淀粉、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為8X 15mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為100-150N，共制備1000片。⑵包隔離層取海藻酸鈉、聚こニ醇4000、丙ニ醇和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、三醋酸甘油酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為500mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實施例7處方⑴片芯
賴氨酸阿司匹林 45g (相當于25g阿司匹林)
羥丙甲纖錐素K15M IOg 淀粉22g
聚維麗K303g
酒石酸0.5g
⑵隔離衣層
羥丙甲纖維素E15 18g 聚乙 '船60003g
丙ニ醇Ig
滑石粉2g
40%乙醇溶液(v/v) 450g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂II號 IOg 丙烯酸樹脂in號 i5g 三醋酸甘油酯5g
滑石粉2g
95%乙醇(v/v)540g
水50gエ藝⑴制片芯取賴氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、淀粉、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. Omm的圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓カ，控制硬度為70-120N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、聚こニ醇6000、丙ニ醇和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在6-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、三醋酸甘油酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為45mg的賴氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例8處方⑴片芯
賴氨酸阿司匹林90g (相當于50g阿司匹林)
羥丙甲纖維素Kl5M35g
淀粉12g
聚維酮K305g
酒石酸Ig⑵隔離衣層甲基纖維素5g
聚維酮18g
聚乙ニ醇400l.5g
聚乙.一.醇 33502.5g
滑石粉2g
40%乙醇溶液(v/v)450g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂I號12g
丙烯酸樹脂m號i8g 甘油2g
枸橡酸三乙酯4g
滑石粉2g
95%乙醇(v/v)560g
水5 Ogェ藝⑴制片芯取賴氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、淀粉、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. 5mm的圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓カ，控制硬度為70-120N，共制備1000片。⑵包隔離層取甲基纖維素、聚維酮、聚こニ醇400、聚こニ醇3350和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其完全溶解。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在6-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、甘油、枸櫞酸三こ酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為90mg的賴氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例9處方⑴片芯
賴氨酸阿司匹林ISOg (相當于IOOg阿司匹林)
羥丙甲纖錐素Kl5M105g
淀粉32g
聚維酮K303g
酒石酸4g⑵隔離衣層羥丙甲纖維素E1520g
枸櫞酸二乙酯2.5g
丙て醇2.5g
滑石粉2g
40%乙醇溶液(v/v)450g⑶腸溶衣層
內(nèi)細酸樹脂I號15g
丙烯酸樹脂III號15g
枸櫞酸三乙酯6g
滑石粉2g
95%こ醇(v/v)540g
水50gエ藝⑴制片芯取賴氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K100M、檸檬酸、聚維酮K90和富馬酸,混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. 5X 12mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為70-120N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、枸櫞酸三こ酯和丙ニ醇和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其分散均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、枸櫞酸三こ酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為ISOmg的賴氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例10處方⑴片芯
賴氨酸阿司匹林540g (相當于300g阿司匹林)
羥丙甲纖維素K100M 95g 糊精32g
淀粉12g
酒石酸句⑵隔離衣層羥丙甲纖維素E15 20g 聚こ'M 4000I .Og
丙—.醇I.Og
檸檬酸三乙酯1.0
滑石粉2g
40%こ醇溶液(v/v) 250g⑶腸溶衣層
丙帰酸樹脂I號15g
丙烯酸樹脂m號 i5g 檸檬酸.:ニ乙酯Sg
滑石粉2g
95%乙醇(v/v)1050g
水50gェ藝⑴制片芯取賴氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K100M、糊精、淀粉和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為8. OX 15mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為100-180N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、聚こニ醇4000、丙ニ醇、枸櫞酸三こ酯和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其分散均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在6-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、檸檬酸三こ酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為540mg的賴氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例11處方⑴片芯
賴氦酸阿司匹林 900g (相當于500g阿司匹林)
羥丙甲纖維素Kl 5M 148g 淀粉32g
聚維酬K3037g
酒石酸5g⑵隔離衣層羥丙甲纖維素El5 20g 聚乙ニ醇60001.5g
聚乙二醇6002.5g
丙ニ醇0.5g
滑石粉2g
40%こ醇溶液(v/v) 250g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂I號12g
丙烯酸樹脂III號 18g 乙酰化枸櫞酸三乙酯4g 聚乙ニ醇3350Ig
滑石粉2g
95%こ醇(Wv)IOOOg
水SOgエ藝⑴制片芯取賴氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K100M、檸檬酸、聚維酮K90和富馬酸,混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為9X 18_的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為150-200N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、聚こニ醇6000、聚こニ醇600、丙ニ醇和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其分散均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在 6-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、こ?；蹤此崛晨帷⒕郅偿舜?350和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為900mg的賴氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例12處方⑴片芯
精氨酸阿司匹林 50g (相當于25g阿司匹林)
羥丙甲纖維素K15M 12g 糊精12g
聚維I! K303g
酒石酸Ig⑵腸溶衣層內(nèi)'稀酸樹脂I號 14g 丙烯酸樹脂III號 16g 三醋酸甘油酷4g
丙—.醇Ig
滑石粉2g
95%乙醇(v/v)950g
水50gエ藝⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、糊精、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為5. Omm的圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓カ，控制硬度為60-120N，共制備1000片。
⑵包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、三醋酸甘油酷、丙ニ醇和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為6-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為50mg的精氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例13處方⑴片芯
精氨酸阿司匹林 IOOg (相當于50g阿司匹林)
羥丙甲纖維素K4M 15g 羥丙甲纖維素K15M 19g 淀粉12g
聚維酮K903g
酒石酸2g⑵隔離衣層
羥丙甲纖維素E1520g
聚乙 40001.5g
丙ニ醇2.5g
滑石粉2g
40%乙醇溶液(v/v)300g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂I號12g
丙烯酸樹脂III號22g
ニ醋酸甘油酯5g
滑石粉2g
95% 乙丨蜉(v/v)HOOg
水50g
エ藝⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K100M、檸檬酸、聚維酮K90和富馬酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. OX 12mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為80-120N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E1 5、聚こニ醇4000、丙ニ醇和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其分散均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在6-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、三醋酸甘油酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為IOOmg的精氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例14處方⑴片芯
精氨酸阿司匹林 200g (相當+丁 IOOg阿司匹林)
羥丙甲纖維素Kl 5M 25g 羥丙纖維素IOg
聚維酮K304g
酒石酸2g⑵腸溶衣層
丙燦酸樹脂I號 19g丙燏酸樹脂HI號 22gニ醋酸甘油_5g
聚乙ニ醇3350Ig
滑石粉2g
95%乙醇(v/v)IOOOg
水50gエ藝⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、羥丙纖維素、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為6. 5X IOmm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為100-150N，共制備1000片。⑵包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、三醋酸甘油酷、聚こニ醇3350和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為200mg的精氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例15
處方⑴片芯
精氨酸阿司匹林 600g (相+ 于300g阿司匹林)
羥丙甲纖維素Kl 5M 105g 淀粉32g
聚維酮K303g
酒石酸4g⑵隔離衣層
羥丙纖維素20g
聚乙ニ醇4002.5g
丙ニ醇2.5g
滑石粉2g
40%乙醇溶液(Wv) 550g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂I號15g
丙烯酸樹脂III號 15g 檸檬酸三乙釀5g
滑石粉2g
95%乙醇(v/v)IOOOg
水50gエ藝⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、淀粉、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為7X 14_的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為150-200N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙纖維素、聚こニ醇400、丙ニ醇和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其分散均勻。將上述的藥片置于壓片機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、檸檬酸三こ酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包、衣增重約為6-10%。 上述制備方法可以得到規(guī)格為600mg的精氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實施例16處方⑴片芯精氨酸阿司匹林IOOOg (相當于5OOg阿司匹林)
羥內(nèi)甲纖維素K4M 105g 羥丙甲纖維素K100M 64g
聚維_ K90Mg
酒石酸5g⑵隔離衣層
羥丙甲纖維素El5 20g 丙ニ醇4.5g
滑石粉2g
40%乙醇溶液(v/v) 550g⑶腸溶衣層
丙烯酸樹脂I號I Sg
丙烯酸樹脂III號 25g 獰檬酸三乙酯5g
丙ニ醇Ig
滑石粉2g
95%こ!:1 丨V: Cv/v)I OOOg
水50gエ藝⑴制片芯取阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K100M、聚維酮K90和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機中，采用直徑為8. 5X 16mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為200-250N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、丙ニ醇和滑石粉，溶于40%こ醇溶液中，攪拌使其分散均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在6-10%。⑶包腸溶衣層取95%こ醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂III號、檸檬酸三こ酷、丙ニ醇和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機中，調(diào)節(jié)包衣機轉(zhuǎn)速、噴液速度、進風溫度、進風氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為IOOOmg的精氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。溶出曲線測定A :酸中釋放量釋放度測定法見中國藥典2010年版二部附錄XD第二法方法I裝置見中國藥典2010年版二部溶出度測定法第一法溶出介質(zhì)0. lmol/L的鹽酸溶液轉(zhuǎn)速姆分鐘50轉(zhuǎn)時間2小時
取樣量5ml測定方法HPLCB :緩沖液中釋放量釋放度測定法見中國藥典2010年版二部附錄X D第二法方法I裝置見中國藥典2010年版二部溶出度測定法第一法溶出介質(zhì)pH值為6. 8磷酸鹽溶液
轉(zhuǎn)速姆分鐘50轉(zhuǎn)時間1、2、4、6小時
取樣量5ml測定方法HPLCC :色譜條件填充劑十八烷基硅烷鍵合硅膠流動相こ腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20 :5:5:70)檢測波長276nm進樣量10U I實施例1-16的溶出曲線見附圖3和4臨床試驗供試制劑阿司匹林腸溶緩釋片(規(guī)格50mg/片，也稱為自制品)參比制劑拜阿司匹靈 (拜耳公司生產(chǎn)，規(guī)格100mg/片)受試者例數(shù)20名健康自愿受試者；性別均為男性，年齡18-40歲；體重標準體重±10%受試者入選要求必須心、肝、腎等檢測均為正常者；實驗前兩周及實驗期間未服用其他藥物；無煙酒嗜好；無藥物過敏史；精神狀態(tài)良好，無家族性精神病史；無胃炎、胃隱蔽性出血或胃潰瘍等疾病。實驗方案采用雙交叉試驗設(shè)計方案，即20名男性健康受試者，按體重區(qū)組隨即分成A、B兩組，ー組服用拜耳公司生產(chǎn)的拜阿司匹靈(lOOmg/片)；另ー組服用自制品(50mg/片);劑量均為300mg ;兩種制劑間隔2周；受試者于早上7:00空腹服用，用200ml溫開水送服；于服藥后 I. 0,2. 0,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0,8. 0,10. 0,12. 0,24. 0,48. 0 小時于肘靜脈取血3. 0ml，置肝素化試管中，于3000rpm下離心，轉(zhuǎn)移血漿，立即置于_80°C冰箱保存直至分析。分析前，血漿在冰水浴中融解后提取。血漿分析儀器HP1100LC/MSD聯(lián)用系統(tǒng)，含雙高壓泵，在線真空脫氣機，自動進樣器，柱溫箱，電噴霧離子化接ロ的四極質(zhì)譜檢測器以及HP ChemStation RevA 06. 03色譜エ作站。分析色譜條件流動相:甲醇-こ腈-1%醋酸銨(46:23:31,￥八八)色譜柱Kromasil-ODS,5 u m, 250mmX 4. 6mm I. D.流速0.7ml/min柱溫箱25°C
質(zhì)譜檢測參數(shù)和電噴霧參數(shù)MSD :選擇性離子檢測離子極性負離子離子化方式電噴霧離子化檢測離子阿司匹林137 [M-CH3COr對こ酰氨基酚150 [M-H]-傳輸電壓70V干燥氣流速10L/min霧化室壓カ30psig干燥氣溫度300°C毛細管電壓4000V血漿樣品的處理于試管中精密加入血漿0. 5ml,并加入內(nèi)標對こ酰氨基酚標準溶液20111(20叩/111)，振蕩10秒，再加入0. lmol/1鹽酸0. lml，振蕩30秒;然后加入5ml有機溶劑(氯仿-異丙醇95:5，v/v)，振蕩2分鐘，于3000rpm下離心10分鐘。將下層有機相定量4ml轉(zhuǎn)移至另ー試管中，冰水浴氮氣吹干。用200 流動相溶解殘渣，于ISOOOrpm4°C下離心10分鐘，將上清液分為兩份(各80ii )，用LC-MSD進行測定，進樣量均為20 yl。所有操作均在冰水浴下進行。20名健康受試者單劑量自制品(6X50mg/片/人)后阿司匹林血藥濃度-時間數(shù)據(jù)表(ng/ml)
權(quán)利要求
1.一種阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于先制備出阿司匹林緩釋片芯，再對片芯包腸溶衣層，包括如下步驟 (1)制備片芯將阿司匹林和藥學上可接受的輔料直接混合壓片后制成緩釋片芯； (2)包腸溶衣層將藥學上可接受的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和溶劑制成腸溶液后，在片芯上包腸溶衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于步驟(I)所述藥學上可接受的輔料為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、共聚維酮、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、乳糖、糊精或十二烷基硫酸鈉中的ー種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)所述藥學上可接受的腸溶材料為丙烯酸樹脂、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、聚醋酸こ烯苯ニ甲酸酷、鄰苯ニ甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯中的ー種或多種； 步驟(2)所述增塑劑為枸櫞酸三こ酷、檸檬酸三こ酷、三醋酸甘油酷、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇4000、聚こニ醇3350、聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油或こ?；蹤此崛秤现?； 步驟(2)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉； 步驟(2)所述溶劑為こ醇和/或丙酮，或者是こ醇和/或丙酮與水的混合溶剤。
4.一種阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于先制備阿司匹林緩釋片芯，再包隔離層，最后再包腸溶衣層；制備步驟如下 (1)制備片芯將阿司匹林和藥學上可接受的輔料直接混合壓片后制成緩釋片芯； (2)包隔離層將藥學上可接受的輔料通過包衣構(gòu)成胃溶型隔離層或溶蝕型隔離層； (3)包腸溶衣層將藥學上可接受的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和溶劑制成腸溶液后，在片芯上包腸溶衣。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于步驟(I)所述藥學上可接受的輔料為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、乳糖、糊精、聚維酮、十二烷基硫酸鈉中的ー種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)所述所用藥學上可接受的輔料羥丙纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、瓜耳膠、殼聚糖、聚維酮、硬脂酸、巴西棕櫚鈉、硬脂醇中的ー種或多種； 步驟(2)所述增塑劑為枸櫞酸三こ酷、檸檬酸三こ酷、三醋酸甘油酷、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇4000、聚こニ醇3350、聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油或こ?；蹤此崛初ィ? 步驟(2)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉； 步驟(2)所述溶劑為こ醇和/或丙酮，或者是こ醇和/或丙酮與水的混合溶剤。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于步驟(3)所述所用藥學上可接受的輔料丙烯酸樹脂、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、聚醋酸こ烯苯ニ甲酸酷、鄰苯ニ甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯中的ー種或多種； 步驟(3)所述增塑劑為枸櫞酸三こ酷、檸檬酸三こ酷、三醋酸甘油酷、聚こニ醇400、聚こニ醇600、聚こニ醇4000、聚こニ醇3350、聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油或こ?；蹤此崛秤现迹徊襟E(3)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉； 步驟(3)所述溶劑為こ醇和/或丙酮，或者是こ醇和/或丙酮與水的混合溶剤。
8.根據(jù)權(quán)利要求廣7任一所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述阿司匹林是阿司匹林或其藥學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述阿司匹林藥學上可接受的鹽為阿司匹林精氨酸鹽或阿司匹林賴氨酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或4所述的制備方法，其特征在于在含pH6.8磷酸緩沖液、37°C以及50rpm條件下，依據(jù)中國藥典2010年版二部溶出度測定法第2法，溶出度如下所示 I小時后有10-40%的阿司匹林釋放出； 2小時后有20-70%的阿司匹林釋放出； 4小時后有40-90%的阿司匹林釋放出； 6小時后有80%以上的阿司匹林釋放出。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種腸溶緩釋制劑制備方法，特別涉及一種阿司匹林腸溶緩釋制劑制備方法。該制備方法是將制備出的阿司匹林緩釋藥片作為片芯，腸溶的衣層包裹在片芯的外層。為防止片芯中阿司匹林與腸溶材料相互作用，還可以在片芯和腸溶衣層之間包裹隔離層。阿司匹林制成本發(fā)明的腸溶緩釋制劑后，胃內(nèi)幾乎沒有或少有釋放，腸內(nèi)釋放時間大為延長，不會在腸內(nèi)發(fā)生激烈的崩解與溶出現(xiàn)象，阿司匹林的釋放更加平緩，生物利用度有較大的提高；避免了阿司匹林遇水后的降解反應(yīng)；給藥次數(shù)較少，患者的順應(yīng)性提高。
文檔編號A61K47/32GK102641254SQ20121013720
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月7日
發(fā)明者汪洋, 王翀, 鄭忠輝, 陳岐信 申請人:山東新華制藥股份有限公司