專利名稱：帶有水合劑的親水涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有較低細(xì)胞(cellular)粘連性的潤滑親水涂層、其制備方法以及用來制備該涂層的涂覆液體。該涂層在潮濕的條件下提供了一種降低摩擦的表面并且包括鹽或其它可以降低與組織粘連的水合劑。
當(dāng)浸入水中時(shí)，用于醫(yī)療裝置的潤滑親水涂層會變得順滑，因而可以很容易將它們插入體內(nèi)。美國專利5331027描述了具有疏水成分、親水成分和其它物質(zhì)如增塑劑和穩(wěn)定劑的涂層。但是，當(dāng)將潤濕的親水表面與含鹽的組織和介質(zhì)，如血液容器、消化系統(tǒng)或尿道接觸時(shí)，該涂層會發(fā)干并且不太潤滑，易與組織粘連，因而會造成疼痛，其取出較困難并且會造成外傷。
美國專利4906237描述了通過涂覆基體而將克分子滲透壓濃度增高化合物加入到位于該基體上的親水涂層中，而后將該親水表面浸入克分滲透壓濃度增高試劑的水溶液中并且將水蒸發(fā)掉。據(jù)說這些克分滲透壓濃度增高化合物可以降低水由涂層中的損失。這種方法的缺點(diǎn)在于它需要較長的時(shí)間來涂覆并干燥該鹽成分并且需要另外的涂覆步驟，這樣會造成涂覆缺陷。此外，克分滲透壓濃度增高由水溶液中析出或結(jié)晶不能在水蒸發(fā)過程中得到控制。由于克分滲透壓濃度增高試劑將水保留在親水涂層中，因而難以將水完全同涂層中除去，即使采用較長的干燥過程，并且涂覆后的制品表面呈粘性并且難以處理。在長時(shí)間的干燥過程中，飽和的克分滲透壓濃度增高試劑溶液形成粗糙的表面，這會導(dǎo)致在插入或取出過程中產(chǎn)生磨損和創(chuàng)傷。
WO94/16747是PCT/DK94/0035的出版物，它描述了在親水涂層中含有濃度為5-6％重量的脲。更高的百分比據(jù)說會在導(dǎo)入過程中形成刺痛。
US5416131描述了將破碎的鹽晶體或其它克分滲透壓濃度增高試劑作為懸浮液而導(dǎo)入以有機(jī)溶劑為基礎(chǔ)的涂覆溶液中，以用于親水涂層。這種方法的缺點(diǎn)在于需要在破碎或研磨過程中將鹽成分磨碎，并且不能將顆粒尺寸控制在狹窄的范圍內(nèi)。鹽顆粒的尺寸最大達(dá)50微米。更大的顆粒會沉降在涂層混合物的底部，這樣會使它難以獲得均勻的涂覆分散液，并且也不會獲得均勻的涂層。這種不均勻的、破碎的顆粒和不均勻的分散液導(dǎo)致了粗糙的涂覆表面。
US5525348描述了將一種藥物試劑導(dǎo)入纖維素酯涂層中。該藥物試劑包括肝素-季銨化合物、抗生素以及其它可溶于有機(jī)溶劑中的化合物。這些藥物化合物在生理溶液中能夠抵抗從涂層中除去。該專利中的藥物試劑提供了藥物效果，但是當(dāng)插入生理組織中時(shí)沒有提供更高的潤滑性。
Creasy在US4642267中描述了聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物以及由其制得的涂層。其中一種是由含有氯代己定(chlorohexidine)乙酸酯的溶液制得的。Creasy沒有提出采用高濃度的鹽，從而充分降低在較長的接觸過程中該涂層與組織的粘連，并且沒有說明涂覆液體、涂覆方法以及具有這些性能的涂層制品。
本發(fā)明屬于用于醫(yī)療裝置的親水潤滑涂層的發(fā)達(dá)和成熟的領(lǐng)域。本發(fā)明是在以前提供均勻保水潤滑涂層努力失敗方面取得了成功。本發(fā)明由于在潤滑涂層中采用較粗的鹽晶體而消除了以前所沒有認(rèn)識到的問題。本發(fā)明的方法和組合物在將水合劑溶解于親水聚合物的有機(jī)涂層溶液方法或者提供超細(xì)分散的水合劑方面與現(xiàn)有技術(shù)存在不同。這些改進(jìn)以前不為人們知道或者被人們提出。本發(fā)明的涂覆方法省去了現(xiàn)有技術(shù)中所用的部分-額外的涂覆步驟，或者在制備涂覆溶液之前通過研磨制備鹽顆粒，其不會損失性能。
根據(jù)本發(fā)明，可以將水合劑均勻分散在涂覆液體，優(yōu)選地是一種有機(jī)溶劑混合物中，該混合物含有溶解于合適的溶劑/聚合物混合物中的水合劑、或者以尺寸小于約10微米的分散于溶劑/聚合物混合物中的超細(xì)顆粒形式的水合劑。本發(fā)明的分散液優(yōu)選地可以通過將水合劑溶液的液流以可控方式加入到溶劑/聚合物混合物中而獲得，也可以通過在溶劑/聚合物混合物中進(jìn)行酸堿中和而在溶劑/聚合物混合物中形成水合劑顆粒。水合劑可以無需破碎和研磨而加入到涂覆液體中，破碎和研磨既費(fèi)力且對設(shè)備有腐蝕，產(chǎn)生不規(guī)則尺寸和形狀并且會將雜質(zhì)導(dǎo)入涂覆溶液中。不采用水，或者僅僅采用少量的水來溶解水合劑，這就保證了可以大大縮短生產(chǎn)工藝所需的時(shí)間，其原因在于有機(jī)溶劑很容易從涂層中蒸發(fā)。
水合劑可以與親水涂覆液體一起涂覆，而不用增加涂覆步驟。還可以將其加入到涂覆到基體上的疏水基涂層中。
當(dāng)涂覆到醫(yī)療裝置上時(shí)，該涂覆溶液產(chǎn)生具有合適性能特征的均勻涂層。本發(fā)明的涂覆表面比現(xiàn)有技術(shù)的光滑，這是因?yàn)樗蟿┦蔷鶆虼笮〉某?xì)顆?；蛉芤?，并且本發(fā)明特別與聚合物涂層相匹配。這種光滑性可以保證在插入或取出這些涂層時(shí)將創(chuàng)傷降低到生理可以接受的水平。本發(fā)明的涂層與基體粘連但是不會與它們接觸的潤濕的身體組織粘連，如與尿道或血管壁粘連。本發(fā)明的涂層提供了在將裝置插入生理介質(zhì)中以后可以保持常久潤滑的內(nèi)用裝置。
本發(fā)明的涂覆組合物包括親水聚合物、疏水聚合物和數(shù)量超過5％的水合劑，這些水合劑選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小于約10微米的水合劑超細(xì)分散液，該涂層組合物可以作為一種均勻涂層而與基體粘連，該涂層在潤濕時(shí)會變得水合并潤滑，并且在長時(shí)間與組織接觸以后與生理組織的粘連可以達(dá)到生理上可以接受的低粘合性。這種較長的時(shí)間可以由監(jiān)測涂覆裝置使用的人，如醫(yī)生、病人或獸醫(yī)來預(yù)選確定。舉例來說，該時(shí)間可以是尿?qū)Ч苤踩搿⒀艹尚突蚱渌^程所用的時(shí)間。典型的插入時(shí)間為數(shù)分鐘，但也可以長達(dá)1小時(shí)，1天或更長。
該親水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素；或具有極性附屬基團(tuán)的乙烯基化合物的均聚物或共聚物，N-乙烯基內(nèi)酰胺，如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、具有親水酯化基團(tuán)的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合。
親水聚合物可以是纖維素酯或醚、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、纖維素鹽、乙酸丙酸纖維素、聚亞胺酯、聚丙烯酸酯、天然或合成彈性體、可溶于有機(jī)溶劑中的橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物，聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其組合。
該水合劑可以是無機(jī)鹽或有機(jī)鹽，如氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、胺、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、苯甲酸鈉及其組合。優(yōu)選地，該水合劑是一種無機(jī)鹽，親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮并且疏水聚合物選自纖維素酯和聚氨酯。
該涂層組合物可以形成至少涂覆在部分基體上的涂層，或者還可以在基體上形成外層和內(nèi)層，外層含有親水聚合物和數(shù)量超過約5％的水合劑組成，該水合劑選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小于約10米的超細(xì)水合劑分散液，而內(nèi)層含有疏水聚合物。
本發(fā)明優(yōu)選的涂層組合物含有濃度為約10-30％的水合劑、濃度為約25-95％的親水聚合物和濃度為約0-75％的疏水聚合物。優(yōu)選地該水合劑的濃度為約15-25％，親水聚合物的濃度為約50-85％。
在兩層涂層中，外層優(yōu)選地還包括濃度為最高約70％，優(yōu)選地為約0-5％疏水聚合物，并且內(nèi)層還包括濃度最高達(dá)80％的親水聚合物。該水合劑的濃度約為20％，親水聚合物的濃度約為75-85％。
本發(fā)明的涂覆液體包括在單相用來溶解或分散水合劑的溶劑液體中的涂層組合物，該溶劑液體由有機(jī)溶劑和數(shù)量不超過約25％體積的水組成，其中親水聚合物溶解在溶劑中并且水合劑以溶解在溶劑液體中的水合劑和作為顆粒尺寸小于約10微米的超細(xì)分散液溶解在溶劑液體中的水合劑形式。優(yōu)選地親水聚合物的濃度約為5％-10％重量/體積，疏水聚合物的濃度低于約0.1％，水的濃度低于約10％，水合劑的濃度約為0.1-2.5％。最優(yōu)選的是，有機(jī)溶劑含有溶解水合劑的極性溶劑。
該有機(jī)溶劑優(yōu)選地選自酮、酯、甲苯、內(nèi)酯、二甲基甲酰胺、鹵代溶劑、四氫呋喃、二噁烷、胺、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁內(nèi)酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。最優(yōu)選地，該親水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，水合劑是一種無機(jī)鹽，并且溶劑混合物包括約11-20％丁內(nèi)酯、約50-80％脂肪醇、約18-30％丙酮、最高約25％乙二醇或丙二醇、最高約20％N-甲基吡咯烷酮、最高約20％二甲基亞砜、最高約15％甘油以及最高約15％水。
本發(fā)明涉及一種涂層盒(kit)，它包括至少一種含有單相適宜溶解或分散水合劑的溶劑液體的涂覆液體，所說的溶劑液體含有有機(jī)溶劑和數(shù)量最高達(dá)約25％/體積的水，其中親水聚合物溶解在該溶劑中并且水合劑是溶解在溶劑液體中的水合劑或作為顆粒尺寸小于約10微米的超細(xì)分散液分散在溶劑液體中的水合劑形式。該涂層盒可以具有最高達(dá)10％的水濃度。用于多層涂覆時(shí)，該盒還可以包括第二種用作基底涂層的涂覆液體，該液體含有溶解在有機(jī)溶劑中的疏水聚合物。
本發(fā)明的涂覆基體的方法包括
提供一種聚合物溶液，該溶液含有適宜溶解或分散水合劑的單相有機(jī)溶劑混合物和溶解在該溶劑中的親水聚合物；向該有機(jī)溶劑中加入數(shù)量約0.3-5％重量/體積的水合劑，從而產(chǎn)生一種涂覆液體，該水合劑選自水合劑溶液和顆粒尺寸小于約10微米的超細(xì)水合劑分散液；將該涂覆液體涂覆到基體上；將溶劑蒸發(fā)棹，從而產(chǎn)生與基體粘連的均勻涂層，該涂層當(dāng)潤濕時(shí)是潤滑的并且在長時(shí)間接觸以后不會與生理組織粘連。
優(yōu)選地該親水聚合物的濃度為約0.5-50％重量/體積，該有機(jī)溶劑混合物含有與有機(jī)溶劑呈單相的數(shù)量最高達(dá)約25％體積的水，并且該方法還包括將含有疏水聚合物的基礎(chǔ)涂層涂覆到該基體上的步驟。
加入水合劑的步驟包括將水合劑直接溶于聚合物溶液中。在第二種方案中，加入水合劑的步驟包括將水合劑溶于該水合劑的溶劑中，從而是產(chǎn)生水合劑溶液，而后將水合劑溶液以順流加入到有機(jī)溶劑混合物中，從而產(chǎn)生水合劑顆粒的超細(xì)分散液。水合劑的溶劑優(yōu)選地含有水。在第三種方案中，加入水合劑的步驟包括將一種酸加入到有機(jī)溶劑混合物中，而后加入一種堿，從而形成超細(xì)分散液形式的水合劑沉淀物。
涂覆涂覆液體的步驟包括將基體浸入液體中并且由液體中取出該基體。
本發(fā)明還涉及由本發(fā)明的方法制得的生物醫(yī)療裝置。
根據(jù)本發(fā)明的制品包括基體和一種親水涂層，該親水涂層含有下列成分一種親水聚合物，一種疏水聚合物，以及數(shù)量至少為約5％重量/體積的水合劑，它選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小于約10微米的顆粒的超細(xì)水合劑分散液，該制品在插入活體組織中時(shí)具有可接受的潤滑性并且當(dāng)由活體組織中取出時(shí)不會導(dǎo)致令人無法接受的創(chuàng)傷。
該親水聚合物優(yōu)選地其濃度為約25-95％重量/體積，該疏水聚合物的濃度約為0.1-75％重量/體積，水合劑的濃度約為5-50％重量/體積。
該基體優(yōu)選地選自聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龍、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、特氟隆、聚乙烯醇縮乙醛、彈性體、膠乳橡膠、橡膠、硅氧烷、金屬、玻璃、其它塑料和復(fù)合材料，它們可以選自導(dǎo)管、導(dǎo)線、針頭、傷口引流管、起博器導(dǎo)層、避孕套、隱形眼鏡、蠕動泵室、動靜脈短路、腸道食管、氣管內(nèi)管和植入體。
由下列描述可以更明顯地看出其它方面、目的及優(yōu)點(diǎn)在描述本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案時(shí)，為清楚起見，采用特定的術(shù)語。但是，本發(fā)明并不限于所選用的特定的術(shù)語，應(yīng)當(dāng)明白每一個(gè)特定的部分包括以類似方式操作并達(dá)到類似目的的所用技術(shù)等同物。
本發(fā)明的涂層可以是單一一層(單一涂層)或兩層或更多層(多層涂層)，例如疏水基礎(chǔ)涂層和親水外涂層。在多層涂層方案中，該基礎(chǔ)涂層涂覆溶液可以僅僅包括疏水粘接聚合物或其組合。該疏水聚合物確保親水潤滑涂層粘接在該基體上。疏水聚合物可以包含在單一涂層中或者在多層涂層的基礎(chǔ)涂層中。此外，在多層涂層的外層涂層(親水涂層)中包含疏水聚合物可以改變該涂層的潤滑程度并且改進(jìn)該親水涂層與疏水層的粘連。
在單一涂層方案中的單一涂覆溶液或者在多層涂覆方案中用于外部親水層的涂覆溶液包括顆粒尺寸最高達(dá)約10微米的懸浮水合劑，或者作為在有機(jī)溶劑中與合適聚合物的溶液。這些有機(jī)溶液很容易除去，從而形成干燥無粘性的光滑涂覆表面。外層涂層含有親水聚合物和水合劑。為了將水合劑如氯化鈉以溶解的形式導(dǎo)入外部涂層溶液中，可以采用水合劑在其中具有合適溶解度的溶劑?？梢圆捎盟?最高占溶劑總量的10％或更多)來幫助溶解該水合劑。另外，該水合劑是超細(xì)分散液。
本發(fā)明的涂層當(dāng)潤濕或干燥時(shí)觸摸起來呈光滑狀，并且在濕潤時(shí)是潤滑的，這樣可以減小摩擦，在重復(fù)磨損以后，該涂層與基體粘連，在與生理組織接觸過程中，它能保持潤滑性并保持水合性，但不會與它所接觸的組織形成粘連。因此，涂覆的表面在插入和取出涂覆的裝置過程中可以將創(chuàng)傷降低到醫(yī)學(xué)上可以接受的低水平。不具有所說的成分組合的涂層存在另人無法接受的性能特點(diǎn)，例如插入后與組織粘連、創(chuàng)傷并且失去潤滑性，使之超出生理上可以接受的范圍，這與本發(fā)明的涂層不同。
可以將這些涂層涂覆到任何醫(yī)療裝置上，以降低濕潤條件下的摩擦。舉例來說，可以將這些涂層涂覆到導(dǎo)管、導(dǎo)線、針頭、傷口引流管、起博器導(dǎo)層、避孕套、隱形眼鏡、蠕動泵室、動靜脈短路、腸道食管和氣管內(nèi)管或其它金屬或聚合物基體的植入體上。涂覆本發(fā)明的涂層的基體可以包括任何表面，優(yōu)選地是非多孔的表面，如聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龍、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、特氟隆、聚乙烯基乙縮醛、天然或合成的彈性體，如膠乳橡膠或其它橡膠，硅氧烷、金屬、玻璃、其它塑料或復(fù)合材料。某些基體會要求進(jìn)行預(yù)處理或者需要底涂層以確保親水涂層獲得合適的粘接。
可以將涂覆的醫(yī)療裝置插入各種活體組織中和含有介質(zhì)的生理溶液中。舉例來說這些組織包括粘膜，如尿道、血管、心臟、腎、肺或其它器官、咽喉、眼睛或關(guān)節(jié)。
本發(fā)明提供了在潤濕時(shí)表面呈光滑的醫(yī)療裝置，從而容易將其插入身體組織或空腔中，并且在與組織，如粘膜接觸一段長時(shí)間以后能保持水合性和潤滑性，從而在保持在體內(nèi)以后很容易地將制品取出。
本發(fā)明的涂覆液體是指超細(xì)水合劑混合物(其中超細(xì)是指至少約90％的顆粒具有小于約10微的直徑)。這種涂覆液體可以是一種完全的溶液，即在整個(gè)液相中均勻分散的混合物，其均勻性達(dá)到分子或原子的水平，或者它可以是聚合物溶液和作為懸浮液分散的不可溶的水合劑顆粒的混合物。
本發(fā)明的涂層還涉及超細(xì)水合劑混合物，它是一種混合在一起使得其成分不能相互區(qū)分開來的混合物。這種涂層是一種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，它可以是一種物理形狀或幾種物理形狀的組合。涂層是指在基體上形成薄而連續(xù)的層的材料，它可以是指一種薄膜。它可以是疏水和親水聚合物、超細(xì)水合劑顆粒、添加劑和混合在一起的溶劑殘留物的固體混合物。另外，該涂層可以是一種完全的固體溶液，即在整個(gè)固體相中均勻分散的混合物，其均勻度達(dá)到分子或離子的水平，或者它可以是溶解的或混合的成分的結(jié)合，如聚合物涂覆溶液和在懸浮液中不可溶的超細(xì)水合劑顆粒的混合物。該涂層可以是復(fù)合材料的形式，即由聚合物和水合劑的混合物或其結(jié)合組成的結(jié)構(gòu)，這些成分在形狀和經(jīng)化學(xué)組成上均不同并且相互基本上不可溶。它也可以是指其中分散了水合劑和其它成分的聚合物的基質(zhì)。該涂層可以由獨(dú)立的層組成，這些層是相互分開的或相互交叉的，每一種層具有任意一種或幾種形狀。
因此，該涂層的結(jié)構(gòu)是聚合物成分和水合劑的交叉的分子，作為固相混合物和溶液而均勻分布。在干燥過程中，這些聚合物可能會相互交叉并且獲得所需的水凝膠特性。本發(fā)明的水凝膠的涂層的聚合物可以相互起化學(xué)反應(yīng)，例如聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，或者它們是基本上不起反應(yīng)的親水和疏水聚合物的共沉積混合物，它們具有所需的親水性和穩(wěn)定性特征。在這兩種情況下，水合劑均勻地分散。
本發(fā)明的疏水聚合物是無毒的并且是生理上可以接受的。它溶解在有機(jī)溶劑中，具有較差的水親合性，當(dāng)與其它涂覆成分一起涂覆到基體上時(shí)形成不溶于水的涂層膜，并且在插入組織并除去的應(yīng)用過程中與基體或經(jīng)過預(yù)涂覆的基體粘接。疏水聚合物通常可以吸收不到約30％，優(yōu)選地低于約10％重量的水。疏水聚合物的量和種類必須保證涂層在由于親水聚合物的水合作用而發(fā)生溶脹的過程中保持完整性。
本發(fā)明的涂層的疏水成分可以是任何一種具有這種特性的已知的或后來才發(fā)現(xiàn)的聚合物。特別適用的一組疏水聚合物是纖維素酯和醚，以及非醚纖維素酯，如乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素和乙酸丙酸纖維素。優(yōu)選的是纖維素酯。其它合適的聚合物包括聚氨酯、聚丙烯酸酯、硅氧烷、天然和合成彈性體、可溶于有機(jī)溶劑中的橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、聚亞酰胺、乙烯化合物的均聚物和共聚物，如聚氯乙烯以及聚氯乙烯乙酸酯。這些聚合物可以單獨(dú)存在也可以結(jié)合存在。在多層涂層中，它們可以在基礎(chǔ)涂層和/或外部涂層中。疏水聚合物在涂層中的最終濃度可以是熟悉本領(lǐng)域的人員已知的任何范圍或者本發(fā)明的涂層適宜的范圍。
在涂層或其中一層中可以與疏水聚合物一起包含一種增塑劑，如樟腦或苯甲酸二丁基酯，從而增加塑性并改進(jìn)所獲得的涂層的特性。
含有這些疏水聚合物的涂層溶液應(yīng)當(dāng)包括能夠溶解它們并快速和完全蒸發(fā)的溶劑。合適的溶劑的例子是酮類、酯類、甲苯、內(nèi)酯、二甲基甲酰胺、鹵代溶劑、四氫呋喃、二噁烷、胺類、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁內(nèi)酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。在單一涂層的實(shí)施方案中，這些溶劑可以與用于親水聚合物和水合劑的溶劑結(jié)合起來。在多層涂層的實(shí)施方案中(其中涂覆疏水基礎(chǔ)涂層)，與所有聚合物由一種涂覆液體涂覆的單一涂層相比，該溶劑系統(tǒng)特別適用于用來增強(qiáng)粘接。舉例來說，富有進(jìn)攻性的涂層溶液包括能夠侵蝕、軟化并且使該基體溶脹并且可以促進(jìn)疏水聚合物與基體粘接的溶劑。
親水成分是無毒的并且是生理上可以接受的。它溶解在有機(jī)溶劑中，并且部分或完全可溶于水。它吸收并保留水并且在潤濕時(shí)與其它涂層成分一起溶脹、至少吸收其自身重量的水，優(yōu)選地吸收其重量的5倍以上的水，更優(yōu)選地為其重量10倍以上的水，從而產(chǎn)生一種在潤濕時(shí)呈適當(dāng)潤滑的水凝膠。親水聚合物的量和種類可易于與疏水聚合物和水合劑一起選擇，以滿足這些要求。這些親水聚合物是本領(lǐng)域已知的并且熟悉本領(lǐng)域的人可以很容易根據(jù)形成水凝膠而找到與疏水成分相匹配的合適的親水聚合物。
親水成分可以是在Cncise Encyclopedia of Polymer Science andEngineering,Kroschwitz編(Wiley 1990),P458-59中所說的任何一種成分，該文獻(xiàn)作為參考而引入本文。聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷或聚乙烯醇是適用的，可以單獨(dú)使用也可以組合使用。合適的親水聚合物的例子包括下列化合物的均聚物或共聚物聚烯烴，如具有極性側(cè)基乙烯聚合物、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺、N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、苯乙烯磺酸鈉單體、2-丙烯基酰氨-2-甲基丙烷磺酸、乙烯基磺酸鈉、乙烯吡啶、具有親水酯化基團(tuán)的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。其它的親水聚合物包括聚醚、聚乙二醇、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以及乙烯基化合物與羥基丙烯酸酯或丙烯酸的共聚物。其它的例子包括葡聚糖、黃原酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酰胺和多肽。其它的親水成分對于熟悉本領(lǐng)域的人來說是已知的。這些成分在涂層中的濃度和種類足以吸收水并且在潤濕時(shí)能變得潤滑，同時(shí)又能與疏水聚合物成分相容并且使水合劑保持均勻分散。其濃度優(yōu)選地約為10-98％，最優(yōu)選地約為70-90％。在多層涂層中，此時(shí)親水涂層作為外層涂層而存在，該外層涂層任選地還可以包括最高達(dá)10％或更高的疏水聚合物。一些親水聚合物是低親水的、并且具有某些前面對親水聚合物所說的粘合特性，一些疏水聚合物具有較高的水吸附性，從而需要更多或更少量的特定成分來達(dá)到本發(fā)明的目的。
水合劑可以是任何一種無毒的身體上可接受的物質(zhì)，它與疏水和親水聚合物相匹配并且可以抑制潤滑性的損失以及增加涂層在向生理介質(zhì)長時(shí)間暴露以后的粘接性。這種與組織的粘連以及潤滑性的損失至少部分是由于水凝膠中水遷移到生理介質(zhì)中而造成的并且使得水凝膠脫水。水合劑也許增加了克分滲透壓濃度或者保持水合作用。不考慮作用的機(jī)理，可以證實(shí)水合劑降低了涂層與活體組織的粘接性并且降低了潤滑性的損失。在本發(fā)明的涂層和方法中，該水合劑與水凝膠涂層相匹配并且降低了粘接性，但不會降低水凝膠的其它有用性能。
優(yōu)選地該水合劑是一種可溶于水的低分子量的化合物，例如分了量低于1000，更優(yōu)選地低于500，最優(yōu)選地低于100。優(yōu)選地該水合劑在含水環(huán)境中，例如在活體組織中所找到的環(huán)境中水解。該水合劑優(yōu)選地是一種無機(jī)或有機(jī)鹽。但是對于本發(fā)明的目的來說，對于熟悉本領(lǐng)域的人員來說已知的其它一些物質(zhì)也可以采用，只要它們具有所需的特性。
水合劑的例子包括可溶于水的無機(jī)鹽和有機(jī)鹽，如氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、胺類、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸胺、二辛基硫代琥珀酸鈉以及苯甲酸鈉。其它的例子包括單糖或二糖類以及糖醇，如葡萄糖和山梨糖醇以及電解液。無機(jī)鹽是優(yōu)選的。在親水涂層中可以單獨(dú)也可以組合采用各種水合劑。水合劑在親水涂層中的濃度可以是任何合適的量，優(yōu)選地為約10-50％，更優(yōu)選地為約20-30％。在涂覆液體(一種溶液或懸浮液)中，水合劑的濃度優(yōu)選地為約0.2-10％。
本發(fā)明的水合劑的超細(xì)分散液可以通過在受控條件下將水合劑水溶液加入到有機(jī)聚合物溶液中、由此產(chǎn)生所需的顆粒尺寸范圍和分布而獲得。為了確定獲得本發(fā)明的超細(xì)水合劑分散液的合適條件，采用下列方法。通過水合劑在水溶液的濃度、加入體積和速度(是否快速或緩慢地傾倒，或一滴一滴地加入)以及攪拌速度來控制顆粒尺寸。通過將懸浮液的液滴放在位于顯微鏡下的玻璃載片上，可以測定所得到的顆粒尺寸。選擇最佳的條件作為獲得所需的顆粒尺寸范圍和分布的條件。合適的懸浮液的顆粒尺寸低于約10微米，也就是說，低于約10％的顆粒大于10微米，絕大多數(shù)的顆粒落在約5-10微米的尺寸范圍內(nèi)。
另外，可以將水合劑溶解在用于該水合劑的不含水的溶劑中，例如乙二醇中，而后加入到聚合物溶劑系統(tǒng)中，水合劑在其中作為超細(xì)顆粒而析出。
還可以根據(jù)需要加入潤滑添加劑，如表面活性劑、蠟、潤滑劑、肥皂和去污劑。這些潤滑添加劑不會使涂層增加太多的克分滲透壓濃度，但是可以增加潤濕時(shí)的潤滑性，并且降低粘接，它們在水中的低溶解度有助于使它們保留在涂層中。其它的添加劑可以包括醇類、酸類、樹脂、蠟類、纖維、顏料、染料和香料。
該涂層的親水聚合物可以作為一種液體而涂覆，該液體含有可以在干燥和固化過程中很容易蒸發(fā)的有機(jī)溶劑的組合物。在單一涂層的實(shí)施方案中，可以對親水和疏水成分采用相同的溶劑系統(tǒng)。在多層涂層的實(shí)施方案中，親水涂覆液體可以含有與上述親水聚合物溶劑相同的溶劑，或者是適宜導(dǎo)入水合劑并且使涂層具有其它所需特性的不同溶劑。
舉例來說，對于溶解的水合劑涂層來說，溶劑必須能夠溶解水合劑?？梢约尤肷倭康乃?，只要該混合物不會分成兩相系統(tǒng)。類似乙醇的極性溶劑有助于保持含水的一相系統(tǒng)。二元醇和三元醇可用于溶解氯化鈉，優(yōu)選的是乙二醇和丙二醇。
如實(shí)施例中所說，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)適用于溶解和混合均勻配方中的各種涂層成分的某些溶劑混合物包括丁內(nèi)酯/乙醇、乙二醇/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/乙醇、乙二醇/DMSO/乙醇以及水/甘油/丁內(nèi)酯/乙醇。采用PVP作為親水聚合物時(shí)，合適的溶劑混合物可以包括約11-20％丁內(nèi)酯，約50-80％脂肪醇，如乙醇或異丙醇、約18-30％丙酮、約25％乙二醇或丙二醇、約13-20％NMP、約20％DMSO、約15％甘油以及最高達(dá)15％的水。許多其它的溶劑混合物也是適用的。
水合劑可以作為涂層混合物的一部分而均勻地分散。采用小于約10微米的超細(xì)水合劑顆粒時(shí)，該涂層是十分均勻的并且用肉眼觀察且觸摸時(shí)呈光滑狀。采用溶解的水合劑時(shí)，預(yù)計(jì)均勻性會降到分子水平。本發(fā)明的涂層對于水合劑來說是均勻的，但是，聚合物成分在整個(gè)涂層中也是均勻分布的。
如果所有的成分均溶解，則本發(fā)明的涂層是透明的，如果水合劑是超細(xì)分散液，則該涂層是乳狀或霧狀的。如果需要可以加入著色劑，以控制美感或質(zhì)量。
在本發(fā)明的制備單一涂層的方法中，只有一個(gè)涂覆步驟，在該步驟中同時(shí)涂覆疏水聚合物、親水聚合物以及水合劑。將基體浸入疏水涂覆液體中，而后取出并干燥，優(yōu)選地是在較高溫度下，以加速干燥和固化步驟。為了獲得均勻涂層，優(yōu)選地是將基體以一定的速度取出，使得液體以取出速度流回到容器中以使流掛(sag)降至最低。取出的速度相對于形成均勻涂層厚度的流來說應(yīng)當(dāng)足夠低。這些速度取決于粘度、溫度以及基體的潤濕性。涂覆溶液一般比水稠但沒有糖漿那么稠。涂層可以噴涂、刷涂，傾倒或泵送到基體上，或者可以采用任何其它合適的涂覆方法。
在本發(fā)明的多層涂覆方法中，首先在預(yù)涂覆步驟(如果合適的話)之后用疏水涂層涂覆基體。涂覆疏水涂層的涂覆工藝如上所說。然后用親水涂覆液體重復(fù)該涂覆操作。
本發(fā)明的透明涂層溶液和超細(xì)分散液的優(yōu)點(diǎn)在于無需攪拌涂覆液體以確保均勻和可重復(fù)的涂層的方法。在低于約10微米時(shí)，顆粒不會很快地發(fā)生沉降，以至于不需要連續(xù)攪拌。因此本發(fā)明的涂層溶液至少可以穩(wěn)定地存放一天并且在涂覆過程中不需要混合，盡管它們在長時(shí)間存放(對于分散和液來說超過1天，對于溶液來說至少數(shù)周)以后在涂覆前需要混合或攪拌。
在兩層涂層的外層中，PVP與疏水聚合物的比率超過100∶1。在單層涂覆工藝中，涂覆溶液可以含有更高比率的疏水聚合物。
對于用于尿道中的塑料管來說，優(yōu)選的是多層涂層?；鶎觾?yōu)選地可以包含硝基纖維素、對苯二甲酸二丁酯、樟腦和聚乙烯丁醛(由有機(jī)溶劑混合物涂覆)。優(yōu)選的外層涂層采用含有19％氯化鈉、79.1％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和1.9％脲(固體的重量百分比)，這些成分溶解在有機(jī)溶劑混合物中，該溶劑混合物含有丙二醇27.5％、乙醇51.5％、4-丁內(nèi)酯11％和水10％(液體的體積百分比)。該外層涂覆液體是一種透明溶液，它看起來與沒有水合劑的同等外層涂層溶液一樣。光學(xué)透明性表明它是完全的溶液。
本發(fā)明的兩層多層涂層在干燥時(shí)比由AstraAB以商品名LoFric銷售的含鹽導(dǎo)管涂層更光滑，并且本發(fā)明的涂層在與含有活體生理溶液的組織接觸時(shí)具有較低的細(xì)胞粘連。本發(fā)明的涂層在潤濕時(shí)非常光滑和平滑。在雄兔尿道中的潤滑試驗(yàn)表明新涂層的摩擦僅是沒有水合劑常規(guī)涂層的約五分之一。
本發(fā)明的涂層的例子具有在下列段落中所說的濃度和其它參數(shù)，雖然在某些方案中，其它濃度和參數(shù)可以取得本發(fā)明的效果，這取決于聚合物系統(tǒng)、溶劑、水合劑、基體、涂覆和其它變量。因此水合劑在涂層中的濃度可以為約5-50％、優(yōu)選地為約10-30％，最優(yōu)選地為約20％(濃度以重量百分比給出)。親水聚合物的濃度可以為約20-98％，優(yōu)選地在50％以上。疏水聚合物的濃度可以為0-80％，優(yōu)選地低于約20％，例如對于許多聚合物來說為約5％。涂層的厚度約為5-15微米或更厚，優(yōu)選地為約7-9微米。
本發(fā)明的多層涂層可以具有一層疏水基礎(chǔ)涂層，其中的疏聚合物的濃度約為20-100％，優(yōu)選地約為80-90％。親水聚合物在基礎(chǔ)涂層中的濃度可以為0-80％，優(yōu)選地低于約20％，例如約10％。在基礎(chǔ)涂層中也可以含有水合劑。
多層涂層的親水外層其中的親水聚合物的濃度約為30-95％，優(yōu)選地約為75-95％，例如約90％。該外層涂層還可以含有濃度約0-70％，優(yōu)選地約15-25％，優(yōu)選地約5％的疏水聚合物。水合劑在疏水層中的濃度可以為約2％，最高達(dá)約50％，優(yōu)選地為約10-30％，例如約20％。
在實(shí)施例1-16中，采用下列方法來獲得疏水涂層(基礎(chǔ)涂層)。制備含有5.4克低粘度1/2秒硝基纖維素、2.0克對苯二甲酸二丁酯、1.5克樟腦和1.9克聚乙烯丁醛的涂覆溶液，這些成分溶解在含有36毫升甲苯、13.1毫升乙酸丁酯、5.9毫升異丙醇、25.4毫升乙酸乙酯、18.1毫升乙醇和1.5毫升丙酮中。將8.0French塑料導(dǎo)管(由聚氯乙烯制成)浸漬在上述基礎(chǔ)涂層溶液中，并且在65℃下干燥5分鐘。然后將帶有親水基礎(chǔ)涂層的管子用下列一種親水涂層浸涂，以形成水凝膠外涂層。這種基礎(chǔ)涂層適用于聚氯乙烯、聚氨酯和其它基體。
然后涂覆如實(shí)施例1-16中所說的外涂層并且通過兔子尿道試驗(yàn)組織試驗(yàn)和主觀試驗(yàn)來評價(jià)所獲得的涂層的表面性能。
兔子尿道試驗(yàn)將雄兔稱重并麻醉。然后將導(dǎo)管浸泡在無菌水中達(dá)30秒，而后插入每只兔子尿道中，直到發(fā)生膀胱引流。通過配有測力儀的電機(jī)在不同的時(shí)間間隔下取出導(dǎo)管。將從兔子尿道中抽出導(dǎo)管所需的最大力(以克計(jì))確定為峰值力。峰力越小，導(dǎo)管表面的摩擦越低。
組織試驗(yàn)(細(xì)胞計(jì)數(shù))該試驗(yàn)評價(jià)了在插入兔子尿道之后，細(xì)胞與導(dǎo)管表面的粘連情況。在將導(dǎo)管從兔子尿道中抽出以后，將插入的部分切割成小塊，將這些小塊投入石蠟中并且每一個(gè)切成四塊。將每一塊上的細(xì)胞反射并計(jì)數(shù)。
觸覺和感觀試驗(yàn)將涂層的導(dǎo)管浸入水中并且通過用手指摩擦來測定潤滑性和表面光滑性。觀察涂層的光滑性、透明性和平整性。
粘接通過用濕紙巾摩擦涂層的管子50次而評價(jià)涂層的耐磨性。在摩擦之后其初始潤滑性保持的越多表明涂層獲得了良好的粘接。
表1表示在涂覆液體和外層(親水層)固體涂覆組合物中的成分的百分比。
實(shí)施例1在實(shí)施例1-7中，制備含有溶解鹽的親水涂層溶液。將這些鹽與合適的有機(jī)溶劑和親水聚合物的混合物混合，從而獲得透明的并且在室溫下穩(wěn)定的溶液。
如下所說，制備涂層溶液。將1.2克氯化鈉溶解在25毫升乙二醇中，向其中加入粉碎的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5.4克、硝基纖維素0.05克、21毫升丁內(nèi)酯和50毫升乙醇。將其搖晃以獲得均勻的溶液。將如上所說涂覆了基礎(chǔ)涂層的聚氯乙烯管用該溶液涂覆并且在70℃下干燥60分鐘。
該涂層是潤滑的，但是在潮濕時(shí)是粗糙的。該涂層具有良好的耐磨性。
實(shí)施例2利用與實(shí)施例1中相似的方法制備涂層溶液。將1.2克氯化鈉溶解在25毫升乙二醇中，向其中加入粉碎的PVP5.4克、硝基纖維素0.05克、21毫升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和50毫升乙醇。這樣制得均勻溶液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑的，并且具有良好的耐磨性。
實(shí)施例3如前面實(shí)施例中所說制備涂層溶液。該涂層溶液含有1.2克氯化鈉，它溶解在25毫升乙二醇、粉碎的PVP5.4克、硝基纖維素0.05克、21毫升二甲基亞砜和50毫升乙醇中。由此制得均勻的溶液，該涂層在潮濕時(shí)是潤滑的。
實(shí)施例4制備涂層溶液，該溶液含有1.2克氯化鈉，它溶解在5毫升水、PVP5.4克、和15毫升甘油、20毫升丁內(nèi)酯和50毫升乙醇中。由此制得均勻溶液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑和光滑的。
實(shí)施例5制備涂層溶液，該溶液含有PVP5.4克、二辛基硫代琥珀酸鈉1.0克、硝基纖維素0.05克、15毫升丁內(nèi)酯和56毫升乙醇。由此制得均勻的溶液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑的。
實(shí)施例6制備涂層溶液，該溶液含有PVP7.6克、乙酸銨1.0克、21毫升NMP和56毫升乙醇。這是一種均勻的溶液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑的。
實(shí)施例7制備涂層溶液，該溶液含有PVP6.1克、氯化鈣2.0克、15毫升丁內(nèi)酯和70毫升乙醇。由此制得均勻的溶液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑的，但是它不像前面的實(shí)施例那樣柔軟。在10-25％氯化鈣范圍內(nèi)，涂層質(zhì)量似乎沒有太大變化。
實(shí)施例8在實(shí)施例8-11中，形成鹽在有機(jī)溶劑中親水涂層分散液，將氯化鈉溶解在水中以接近飽和點(diǎn)，從而最大程度地減小加入的水量，并且將其以順流方式加入到PVP在有機(jī)溶劑中的溶液中，同時(shí)在室溫下快速攪拌。氯化鈉作為顆粒而析出。
制備涂層溶液，該溶液含有PVP7.1克、硝基纖維素0.1克、78毫升乙醇和18毫升丙酮。加入25％氯化鈉在水(重量/重量)中的液流，共5.0毫升。由此制得顆粒尺寸通常在5-10微米范圍內(nèi)的懸浮液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑和光滑的。
實(shí)施例9制備涂層溶液，該溶液含有PVP5.4克、78毫升乙醇和18毫升丙酮。加入25％氯化鈉在水中的液流，共5.0毫升。由此制得顆粒尺寸通常在5-10微米范圍內(nèi)的懸浮液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑和光滑的。從兔子尿道中抽出導(dǎo)管所需的力明顯得到降低。
實(shí)施例10制備涂層溶液，該溶液含有PVP5.4克、硝基纖維素0.1克、78毫升乙醇和18毫升丁內(nèi)酯。加入25％氯化鈉在水中的液流，共5.0毫升。由此制得在一小時(shí)以后分成兩層的懸浮液。該懸浮液在涂覆外層涂層之前要攪拌，該涂層在潮濕時(shí)是潤滑和光滑的。
實(shí)施例11制備涂層溶液，該溶液含有PVP5.4克、脲0.1克、51毫升乙醇、30毫升丙酮和13毫升NMP。加入1.8克氯化鈉在5.5毫升水中的溶液，該鹽形成顆粒尺寸通常在5-10微米范圍內(nèi)的懸浮液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑和光滑的。
實(shí)施例12在該實(shí)施例中，當(dāng)場在有機(jī)溶劑中形成超細(xì)鹽顆粒。向鹽酸在PVP在有機(jī)溶劑中的溶液中的混合物中加入乙酸鈉水溶液。氯化鈉作為超細(xì)顆粒而析出。
制備涂層溶液，該溶液含有PVP7.2克、2.0克乙酸鈉在5毫升水中溶液、37％工業(yè)鹽酸0.2毫升、67毫升乙醇和20毫升丁內(nèi)酯。由此獲得一種鹽懸浮液。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑和光滑的。
實(shí)施例13實(shí)施例13-16包括在涂覆液體中的鹽溶液。在該實(shí)施例中，制備涂層溶液，該溶液含有PVP5.4克、氯化鈉1.3克、脲0.13克、50毫升乙醇、11毫升丁內(nèi)酯、24毫升丙二醇和10毫升水。該涂層在潮濕時(shí)是潤滑和光滑的。兔子試驗(yàn)表明將導(dǎo)管從兔子中取出所需的力明顯降低。該涂層在潤濕時(shí)是潤滑的，并且比實(shí)施例14和實(shí)施例15更平滑。
實(shí)施例14
制備涂層溶液，該溶液含有PVP5.4克、氯化鈉1.25克、脲0.1克、50毫升乙醇、21毫升NMP和25毫升乙二醇。由此制得均勻溶液。該涂層是潤濕時(shí)是潤滑的，兔子試驗(yàn)表明與對比實(shí)施例相比將導(dǎo)管從兔子中取出所需的力明顯降低并且根據(jù)組織試驗(yàn)，有較少的細(xì)胞粘連到涂層上。
實(shí)施例15制備涂層溶液，該溶液含有PVP5.4克、氯化鈉1.3克、脲0.2克、乙酸銨0.4克、50毫升乙醇、20毫升丁內(nèi)酯和25毫升乙二醇。由此制得一種均勻的溶液。該涂層是潤濕時(shí)是潤滑的，并且比實(shí)施例14更光滑，兔子試驗(yàn)表明將導(dǎo)管從兔子中取出所需的力明顯降低并且根據(jù)組織試驗(yàn)，有較少的兔子尿道細(xì)胞發(fā)生粘連。
表1親水涂料中各組分的百分含量
<p>HA水合劑PVP=聚乙烯吡咯烷酮CE=纖維素酯實(shí)施例17該實(shí)施例描述了兔子尿道試驗(yàn)和組織評價(jià)、用來評價(jià)導(dǎo)管潤滑性涂層以及在長時(shí)間導(dǎo)入以后保持潤滑的能力的方法。
試驗(yàn)制品用根據(jù)實(shí)施例的含鹽涂層涂覆8.0French聚氯乙烯導(dǎo)管。作為對比，采用與該實(shí)施例相同的基礎(chǔ)涂層涂覆8.0French導(dǎo)管，并且其外層與實(shí)施例3中的外層相同，但其中不含鹽。該涂層含有約99％PVP和約1％硝基纖維素。
方法在整個(gè)插入過程中采用無菌技術(shù)。將兔子稱重并且麻醉。Harkness &amp; Wajner,“The biology of Rabbits and Rodents”,Williams andWilkins,baltimore,1995。
根據(jù)實(shí)施例所說涂覆導(dǎo)管。作為對比涂覆無鹽的涂層。在該實(shí)施例中，這些導(dǎo)管具有相同的基礎(chǔ)涂層并且外涂層與實(shí)施例1-3中的涂層相同，但沒有鹽。還對無涂層對比物進(jìn)行了試驗(yàn)。
將每一根導(dǎo)管浸泡在無菌水中達(dá)30秒鐘，而后插入兔子尿道中直至發(fā)生膀胱引流。注意放入的時(shí)間。在不同的時(shí)間間隔，采用配有測力儀(Chatillon DFIS2)的電機(jī)(Compumotor PDX13-67-61)抽出導(dǎo)管，并以克為單位記錄該力。峰值力為由該測力儀讀出的最大力。在整個(gè)過程中，動物保持麻醉。
此外，還收集了一些導(dǎo)管用于組織評價(jià)。它是將導(dǎo)管由接觸尿道的部分切成三塊，每一個(gè)的長度約4厘米。接觸的長度或插入的深度通常為約15厘米，但是在約11-19厘米之間變化。將這些塊投入石蠟中，由每個(gè)小塊形成5-10微米的小塊并且用蘇木精和曙紅染色，以使任何粘連的細(xì)胞染成蘭色并將細(xì)胞膜染成紅色，由此可以進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。
結(jié)果兔子尿道試驗(yàn)結(jié)果示于表2中。
表2兔子摩擦試驗(yàn)
為了進(jìn)行對比，也試驗(yàn)了未涂覆的內(nèi)拉通導(dǎo)管。這些未涂覆的對照物是不潤滑的并且難以插入。
對照的無鹽涂層是潤滑的并且相當(dāng)容易插入，但是在插入5分鐘以后，用于抽出的平均峰值力為78克(n=10)，從32克到126克。在插入時(shí)間60分鐘時(shí)，用于抽出的平均峰值力上升到118克(n=10)，從30克到210克。該數(shù)據(jù)說明涂層與尿道組織粘連，甚至超過了未涂覆的導(dǎo)管。
本發(fā)明的涂層與未涂覆的對照物和無鹽的涂層相比明顯降低了摩擦。該優(yōu)點(diǎn)對于在溶液中含鹽的涂層(實(shí)施例7和13-15)來說是真實(shí)的，并且對于含有超細(xì)鹽顆粒分散液涂層(實(shí)施例9)來說也是真實(shí)的。顯示本發(fā)明的涂層的優(yōu)點(diǎn)的數(shù)據(jù)與其它的觀測的結(jié)果相符包括來自導(dǎo)管插入自愿者親身證明。
在市售含鹽涂層，Astra LoFric涂層上也進(jìn)行了兔子尿道摩擦試驗(yàn)。與本發(fā)明的涂層的數(shù)據(jù)相比，該涂層具有最大的取出力。但是LoFric涂層觸摸起來明顯粗糙并且由于兔子尿道的磨損和刺激造成較高的細(xì)胞計(jì)數(shù)。本發(fā)明的涂層觸摸起來是光滑的并且具有較低的細(xì)胞計(jì)數(shù)。
因此，本發(fā)明的涂層能保持充分的潤滑，使得從兔子尿道中取出的峰值力在5分鐘以后通常低于約35克，優(yōu)選地低于20克。并且在60分鐘以后通常低于約45克，優(yōu)選地低于約20克。
組織評價(jià)結(jié)果如下。通常本發(fā)明的涂層具有很少或沒有血紅細(xì)胞并且在將涂覆的導(dǎo)管從兔子尿道中取出之后與它們粘連的上皮細(xì)胞量較低。
在將導(dǎo)管從兔子尿道中取出并沖洗以后，檢查本發(fā)明和對照物(實(shí)施例13和14)的特定涂層的表面。插入時(shí)間為60分鐘，插入長度約為15厘米。本發(fā)明的涂層具有低于約10個(gè)血紅細(xì)胞，平均少于約50個(gè)上皮細(xì)胞與它們粘連，優(yōu)選的涂層(實(shí)施例13和14)沒有血紅細(xì)胞，并且約有20個(gè)上皮細(xì)胞發(fā)生粘連。常規(guī)的無鹽水凝膠涂層沒有血紅細(xì)胞，平均有31個(gè)上皮細(xì)胞發(fā)生粘連(n=10)。這反應(yīng)了除了與尿道接觸60分鐘以后這種無鹽涂層的高峰值力(低潤滑性)以外與尿道組織細(xì)胞的粘連。常規(guī)的鹽凝膠涂層(AstraLoFric導(dǎo)管)平均有11個(gè)血紅細(xì)胞并且有53個(gè)上皮細(xì)胞與它們粘連(超過本發(fā)明的涂層)(n=10)。
較多的上皮細(xì)胞與涂層粘連說明細(xì)胞粘連較大并且是不合適的。較多的血紅細(xì)胞反應(yīng)了尿道中組織的創(chuàng)傷和微量出血。因此組織數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的涂層與常規(guī)的含鹽涂層相比具有較少的粘連的血紅細(xì)胞和上皮細(xì)胞，反映了在插入過程中與組織粘連較少，以及在插入和取出導(dǎo)管過程中尿道中較少的組織創(chuàng)傷和微量出血。本發(fā)的涂層的這些性能優(yōu)點(diǎn)是由于涂層的組成而產(chǎn)生的并且增強(qiáng)了制造該涂層的有效方法。
總而言之，本發(fā)明的涂層在插入到兔子尿道中直到膀胱引流、在插入60分鐘以后取出并且如上所說進(jìn)行組織檢測時(shí)具有低于約10個(gè)，優(yōu)選地低于約5個(gè)粘連的血紅細(xì)胞，低于約50個(gè)，優(yōu)選地低于約25個(gè)粘連的上皮細(xì)胞，常規(guī)的涂層具有更大量的粘連細(xì)胞以及其它一些缺陷。
本說明書中所說的實(shí)施方案僅僅是要告訴熟悉本領(lǐng)域的人員用于制造和使用本發(fā)明的最佳方式(本發(fā)明人已知的)。不應(yīng)該將本說明書中所說的內(nèi)容認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限定。在不脫離本發(fā)明的基礎(chǔ)上還可以對本發(fā)明的上述方案作出改進(jìn)和變化，正如熟悉本領(lǐng)域的人員根據(jù)上述教導(dǎo)所能做到的那樣。因此應(yīng)當(dāng)認(rèn)為在說明書及其等同物的范圍內(nèi)，本發(fā)明還可以以與所說內(nèi)容不同的方式實(shí)施。
權(quán)利要求
1．一種涂覆基體的方法，包括提供一種溶解于一種溶劑中的親水聚合物，該親水聚合物溶劑適宜溶解或分散水合劑，并且它包括低于約25％體積的水；向該親水聚合物溶劑中加入作為親水聚合物和水合劑總重量的百分比數(shù)量為大于約10％的水合劑，該水合劑是溶解的和顆粒尺寸小于約10微米的超細(xì)水合劑分散液；將親水聚合物和水合劑在親水聚合物溶劑中的溶液涂覆到基體上；以及形成親水涂層，該涂層與基體粘連，并且在潤濕時(shí)變成潤滑的，在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與生理介質(zhì)接觸之后保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創(chuàng)傷以及在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與組織接觸之后具有生理上可接受的低細(xì)胞粘連性。
2．權(quán)利要求1所說的方法，其中該水合劑是一種鹽。
3．權(quán)利要求1所說的方法，它還包括向該親水聚合物溶劑中加入疏水聚合物。
4．權(quán)利要求1所說的方法，它還包括加入溶解在疏水聚合物的溶劑中的疏水聚合物，將該疏水聚合物作為基礎(chǔ)涂層涂覆到基體上，以及在涂覆親水聚合物和水合劑之前至少部分蒸發(fā)掉疏水聚合物溶劑。
5．權(quán)利要求1所說的方法，其中加入水合劑的步驟包括將水合劑直接溶解于親水聚合物溶液中。
6．權(quán)利要求1所說的方法，其中加入水合劑的步驟包括將水合劑溶解在水合劑溶劑中以產(chǎn)生水合劑溶液、而后將水合劑溶液以順流方式加入到親水聚合物溶液中從而形成顆粒尺寸小于約10微米的水合劑顆粒的超細(xì)分散液的步驟。
7．權(quán)利要求6所說的方法，其中該水合劑溶劑含有水。
8．權(quán)利要求1所說的方法，其中加入水合劑的步驟不按次序地包括將酸加入到聚合物溶液中以及將堿加入到聚合物溶液中，從而使酸和堿相互中和并且形成水合劑的超細(xì)分散沉淀物。
9．權(quán)利要求1所說的方法，其中該親水聚合物在親水聚合物溶劑中的濃度為約0.5-50％重量/體積，水合劑的濃度作為固體的百分比至少為約20％重量。
10．由權(quán)利要求1的方法制得的制品。
11．一種含有涂覆的基體的制品，包括一種親水聚合物，一種疏水聚合物，以及數(shù)量至少為約10％重量的水合劑，它選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小于約10微米的顆粒的超細(xì)水合劑分散液；該涂層的各成分當(dāng)相互混合時(shí)是相互可混溶的，該涂層組合物形成與基體粘接的親水涂層，該涂層在潤濕時(shí)變成潤滑的，在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與生理介質(zhì)接觸之后保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創(chuàng)傷以及在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與組織接觸之后具有生理上可接受的低細(xì)胞粘連性。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的制品，其中該親水聚合物的濃度為涂層重量的約25-95％，疏水聚合物的濃度為涂層重量的0.1-75％，以及水合劑是一種鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的制品，其中該基體選自聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龍、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、四氟乙烯、聚乙烯醇縮乙醛、彈性體、膠乳橡膠、橡膠、硅氧烷、其它塑料、金屬、玻璃和復(fù)合材料。
14．根據(jù)權(quán)利要求12的制品，其中該基體選自導(dǎo)管、導(dǎo)線、針頭、傷口引流管、起博器導(dǎo)層、避孕套、隱形眼鏡、蠕動泵室、動靜脈短路、腸道食管、氣管內(nèi)管和植入體。
15．一種用于涂覆基體的組合物，包括一種親水聚合物，一種疏水聚合物，以及數(shù)量至少為固含量約10％重量的水合劑，它選自溶解的水合劑和顆粒尺寸小于約10微米的顆粒的超細(xì)水合劑分散液；該組合物的各成分當(dāng)相互混合時(shí)是相互可混溶的，該組合物形成與基體粘接的親水涂層，該涂層在潤濕時(shí)變成潤滑的，在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與生理介質(zhì)接觸之后保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創(chuàng)傷以及在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與組織接觸之后具有生理上可接受的低細(xì)胞粘連性。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中該組合物是一種鹽
17．根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中該親水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素；N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺，N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物、其它具有極性側(cè)基的乙烯基化合物，具有親水酯化基團(tuán)的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合；并且該疏水聚合物選自纖維素酯和醚、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然或合成彈性體、橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物，聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其組合。
18．根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中該水合劑是一種無機(jī)鹽，該親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，該疏水聚合物選自纖維素酯和聚氨酯。
19．根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，它還進(jìn)一步包括一種基體，其中該涂層組合物涂在至少部分基體上形成一種膜。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中根據(jù)兔子尿道試驗(yàn)，該涂層具有低于約10個(gè)粘連的血紅細(xì)胞和低于約50個(gè)粘連的上皮細(xì)胞。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中該膜包括在該基體上的外層和內(nèi)層，外層含有親水聚合物和水合劑，內(nèi)層含有疏水聚合物。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中親水聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、親水聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素；N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺，N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物、其它具有極性側(cè)基的乙烯基化合物，具有親水酯化基團(tuán)的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合。
23．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中該疏水聚合物選自纖維素酯和醚、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然或合成彈性體、橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物，聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其組合。
24．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中該水合劑選自無機(jī)鹽或有機(jī)鹽，氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、胺、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、苯甲酸鈉及其組合。
25．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中外層還包括濃度最高達(dá)約70％的疏水聚合物。
26．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中內(nèi)層還包括濃度最高達(dá)約80％的親水聚合物。
27．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中外層中的水合劑濃度為10-30％，外層中的親水聚合物的濃度為約25-95％，外層中疏水聚合物的濃度為約0-75％。
28．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中外層中的水合劑濃度為15-25％，外層中的親水聚合物的濃度為約50-85％，內(nèi)層中疏水聚合物的濃度為約20-100％。
29．根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中水合劑濃度為約20％，親水聚合物的濃度為約75％-85％，外層中疏水聚合物的濃度為約0-5％。
30．一種涂覆液體，包括適宜溶解或分散超細(xì)水合劑的單相溶劑液體，它含有低于約25％體積的水；溶解在該溶劑液體中的一種親水聚合物；溶解在該溶劑液體中的一種疏水聚合物；以及為親水聚合物和水合劑總重量的百分比數(shù)量為約10-50％的水合劑，它是溶解的水合劑和顆粒尺寸小于約10微米的顆粒的超細(xì)水合劑分散液；該涂覆液體的各成分相互可混溶并混合，從而在將該涂覆液體涂覆到基材上并除去溶劑時(shí)，形成與基體粘接的親水涂層，該涂層在潤濕時(shí)變成潤滑的，在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與生理介質(zhì)接觸之后保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創(chuàng)傷以及在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與組織接觸之后具有生理上可接受的低細(xì)胞粘連性。
31．根據(jù)權(quán)利要求30的涂覆液體，其中親水聚合物的濃度為約5-10％重量/體積，疏水聚合物的濃度低于約0.2％重量/體積，水合劑是一種鹽。
32．根據(jù)權(quán)利要求30的涂覆液體，其中該溶劑含有一種極性溶劑并且該水合劑是一種溶解的鹽。
33．根據(jù)權(quán)利要求30的涂覆液體，其中該溶劑選自酮類、酯類、甲苯、內(nèi)酯、二甲基甲酰胺、鹵代溶劑、四氫呋喃、二噁烷、胺類、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁內(nèi)酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。
34．根據(jù)權(quán)利要求30的涂覆液體，其中該親水聚合物含有聚乙烯吡咯烷酮，該水合劑是一種無機(jī)鹽，該溶劑混合物含有選自以體積計(jì)約11-20％丁內(nèi)酯、約50-80％脂肪醇、約18-30％丙酮、最高達(dá)25％的乙二醇或丙二醇、最高達(dá)20％N-甲基吡咯烷酮、最高達(dá)約20％二甲基亞砜、最高達(dá)約15％甘油、最高達(dá)約15％水及其組合的一種溶劑。
35．一種用于涂覆基體的盒，包括適宜溶解或分散超細(xì)水合劑的單相溶劑，它含有低于約25％體積的水；溶解在該溶劑液體中的一種親水聚合物；溶解在該溶劑液體中的一種疏水聚合物；以及為親水聚合物和水合劑總重量的百分比數(shù)量為約10-50％的水合劑，它呈溶解在溶劑液體的水合劑或顆粒尺寸小于約10微米的顆粒的超細(xì)水合劑分散液中的形式；以及疏水聚合物溶解在有機(jī)溶劑中；該盒中的的各成分在相互混合時(shí)相互可混溶，并且能夠形成與基體粘接的均勻親水涂層，該涂層在潤濕時(shí)變成潤滑的，在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與生理介質(zhì)接觸之后保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創(chuàng)傷以及在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與組織接觸之后具有生理上可接受的低細(xì)胞粘連性。
36．根據(jù)權(quán)利要求35的涂層盒，其中疏水聚合物在第一涂覆液體中，親水聚合物和水合劑在第二涂覆液體中。
37．一種涂覆基體的方法，包括提供一種溶解于一種溶劑中的親水聚合物，該親水聚合物溶劑適宜溶解或分散水合劑，并且它含有低于約25％體積的水；向該親水聚合物溶劑中加入作為顆粒尺寸小于約10微米的超細(xì)水合劑分散液的一種水合劑，加入的方法選自(a)將水合劑溶解在水合劑溶劑中以產(chǎn)生水合劑溶液、而后將水合劑溶液以順流方式加入到親水聚合物溶液中從而形成顆粒尺寸小于約10微米的水合劑顆粒的超細(xì)分散液，以及(b)不是依次地將酸加入到聚合物溶液中以及將堿加入到聚合物溶液中，從而使酸和堿相互中和并且形成水合劑的超細(xì)分散沉淀物；將親水聚合物和水合劑在親水聚合物溶劑中的溶液涂覆到基體上；以及形成親水涂層，該涂層與基體粘連，并且在潤濕時(shí)變成潤滑的，在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與生理介質(zhì)接觸之后保持生理上可接受的潤滑性，充分光滑以避免在插入或取出過程中引起生理上不可接受的組織創(chuàng)傷以及在預(yù)定的插入時(shí)間內(nèi)在與組織接觸之后具有生理上可接受的低細(xì)胞粘連性。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明,可以將水合劑以超細(xì)方式均勻分散地導(dǎo)入到有機(jī)涂覆液體中,它不會由于沉降而發(fā)生改變。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,該涂層溶液含有溶解在一種合適的有機(jī)溶劑混合物中的鹽。在另一種實(shí)施方案中,該水合劑是分散于聚合物溶液中的超細(xì)顆粒形式。該分散液可以通過將水合劑溶液的液流以可控方式加入到有機(jī)聚合物溶液中而獲得,也可以通過在溶液中進(jìn)行酸堿中和而在聚合物溶液中形成鹽顆粒。該涂層溶液可以穩(wěn)定地保存。當(dāng)涂覆到醫(yī)療裝置上時(shí),該涂覆液體形成具有所需的性能特征的均勻涂層。本發(fā)明的涂層與基體粘接但不與其接觸的潤濕組織粘連。本發(fā)明的涂層在將該裝置插入體內(nèi)以后提供長久的潤滑性。
文檔編號A61L31/10GK1233191SQ97198685
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月10日
發(fā)明者張憲平, 理查德·J·惠特伯恩 申請人:斯蒂斯生物聚合物公司