專利名稱：含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的微丸藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切的說(shuō)，是涉及一種含活性成分纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪的微丸藥物組合。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約25%的人口患有高血壓疾病 ，血壓的控制率不甚理想，采用單方藥物控制血壓達(dá)標(biāo)率不到50%。多年的臨床實(shí)踐證明，50%的高血壓患者需要聯(lián)合用藥或復(fù)方。美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)檢查與審核委員會(huì)報(bào)道顯示僅有27%診斷為高血壓患者的血壓可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推薦使用多種藥物聯(lián)合方案,聯(lián)合用藥已成為臨床抗高血壓的普遍策略。伴心血管高危或極高危因素的高血壓患者大多需要以聯(lián)合用藥作為起始治療。最新上市的一種新型組合_ARB9(血管緊張素受體抑制劑)與CCB (鈣通道阻滯齊U)以其優(yōu)化的降壓療效和互補(bǔ)的作用機(jī)制引人關(guān)注?？偟膩?lái)說(shuō)，高血壓疾病患者采用復(fù)方藥物治療，順應(yīng)性將得到提高，療效明顯優(yōu)于單一藥物治療。纈沙坦是一種特異強(qiáng)的血管緊張素(AT) II受體拮抗劑，它選擇性地作用于ATl受體亞型，ATl受體亞型對(duì)血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無(wú)關(guān)，纈沙坦對(duì)ATl受體沒(méi)有任何部分激動(dòng)劑的活性，纈沙坦與ATl的親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍，纈沙坦口服吸收后達(dá)峰時(shí)間為2-4小時(shí)，絕對(duì)生物利用度約為25%。氨氯地平(Amlodipine)是新一代I丐離子拮抗劑，由輝瑞公司研制，1990首次在英國(guó)上市，臨床上用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛，其特點(diǎn)是療效顯著，起效平穩(wěn)，藥效時(shí)間長(zhǎng)(24h長(zhǎng)效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美國(guó)FDA認(rèn)定為是安全有效的藥物，并已被廣大的高血壓患者所接受，是治療高血壓的首選藥物。氨氯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，臨床上主要用其苯橫酸鹽。其化學(xué)名稱為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)_4_ (2-氯苯基)_1，4-二氫-6-甲基_3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。心肌和平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞外鈣離子通過(guò)特異性離子進(jìn)入細(xì)胞。氨氯地平選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對(duì)平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。氨氯地平是外周動(dòng)脈擴(kuò)張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，氨氯地平不影響血漿鈣濃度。J. E. Arrowsmith等人的研究進(jìn)一步證明，氨氯地平外消旋體具有藥理活性的主要化學(xué)物質(zhì)是兩個(gè)對(duì)映體中的左旋體-左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍。是外消旋的2倍。美國(guó)Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，因此臨床上使用左旋氨氯地平治療心絞痛、高血壓、不僅療效上優(yōu)于氨氯地平外消旋體，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide, HCT)為嗪類利尿劑。其化學(xué)名稱為6_氯-3,4 二氫-2H-1，2，4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，I- 二氧化物，實(shí)驗(yàn)證明氫氯噻嗪對(duì)腎有直接作用，噻嗪類藥物作用于髓袢升枝粗端皮質(zhì)部分，抑制該部位對(duì)氯離子的主動(dòng)再吸收和鈉離子的被動(dòng)再吸收，造成體內(nèi)鈉水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少，從而起到初期降壓作用。氫氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，進(jìn)食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。
氨氯地平和纈沙坦都是各自治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍品種，其中，纈沙坦(商品名代文 )2006年的銷售額超過(guò)了 60億美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名絡(luò)活喜 )，在2006年的銷售額為50億美元，在我國(guó)正處于成長(zhǎng)上升期。纈沙坦氨氯地平片與目前美國(guó)治療指南的推薦意見(jiàn)一致，即對(duì)適合的病人就應(yīng)該采用聯(lián)合用藥。研究指出，近80%的病人需要多藥聯(lián)合治療，以幫助血壓達(dá)標(biāo)。隨著纈沙坦氨氯地平片的一線用藥批準(zhǔn)，醫(yī)生控制血壓的治療策略將可以得到簡(jiǎn)化。對(duì)于那些需要多種治療來(lái)實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)的病人，采用固定復(fù)方制劑作為一線治療方案優(yōu)于由一種藥物開(kāi)始治療，接著增加劑量繼而再加用另一種藥物的階梯治療方案。由于纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪具有不同的作用機(jī)理，三藥聯(lián)合后纈沙坦通過(guò)維持緊張素II受體結(jié)合，抑制了這種有力的內(nèi)源性血管收縮劑，氨氯地平通過(guò)阻止鈣離子進(jìn)入血管壁內(nèi)來(lái)降低總的外周血管阻力，氫氯噻嗪通過(guò)利尿排納和腎外作用機(jī)制降壓。這三種作用機(jī)制互補(bǔ)，三藥聯(lián)合治療是比較理想的組合，具有1+1+1 > 3的療效，并且副作用相互抵消，可用于治療單藥治療后血壓得不到充分控制的高血壓。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華公司的氨氯地平纈沙坦氫氯噻嗪片復(fù)方制劑(商品名Exforge HCT)上市,用于治療高血壓。Exforge HCT提供了五種固定劑量的繳沙坦/氨氯地平 / 氫氯噻嗪的組合(mg) :160/5/12. 5 和 320/10/25、160/10/12. 5、160/5/25、160/10/25。這些組合對(duì)那些應(yīng)用兩種類型抗高血壓藥物聯(lián)合治療后效果不佳患者是一種重要的新選擇。臨床上仍然需要有由上述三類藥物組合例如由纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥物組合，例如具有固定劑量的膠囊劑，來(lái)治療高血壓病，膠囊劑在制劑劑量的調(diào)整方面要顯著優(yōu)于片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供由纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復(fù)方藥物組合，該藥物組合為具有固定劑量的膠囊劑，為臨床提供用于治療高血壓的有效治療藥劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪三者為活性成分，將它們分別制成微丸，再將這些微丸按照三種藥物的劑量比例裝入膠囊殼中，得到的膠囊劑，具有優(yōu)良的藥劑學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。本發(fā)明第一方面涉及一種膠囊劑的藥物組合物，S卩，該膠囊劑為硬膠囊劑，其包括膠囊殼以及包裹在該膠囊殼內(nèi)部的內(nèi)容物。在未另外特別說(shuō)明的情況下，本發(fā)明提及膠囊劑時(shí)，特別是提及本發(fā)明膠囊劑的配方組成時(shí)，均是指包裹在膠囊殼內(nèi)部的內(nèi)容物的配方組成。因此，本發(fā)明第一方面涉及一種膠囊劑，其包括膠囊殼和包裹在該膠囊殼中的三種微丸，其中第一微丸含有纈沙坦(在本發(fā)明中可稱為纈沙坦丸或纈沙坦微丸)，第二微丸含有氨氯地平(在本發(fā)明中可稱為氨氯地平丸或氨氯地平微丸)，第三微丸含有氫氯噻嗪(在本發(fā)明中可稱為氫氯噻嗪丸或氫氯噻嗪微丸)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平1-20重量份、氫氯噻嗪5-50重量份,和
藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中氨氯地平的量為2-16重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氨氯地平的量為2-12重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氨氯地平的量為2. 5-10重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中氫氯噻嗪的量為10-40重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氫氯噻嗪的量為12-30重量份。在一個(gè)實(shí)施方案中，氫氯噻嗪的量為12. 5-25重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平2-12重量份、氫氯噻嗪12-30重量份，和藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平2. 5-10重量份、氫氯噻嗪12. 5-25重量份，和藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中三種微丸各自獨(dú)立地是包衣微丸。在一個(gè)實(shí)施方案中，三種微丸的包衣是三種不同的顏色，這些顏色選自黑、白、紅、橙、黃、綠、青、藍(lán)、紫、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中三種微丸的包衣材料選自歐巴代系列、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、羥乙基纖維素、二氧化鈦、明膠、甘油、異丙醇、聚乙二醇等的一種或幾種，優(yōu)選水溶性或胃溶型歐巴代。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述包衣材料中包含不同顏色的顏料，即著色劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中三種微丸的丸芯各自獨(dú)立地包括藥學(xué)可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述載體包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑(制備過(guò)程中使用但在終產(chǎn)物中可基本被除去)、潤(rùn)滑劑、助流劑等。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨(dú)立地選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨(dú)立地選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨(dú)立地選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨(dú)立地選自交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、鹿糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨(dú)立地選自交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨(dú)立地選自交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨(dú)立地選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨(dú)立地選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨(dú)立地選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇。在本發(fā)明中，所述粘合劑還包括上述所列粘合劑的含水溶液，它們?cè)谥苽湮⑼钑r(shí)配成水溶液，得到微丸成品后其中的水基本上被除去。在本發(fā)明中，制備微丸時(shí)使用到的潤(rùn)濕劑可以是水或者適宜濃度的乙醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨(dú)立地選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、蔗糖或其組合根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨(dú)立地選自聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、共聚維酮，藥用水及合適濃度的藥用乙醇溶液。崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素或其組合；助流劑優(yōu)選微分硅膠；潤(rùn)滑劑優(yōu)選滑石粉，硬脂酸鎂或其組合；包衣材料優(yōu)選優(yōu)選水溶性或胃溶型歐巴代，其用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。在本發(fā)明的微丸藥用組合物中，考慮到填充膠囊時(shí)，同時(shí)含有三種含藥微丸，在填充量較大時(shí)，需要考慮灌裝的容易性，故三種微丸的粒徑各自獨(dú)立地優(yōu)選為O. 1-lmm，并且三種含藥微丸的直徑相差不大于O. 1mm。 根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氨氯地平微丸和氫氯噻嗪微丸各自獨(dú)立地包括空白丸心。所述空白丸心各自獨(dú)立地選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種。對(duì)于小劑量的氨氯地平和氫氯噻嗪而言，使用上述空白丸心，通過(guò)流化床制備微丸方法對(duì)于制備工藝而言是 有利的。因此，在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述氨氯地平微丸和氫氯噻嗪微丸是由選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種制備得到的。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑量較大的氫氯噻嗪和纈沙坦的微丸是由稀釋劑、崩解劑、粘合劑等載體制備的，特別是例如將它們通過(guò)制備軟材、制粒、圓化(滾圓)、干燥、包衣等操作得到的。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述纈沙坦微丸中包括160重量份的纈沙坦、20 200重量份(優(yōu)選30 180重量份、優(yōu)選40 160重量份、優(yōu)選50 150重量份、優(yōu)選50 120重量份、優(yōu)選50 100重量份)的稀釋劑、2-50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選10 30重量份)的崩解劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氨氯地平微丸中包括相當(dāng)于160重量份纈沙坦量的氨氯地平(即氨氯地平的量約為1-20重量份、2-16重量份、2-12重量份、或
2.5-10重量份)、50 500重量份(優(yōu)選50 400重量份、優(yōu)選100 300重量份、優(yōu)選150 250重量份)的空白丸心(例如選自下列材料制成的丸心乳糖、微晶纖維素、蔗糖、或其組合)、2 50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選10 30重量份、優(yōu)選15 30重量份)的粘合劑(例如選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮或其組合)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氫氯噻嗪微丸中包括相當(dāng)于160重量份繳沙坦量的氫氯噻嗪(即氫氯噻嗪的量約為5-50重量份、10-40重量份、12-30重量份、或12. 5-25重量份)、50 500重量份(優(yōu)選50 400重量份、優(yōu)選100 300重量份、優(yōu)選150 250重量份)的空白丸心(例如選自下列材料制成的丸心乳糖、微晶纖維素、蔗糖、或其組合)、2 50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選10 30重量份、優(yōu)選15 30重量份)的粘合劑(例如選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮或其組合)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氫氯噻嗪微丸中包括相當(dāng)于160重量份繳沙坦量的氫氯噻嗪(即氫氯噻嗪的量約為5-50重量份、10-40重量份、12-30重量份、或12. 5-25重量份)、20 200重量份(優(yōu)選30 180重量份、優(yōu)選40 160重量份、優(yōu)選50 150重量份、優(yōu)選50 120重量份、優(yōu)選50 100重量份)的稀釋劑、2_50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選5 20重量份)的崩解劑。在本發(fā)明中，粘合劑的量可以不作特限定，特別是對(duì)于在制備過(guò)程中配制成溶液或混懸液使用的粘合劑，例如制成2%羥丙甲纖維素水溶液使用的粘合劑，它們的用量可不作特別的限定。因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員清楚，此類粘合劑用量根據(jù)工藝流程適量使用即可。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸的粒徑各自獨(dú)立地為O. I-IOmm,優(yōu)選為O.優(yōu)選為O. I-4mm,優(yōu)選為O.優(yōu)選為O. \~2xm,更優(yōu)選為O. l-lmm、0. 2-lmm、0. 3-lmm、0. 4_lmm或O. 5_lmm。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸的粒徑相互之間相差不大于O. 3mm、不大于O. 2mm、或不大于O. 1mm。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其基本上具有如任一實(shí)施例所述的配方。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個(gè)制劑單位中，即每粒膠囊中，含活性成分繳沙坦的量可以為20 400mg,例如約40mg、約80mg、約160mg或約320mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個(gè)制劑單位中含活性成分氨氯地平的量可以為O. 5 20mg，例如約I. 25、約2. 5mg、約5mg、約7. 5mg、約10mg、約12. 5mg、約15mg、或約20mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個(gè)制劑單位中含活性成分氫氯噻嗪的量可以為2 50mg，例如約
6.25mg、約 12. 5mg 或約 25mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的纈沙坦是纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的氨氯地 平為氨氯地平的消旋體或者是氨氯地平的左旋體。在本發(fā)明中，如未另外地說(shuō)明時(shí)，提及的氨氯地平可以是消旋氨氯地平或者是左旋氨氯地平。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的氨氯地平為氨氯地平苯磺酸鹽或馬來(lái)酸鹽或氨氯地平的其它藥用鹽，優(yōu)選為苯磺酸氨氯地平。在本發(fā)明中，提及氨氯地平的量時(shí)，如未另外明確指明，均是指氨氯地平游離堿的量，如以其藥用鹽投料或處理時(shí)，標(biāo)示的量均相當(dāng)于氨氯地平游離堿的量。根據(jù)本發(fā)明，其中所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、共聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素等的一種或幾種；還可以是作為潤(rùn)濕劑的水及合適濃度的藥用乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明，其中所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，其中所述助流劑選自微粉硅膠等。根據(jù)本發(fā)明，其中所述潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇等的一種或幾種。需要說(shuō)明的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，助流劑和潤(rùn)滑劑二者可以互換使用。根據(jù)本發(fā)明，其中所述著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃等。根據(jù)本發(fā)明，其中所述包衣材料包括歐巴代、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，其中所述粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素、共聚維酮、藥用水及合適濃度的藥用乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明，其中所述崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或其組合。根據(jù)本發(fā)明，其中所述助流劑優(yōu)選微粉硅膠。根據(jù)本發(fā)明，其中所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選滑石粉、硬脂酸鎂或其組合。在本發(fā)明中，所述填充劑、粘合劑、崩解劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、包衣粉的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。例如稀釋劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約60%，優(yōu)選2%至50%，優(yōu)選5至30%。又例如崩解劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約50 %，優(yōu)選2 %至25 %，優(yōu)選5至15 %，優(yōu)選5至10 %。又例如粘合劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約50%，優(yōu)選2%至25%，優(yōu)選5至15%，優(yōu)選5至10%。又例如潤(rùn)滑劑和/或助流劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時(shí)，其占組合物總重量的約O. 5至約20%，優(yōu)選O. 5%至10%，優(yōu)選O.5 至 5%，優(yōu)選 O. 5 至 2. 5%。在本發(fā)明中，纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪可以根據(jù)已知技術(shù)制備得到，或者可以直接從市場(chǎng)上購(gòu)得。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其是通過(guò)本發(fā)明第二方面所述方法制備的。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中各微丸的制備方法可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備，例如但不限于包衣鍋泛丸法、擠出-滾圓法、流化床法、離心造粒-流化法、液中干燥法、水中分散法、球結(jié)晶技術(shù)等。在本發(fā)明中，優(yōu)選的微丸制備方法是包衣鍋泛丸法、擠出-滾圓法和流化床法的一種或其組合。對(duì)于流化床制備微丸，可采用藥用空白丸心上藥，其中藥用空白丸心是選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種。為此，本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面膠囊劑的方法，其包括如下步驟將三種活性成分分別地與藥學(xué)可接受的載體制備微丸；對(duì)三種微丸進(jìn)行包衣；將三種微丸按活性成分的預(yù)定比例混合，裝膠囊，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其包括以下步驟a)將纈沙坦與稀釋劑、崩解劑混合均勻，用粘合劑制軟材，制粒，取過(guò)16-40目篩的顆粒，制丸，干燥，用包衣材料對(duì)微丸進(jìn)行包衣，得到纈沙坦微丸；b)將氨氯地平和粘合劑分散于水中形成均勻的混懸液，將空白丸心置流化床中，將含藥混懸液噴霧到流化狀態(tài)下的空白丸心上，微丸干燥后用包衣材料對(duì)微丸進(jìn)行包衣， 得到氨氯地平微丸；c)將氫氯噻嗪和粘合劑分散于水中形成均勻的混懸液，將空白丸心置流化床中，將含藥混懸液噴霧到流化狀態(tài)下的空白丸心上，微丸干燥后用包衣材料對(duì)微丸進(jìn)行包衣，得到氫氯噻嗪微丸；或者，將氫氯噻嗪與稀釋劑、崩解劑混合均勻，用粘合劑制軟材，制粒，取過(guò)16-40目篩的顆粒，制丸，干燥，用包衣材料對(duì)微丸進(jìn)行包衣，得到氫氯噻嗪微丸；d)測(cè)定三種微丸中活性成分的含量，將三種微丸按活性成分的預(yù)定比例混合，裝膠囊，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中纈沙坦微丸基本上是通過(guò)如下方法制備的將纈沙坦、稀釋劑(例如但不限于乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉等的一種多種)、崩解劑(例如但不限于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等的一種多種)分別過(guò)80目篩、混合均勻，用粘合劑(例如但不限于羥丙甲纖維素，例如羥丙甲纖維素溶液，例如2%羥丙甲纖維素水溶液)制軟材，將軟材置擠出-滾圓機(jī)中制備含藥微丸，將含藥微丸過(guò)16-40目篩，置流化床中用包衣材料(例如歐巴代)包衣，至微丸增重I. 5-3%，干燥至水分小于I%，過(guò)16-40目篩，SP得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中氨氯地平微丸基本上是通過(guò)如下方法制備的將氨氯地平和粘合劑(例如但不限于聚乙烯醇)分散于水中，攪拌至溶液呈均勻的混懸液；將空白丸心(例如但不限于微晶纖維素、乳糖、蔗糖等制備的)置流化床中，噴混懸液上藥，噴液完畢，干燥后再噴包衣材料(例如歐巴代)，至含藥微丸增重1_5%，干燥至水分小于I %，過(guò)16-40目篩，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中氫氯噻嗪微丸基本上是通過(guò)如下方法制備的將氫氯噻嗪、稀釋劑(例如但不限于乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉等的一種多種)、崩解劑(例如但不限于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等的一種多種)分別過(guò)80目篩、混合均勻，用粘合劑(例如但不限于羥丙甲纖維素，例如羥丙甲纖維素溶液，例如2%羥丙甲纖維素水溶液)制軟材，將軟材置擠出-滾圓機(jī)中制備含藥微丸，將含藥微丸過(guò)16-40目篩，置流化床中用包衣材料(例如歐巴代)包衣，至微丸增重I. 5-3%，干燥至水分小于I %，過(guò)16-40目篩，即得；或者 將氫氯噻嗪和粘合劑(例如但不限于聚乙烯醇)分散于水中，攪拌至溶液呈均勻的混懸液；將空白丸心(例如但不限于微晶纖維素、乳糖、蔗糖等制備的)置流化床中，噴混懸液上藥，噴液完畢，干燥后再噴包衣材料(例如歐巴代)，至含藥微丸增重1-5 %，干燥至水分小于I %，過(guò)16-40目篩，即得。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實(shí)施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實(shí)施方案或其它任一方面的任一實(shí)施方案，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。在本發(fā)明中提供了一種膠囊劑，具體是提供一種具有特定配方的藥物組合物，該藥物組合物包裹在膠囊殼中，所述膠囊殼沒(méi)有特別的限定。在本發(fā)明中，不同材料的空白丸心可以通過(guò)市購(gòu)得到，或者自行制備，例如將乳糖粉用粘合劑或潤(rùn)濕劑例如水制軟材，制粒，干燥，滾圓，即可容易地得到乳糖空白丸心。這種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制備包括纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的膠囊劑時(shí)，具有如本發(fā)明所述特定的配方的膠囊劑具有優(yōu)良的溶出性能。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體的實(shí)施例/實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說(shuō)明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說(shuō)明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。在以下實(shí)施例中，如未另外說(shuō)明，所用的氨氯地平是其苯磺酸鹽。在以下實(shí)施例中，如未另外說(shuō)明，各種微丸的粒徑為O. 5-0. 8_，并且控制將入同一膠囊殼中的三種微丸的粒徑相互之間相差不大于O. 2mm。實(shí)施例I :纈沙坦氨氯地平氫氯噻嗪微丸膠囊(160/5/12. 5mg)
權(quán)利要求
1.一種膠囊劑，其包括膠囊殼和包裹在該膠囊殼中的三種微丸，其中第一微丸含有纈沙坦，第二微丸含有氨氯地平，第三微丸含有氫氯噻嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其包括 纈沙坦160重量份、 氨氯地平1-20重量份、 氫氯噻嗪5-50重量份,和 藥學(xué)可接受的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其中氨氯地平的量為2-16重量份，氫氯噻嗪的量為10-40重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其中三種微丸各自獨(dú)立地是三種不同顏色的包衣微丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其中三種微丸的丸芯各自獨(dú)立地包括藥學(xué)可接受的載體，所述載體包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其中 所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨(dú)立地選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂等的一種或幾種； 所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨(dú)立地選自交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種； 所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨(dú)立地選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其中所述氨氯地平微丸和氫氯噻嗪微丸各自獨(dú)立地包括空白丸心，所述空白丸心各自獨(dú)立地選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，所述氫氯噻嗪和纈沙坦的微丸是由稀釋劑、崩解劑、粘合齊轉(zhuǎn)載體，通過(guò)制備軟材、制粒、圓化(滾圓)、干燥、包衣等操作制備得到的。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的膠囊劑，其中所述三種微丸的粒徑各自獨(dú)立地為O.l-2mm ;和/或，三種微丸的粒徑相互之間相差不大于O. 2mm。
10.制備權(quán)利要求1-9所述膠囊劑的方法，其包括如下步驟將三種活性成分分別地與藥學(xué)可接受的載體制備微丸；對(duì)三種微丸進(jìn)行包衣；將三種微丸按活性成分的預(yù)定比例混合，裝膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的微丸藥物組合，具體公開(kāi)了以一種含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的微丸藥用組合物，其特征是微丸藥用組合物同時(shí)含有三種活性成分，分別是纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪；將活性成分纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪分別和藥學(xué)上可接受的添加劑制成微丸，然后將每種含藥微丸包不同顏色的衣層。每種微丸由丸心和和包衣層組成，該微丸組合物可進(jìn)一步制備成微丸膠囊。本發(fā)明微丸藥用組合物具有藥物分布于胃腸道迅速，對(duì)胃腸道刺激性小，吸收完全均勻，生物利用度高，微丸膠囊外殼無(wú)苦味等優(yōu)點(diǎn)。所得制劑易于質(zhì)量控制，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/549GK102614189SQ20121011141
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月17日
發(fā)明者劉津愛(ài), 劉穎慧, 王明新, 王愛(ài)玲 申請(qǐng)人:北京哈三聯(lián)科技股份有限公司