專利名稱：：含有pge的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有前列腺素E1(以下稱為“PGE1”)的冷凍干燥制劑。
背景技術(shù)：
：PGE1由于具有強(qiáng)血管擴(kuò)張作用和抑制血小板凝結(jié)作用，所以，被認(rèn)為是治療慢性動(dòng)脈閉塞癥(閉塞性血栓炎(TAO)、閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO))等的有效藥物。但是，由于PGE1會(huì)急速地導(dǎo)致肺循環(huán)障礙，所以，試用于臨床上手術(shù)困難而采取的持續(xù)動(dòng)脈療法、靜脈內(nèi)連續(xù)點(diǎn)滴給藥和大量給藥時(shí)，無可避免地會(huì)產(chǎn)生血管痛、靜脈炎、全身血壓降低等副作用。近年，為了克服以上PGE1的缺點(diǎn)，并使其發(fā)揮出優(yōu)良的功能，對(duì)其脂肪乳劑化進(jìn)行了各種探討(日本專利公開公報(bào)昭58-222014號(hào)、日本專利公開公報(bào)平4-69340號(hào)、日本專利公開公報(bào)平4-338333號(hào)、日本專利公開公報(bào)平4-338334號(hào)、日本專利公開公報(bào)平4-338335號(hào)等)。事實(shí)上，日本專利公開公報(bào)昭58-222014號(hào)中所述的PGE1脂肪乳劑在市場上已經(jīng)有售了。上述市售的PGE1脂肪乳劑，由于PGE1被包裹在乳劑粒子中，所以，PGE1對(duì)肺部循環(huán)的障礙較小，在微小乳劑粒子所特有的生物體內(nèi)分布的基礎(chǔ)上，PGE1脂肪乳劑是對(duì)障礙血管部位有靶向效果，而且，少量使用時(shí)，具有很強(qiáng)的持續(xù)擴(kuò)血管作用，更進(jìn)一步來講，這是具有減輕刺激性等局部副作用的良好的PGE1制劑。但是，制備該脂肪乳劑后，馬上測定其中的PGE1含量和PGE1分解物的含量，發(fā)現(xiàn)后者約為前者的20％，而且，還有在5℃的儲(chǔ)存條件下，PGE1在1個(gè)月內(nèi)約減少2.5％的報(bào)道(水口和生等，基礎(chǔ)與臨床，26，1647-1653(1992))，所以，在品質(zhì)及穩(wěn)定性的改善方面還有余地。作為確保脂肪乳劑中的PGE1儲(chǔ)存穩(wěn)定性的方法，有將含有PGE1的脂肪乳劑制成冷凍干燥制劑的方法，事實(shí)上，已經(jīng)對(duì)脂肪乳劑的冷凍干燥制劑化進(jìn)行了各種探討(PCTWO92/07552號(hào)公報(bào)、日本專利公開公報(bào)平5-43450號(hào)、日本專利公開公報(bào)平6-157294號(hào))，但還未開發(fā)出來。但是，每種藥物都有其穩(wěn)定的液性(pH)范圍，如果沒有特別的限定，為了維持該藥物的穩(wěn)定性，可在該藥物的穩(wěn)定液性范圍來開發(fā)常用的醫(yī)藥品。眾所周知，PGE1在弱酸性范圍內(nèi)是穩(wěn)定的(PharmaceuticalResearch，vol.5，No.8，482-487(1988).PharmaceuticalResearch，vol.6，No.3，210-215(1989))。事實(shí)上，市售的上述脂肪乳劑也被調(diào)整在弱酸性的范圍內(nèi)(pH4.5～6.0)。發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供迄今為止不易繁殖細(xì)菌，且具有良好的熱穩(wěn)定性或時(shí)效穩(wěn)定性的高品質(zhì)的含有PGE1的脂肪乳劑的有關(guān)制劑。本發(fā)明者們經(jīng)過認(rèn)真研究，其結(jié)果是除了PGE1的穩(wěn)定液性范圍之外，還可轉(zhuǎn)換思路，將含有PGE1的脂肪乳劑的液性調(diào)整在中性范圍內(nèi)，同時(shí)，通過對(duì)該脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥，可幸運(yùn)地制得能夠達(dá)到上述目的的制劑，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明為包含PGE1、油性組分、乳化劑及水，且液性(pH)在中性范圍內(nèi)的脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑。如果用pH為7.0的水(例如，蒸餾水，精制水)對(duì)該含有PGE1的冷凍干燥制劑進(jìn)行再造(還原)，則其液性多少有些變動(dòng)，但實(shí)質(zhì)上顯示出與冷凍干燥前的脂肪乳劑的液性相同的pH。因此，換言之，本發(fā)明為以含有PGE1、油性組分及乳化劑，用pH為7.0的水再造(還原)后的液性(pH)在中性范圍內(nèi)為特征的含有PGE1的冷凍干燥制劑。以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說明。作為本發(fā)明中的油性組分，包括植物油、動(dòng)物油、中性類脂物(甘油一、二、三酯)、合成油脂、甾醇衍生物等。具體來講，包括作為植物油的大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、紅花油等，作為動(dòng)物油的魚油等，作為中性類脂物的三油精、三亞油精、三棕櫚精、三硬脂精、三肉豆蔻精、トリアラキドニソ等，作為合成類脂物的アゾソ等，作為甾醇衍生物的膽甾醇油酸酯、膽甾醇亞油酸酯、膽甾醇肉豆蔻酸酯、膽甾醇棕櫚酸酯、膽甾醇花生酸酯等。以上組分也可2種以上一起使用。作為較好的油性組分是甘油三酯和以其為主要成分的植物油。實(shí)際使用時(shí)，較好的是大豆油，特別好的是精制過的高純度精制大豆油。冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的該油性組分的含量根據(jù)油性組分的種類和其他構(gòu)成組分等的不同而有所不同，一般宜在0.1～30w/v％的范圍內(nèi)，較好的是在1～20w/v％的范圍內(nèi)。作為本發(fā)明中的乳化劑，只要是用作醫(yī)藥制劑的乳化劑都可以，對(duì)其沒有特別的限定，例如，磷脂、非離子型表面活性劑等，具體來講有作為磷脂的磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、(神經(jīng))鞘磷脂、卵磷脂等。此外，還可使用添加了氫的磷脂，作為非離子型表面活性劑的聚二醇(例如，平均分子量為1000～10000，較好的是4000～6000的聚乙二醇)、聚氧化烯烴共聚物(例如，平均分子量為1000～20000，較好的是6000～10000的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物)、硬化蓖麻油聚氧化烯烴衍生物(例如，硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(20)-醚、硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(40)-醚、硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(100)-醚等)、蓖麻油聚氧化乙烯衍生物(例如，蓖麻油聚氧化乙烯-(20)-醚、蓖麻油聚氧化乙烯-(40)-醚、蓖麻油聚氧化乙烯-(100)-醚等)等。上述乳化劑也可2種以上一起使用。作為較好的乳化劑，有蛋黃磷脂酰膽堿、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂。實(shí)際使用時(shí)，較好的是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂。此外，本發(fā)明使用通常市售的磷脂也能夠達(dá)到本發(fā)明的目的。冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的該乳化劑的含量根據(jù)乳化劑的種類和其他構(gòu)成組分等的不同而有所不同，一般宜在0.01～30w/v％的范圍內(nèi)，較好的是在0.1～20w/v％的范圍內(nèi)。油性組分和乳化劑的重量比(油性組分/乳化劑)一般宜在0.1～20的范圍內(nèi)，較好的是在0.4～6.0的范圍內(nèi)，更好的是在0.8～1.2(特別是1)的范圍內(nèi)。當(dāng)兩者以接近1的比例組合時(shí)，能夠獲得具有良好的DDS(藥物釋放系統(tǒng)drug·delivery·system)效果，還能制得可進(jìn)行過濾滅菌的乳劑粒子的平均粒徑在70nm以下的脂肪乳劑。不論再溶解后溶液的量如何，該比例在再溶解后和冷凍干燥前實(shí)質(zhì)上是不變的。本發(fā)明中的水是乳劑粒子的介質(zhì)，或是保持脂肪乳劑形態(tài)的物質(zhì)，一般可用注射用水(注射用蒸餾水)。本發(fā)明的冷凍干燥前的脂肪乳劑的最大特征是為了增加冷凍干燥制劑中的PGE1的穩(wěn)定性，將冷凍干燥前的脂肪乳劑的液性調(diào)整到中性范圍內(nèi)。此中性范圍一般是指在pH7左右，具體是指pH6.5～7.5的液性范圍，較好的是指pH6.7～7.3的液性范圍。調(diào)整pH時(shí)，可用一般用于醫(yī)藥制劑的pH調(diào)整劑。作為pH調(diào)整劑，包括無機(jī)酸、無機(jī)堿、有機(jī)酸、有機(jī)堿、緩沖劑。具體包括鹽酸、硫酸、磷酸、硼酸、檸檬酸、琥珀酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、三乙醇胺、磷酸緩沖劑等。但是，根據(jù)所用的油性組分、乳化劑等的種類和含量的不同，有時(shí)不用pH調(diào)整劑，也能夠使脂肪乳劑的液性在中性范圍內(nèi)，這種情況下就沒有必要進(jìn)行pH的調(diào)整。經(jīng)過中性水再造后的本發(fā)明的冷凍干燥制劑的液性多少有些變化，但實(shí)質(zhì)上與冷凍干燥前的脂肪乳劑的液性顯示出相同的pH，所以，顯示出在中性范圍內(nèi)pH，具體來講，就是在pH6.5～7.5或pH6.7～7.3的范圍內(nèi)。PGE1是本發(fā)明的制劑中的有效成分，冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的PGE1的含量根據(jù)本發(fā)明的脂肪乳劑的構(gòu)成成分和PGE1的用途的不同而有所不同，一般在0.1～500μg/ml的范圍內(nèi)，較好的是在1～100μg/ml的范圍內(nèi)。本發(fā)明中，為了保護(hù)冷凍干燥塊，如有必要可添加相應(yīng)的賦形劑(冷凍干燥助劑)，作為賦形劑包括糖類、氨基酸、無機(jī)鹽類等。糖類包括單糖類、二糖類、多糖類、糖醇，具體來講，單糖包括葡萄糖、果糖等，二糖類包括麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等，多糖類包括葡聚糖、淀粉、麥芽丙糖等，糖醇類包括甘露糖醇、山梨糖醇、甘油等。其中較好的是單糖類和二糖類，特別好的是麥芽糖。如果含有麥芽糖，則通過再溶解能夠大致還原為具有冷凍干燥前的乳劑粒子的平均粒徑和粒徑分布的脂肪乳劑。氨基酸包括甘氨酸等。無機(jī)鹽包括氯化鈉、氯化鉀等。這些賦形劑并不限于1種，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候還可數(shù)種組合在一起使用。此外，無機(jī)鹽，特別是氯化鈉還可抑制脂肪乳劑的凝結(jié)和融合。冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的上述糖類的含量可根據(jù)糖類和其他構(gòu)成成分的不同而不同，一般宜在1～30w/v％的范圍內(nèi)，較好的是在3～20w/v％的范圍內(nèi)。冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的上述氨基酸的含量可根據(jù)氨基酸和其他構(gòu)成成分的不同而不同，一般宜在1～30w/v％的范圍內(nèi)，較好的是在3～20w/v％的范圍內(nèi)。冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的上述無機(jī)鹽的含量可根據(jù)無機(jī)鹽和其他構(gòu)成成分的不同而不同，一般宜在0.5～5w/v％的范圍內(nèi)。本發(fā)明中，如有必要還可添加相應(yīng)的乳化助劑和乳化穩(wěn)定劑。這些乳化助劑和乳化穩(wěn)定劑是碳原子數(shù)為6～22的直鏈狀或分枝狀的飽和或不飽和脂肪酸，具體包括硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞麻酸、肉豆蔻酸及其鹽(例如，堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽等))等，碳原子數(shù)為2～22的脂肪族伯胺或脂肪族仲胺，具體是指乙醇胺、丙胺、辛胺、硬脂酰胺、油酰胺等，賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸、精氨酸等堿性氨基酸，膽固醇和膽甾烷醇等甾醇，磷脂酸、神經(jīng)節(jié)苷酯、硬脂酰胺等帶電物質(zhì)等。這些乳化助劑和乳化穩(wěn)定劑并不只限于1種，可以適當(dāng)?shù)貙?shù)種組合在一起使用。冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的這些添加劑的含量可根據(jù)目的的不同而不同，一般在2w/v％以下，較好的是在1w/v％以下。即使不含這些添加劑，也能夠充分達(dá)到本發(fā)明的目的。如有必要，還可添加其他的可用于醫(yī)藥制劑的抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑等添加劑及輔助物質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)等。具體包括苯甲酸、抗壞血酸、維生素E等。一般可含有適量的以上添加劑，其含量在10w/v％以下就足夠了。本發(fā)明的冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑是由以油性組分及乳化劑為主要成分的乳劑粒子構(gòu)成的，PGE1被包裹在上述乳劑粒子中。該乳劑粒子極小，其平均粒徑在5～500nm的范圍內(nèi)。但是，較好的是平均粒徑在250nm以下的粒子，平均粒徑在5～70nm的范圍內(nèi)，更好的是平均粒徑在5～50nm的范圍內(nèi)的粒子。平均粒徑在5～70nm的范圍內(nèi)的粒子實(shí)質(zhì)上能夠100％地通過0.2μm的膜濾器，能夠不通過加熱滅菌而是用過濾滅菌的方法來滅菌。如果采用過濾滅菌，就能夠抑制由加熱滅菌所造成的分解物的產(chǎn)生，從而獲得雜質(zhì)較少的制劑。此外，過濾滅菌的滅菌能力比加熱滅菌差，一般擔(dān)心菌的繁殖，但能夠通過形成冷凍干燥制劑來充分抑制菌的繁殖。本發(fā)明的冷凍干燥制劑是通過用常用的方法對(duì)含有PGE1、油性組分、乳化劑及水等，且液性(pH)在中性范圍內(nèi)的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥后制得的。而且，這里的油性組分、乳化劑、水、中性范圍、脂肪乳劑等都與前述同義。以下，對(duì)本發(fā)明的冷凍干燥制劑的一種制法進(jìn)行詳細(xì)地說明。首先，調(diào)制冷凍干燥前的含有PGE1的脂肪乳劑。該脂肪乳劑可通過以下步驟制得，在相當(dāng)于前述含量的規(guī)定量的油性組分中適當(dāng)添加PGE1、乳化劑、及其他添加劑，經(jīng)過加熱，均質(zhì)化處理，再添加適量的水，用常用的均化混合機(jī)和均化器、超聲波均化器、或Microfluidizer(商品名)、Nanomizer(商品名)、Ultimizer(商品名)、Manton-Gaulin型高壓均化器等乳化機(jī)對(duì)上述混合物進(jìn)行乳化處理，將其變成具有前述范圍內(nèi)的平均粒徑的乳劑粒子。也可根據(jù)制備時(shí)的情況，在生成脂肪乳劑后再添加PGE1、油性組分、乳化劑、乳化助劑及乳化穩(wěn)定劑之外的成分(例如，賦形劑和pH調(diào)整劑)。如果pH調(diào)整是在添加了pH調(diào)整劑之外的組分之后進(jìn)行的，那么，可在乳化處理前，也可在乳化處理后進(jìn)行。然后，用常用的方法對(duì)所得的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥處理，就制得了本發(fā)明的冷凍干燥制劑。冷凍干燥處理可通過常用的方法進(jìn)行。例如，滅菌后將脂肪乳劑按規(guī)定量分別注入管(形)瓶中。在約-40～-20℃的條件下，進(jìn)行預(yù)冷凍，歷時(shí)約2小時(shí)，在約0～10℃的減壓條件下，進(jìn)行一次干燥，然后，在約15～25℃的減壓條件下二次干燥，進(jìn)行冷凍干燥。最后，一般用氮?dú)庵脫Q管(形)瓶內(nèi)部的氣體，用塞子塞好，制得冷凍干燥制劑。本發(fā)明的冷凍干燥制劑通過添加任意的適當(dāng)?shù)娜芤?再溶解液)能夠很容易地再溶解，重新形成冷凍干燥前的脂肪乳劑。作為這種再溶解液，可使用注射用水、生理鹽水、和其他的一般輸液。該再溶解液的用量根據(jù)用途的不同而不同，但對(duì)其沒有特別的限定，一般為冷凍干燥前液量的0.5～2倍，或在500ml以下。用注射用水對(duì)本發(fā)明的冷凍干燥制劑進(jìn)行再溶解后獲得的液體可通過注射等非經(jīng)口給藥方式給藥。特別好的是靜脈注射給藥。給藥方式可根據(jù)治療目的的不同而不同，可以每天1次，也可分為每天3次注射，或靜脈連續(xù)注射等方式給藥。本發(fā)明的冷凍干燥制劑可在PGE1所具有的功能范圍內(nèi)使用。例如，可作為慢性動(dòng)脈閉塞性疾病、進(jìn)行性全身性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、振動(dòng)病等的治療劑使用。實(shí)施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下，列舉實(shí)施例、試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不僅限于此。實(shí)施例1于約40℃，對(duì)精制大豆油10g、精制蛋黃卵磷脂1.8g、PGE10.5mg加溫混合，然后，在其中添加含有10％麥芽糖的水溶液約80ml，用均化器攪拌，制得粗分散液。在所得的粗分散液中再次添加含有10％麥芽糖的水溶液，用氫氧化鈉將pH值調(diào)整到7.0，定容于100ml。在水冷卻，且合計(jì)壓力為500kg/cm3加壓條件下，使粗分散液通過MantonGaulin型均化器10次，達(dá)到乳化的目的，這樣就制得被均化的含有PGE1的脂肪乳劑。用光散射光度計(jì)(DLS-700型，大冢電子株式會(huì)社制，以下相同)測得的該乳劑的平均粒徑為203nm。最后，將所得的乳劑每次1ml分別注入1ml的管(形)瓶中，冷凍干燥，就制得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。冷凍干燥是通過以下各步完成的，首先，用共和式冷凍干燥機(jī)(RL-20MB，共和真空株式會(huì)社制)，于-40℃進(jìn)行2小時(shí)的預(yù)冷凍，然后，在0℃的減壓條件下進(jìn)行一次干燥，歷時(shí)10小時(shí)，接著，在25℃的減壓條件下，進(jìn)行二次干燥，歷時(shí)5小時(shí)。所得冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。然后，添加注射用水使冷凍干燥物再溶解(再造為1ml的脂肪乳劑)，很快就溶解完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為210nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH6.9。實(shí)施例2除了添加油酸0.24g之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的處理，由平均粒徑為195nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。所得的冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。添加注射用水，再溶解(再造成1ml的脂肪乳劑)，溶解很快完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為201nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH6.7。實(shí)施例3于約40℃，對(duì)精制大豆油5g、精制蛋黃卵磷脂5g、PGE10.5mg加溫混合，然后，在其中添加含有10％麥芽糖的水溶液約80ml，用均化器攪拌，制得粗分散液。在所得的粗分散液中再次添加含有10％麥芽糖的水溶液，用氫氧化鈉將pH值調(diào)整到7.0，定容于100ml。在水冷卻條件下，用Nanomizer(LA-31型，Nanomizer公司制)對(duì)該粗分散液進(jìn)行高壓乳化，獲得經(jīng)均化的極微小的含有PGE1的脂肪乳劑。用光散射光度計(jì)測得的乳劑粒子的平均粒徑為33nm。使所得的乳劑通過0.2μm的膜濾器進(jìn)行過濾滅菌之后，每次1ml分別注入1ml的管(形)瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，就制得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。冷凍干燥是通過以下各步完成的，首先，用共和式冷凍干燥機(jī)(RL-20MB，共和真空株式會(huì)社制)，于-40℃進(jìn)行2小時(shí)的預(yù)冷凍，然后，在0℃的減壓條件下進(jìn)行一次干燥，歷時(shí)10小時(shí)，接著，在25℃的減壓條件下，進(jìn)行二次干燥，歷時(shí)5小時(shí)。所得冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。然后，添加注射用水使冷凍干燥物再溶解(再造為1ml的脂肪乳劑)，很快就溶解完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為34nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH7.0。實(shí)施例4除了添加油酸0.24g之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為38nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。所得的冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。添加注射用水，再溶解(再造成1ml的脂肪乳劑)，溶解很快完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為40nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH6.9。實(shí)施例5除了添加的精制蛋黃卵磷脂改為3g之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為42nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。所得的冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。添加注射用水，再溶解(再造成1ml的脂肪乳劑)，溶解很快完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為41nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH6.8。實(shí)施例6除了將添加精制蛋黃卵磷脂改為添加大豆卵磷脂之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為43nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。所得的冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。添加注射用水，再溶解(再造成1ml的脂肪乳劑)，溶解很快完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為45nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH7.3。實(shí)施例7除了將pH值調(diào)整到6.5之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為35nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。所得的冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。添加注射用水，再溶解(再造成1ml的脂肪乳劑)，溶解很快完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為35nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH6.5。實(shí)施例8除了將pH值調(diào)整到7.5之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為34nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。所得的冷凍干燥物的狀態(tài)很好，沒有缺口、裂開、收縮等缺陷。添加注射用水，再溶解(再造成1ml的脂肪乳劑)，溶解很快完畢，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑及粒徑分布幾乎沒有變化，還原成冷凍干燥前的脂肪乳劑。此外，再溶解后的乳劑粒子的平均粒徑為36nm。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH7.4。比較例1除了將pH值調(diào)整到6.0之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為35nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH6.1。比較例2除了將pH值調(diào)整到5.0之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為34nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH5.1。比較例3除了將pH值調(diào)整到8.5之外，進(jìn)行與實(shí)施例3同樣的處理，由平均粒徑為36nm的乳劑粒子制得脂肪乳劑，再由此獲得本發(fā)明的冷凍干燥制劑。用pH為7.0的蒸餾水再造成1ml脂肪乳劑，該脂肪乳劑的液性是pH8.4。試驗(yàn)例1儲(chǔ)存穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)測定實(shí)施例3、7、8和比較例1、2、3的各冷凍干燥制劑在40℃保存1個(gè)月后的PGE1殘存率。其結(jié)果如表1所示。PGE1殘存率是指經(jīng)過保存期限后，在各冷凍干燥制劑中添加注射用水，進(jìn)行再溶解(再造為1ml的脂肪乳劑)后測得的值。表1如表1所示，與將冷凍干燥前的脂肪乳劑調(diào)整到弱酸性范圍(pH5.0、6.0)和弱堿性范圍(pH8.5)而制得的冷凍干燥制劑中的PGE1相比，將冷凍干燥前的脂肪乳劑調(diào)整到中性范圍(pH6.5～7.5)而制得的本發(fā)明的冷凍干燥制劑中的PGE1的穩(wěn)定性顯著提高。試驗(yàn)例2儲(chǔ)存穩(wěn)定性試驗(yàn)(2)于40℃，將實(shí)施例3獲得的本發(fā)明的冷凍干燥制劑和市售的脂肪乳劑(注冊(cè)商標(biāo)Liple)一起保存1周，測定它們的PGE1殘存率。其結(jié)果如表2所示。實(shí)施例的本發(fā)明的冷凍干燥制劑的PGE1殘存率是指經(jīng)過保存期限后，在該冷凍干燥制劑中添加注射用水，進(jìn)行再溶解(再造為1ml的脂肪乳劑)后測得的值。表2</tables>如表2所示，實(shí)施例3的本發(fā)明的冷凍干燥制劑中所含的PGE1的穩(wěn)定性與市售的脂肪乳劑中所含的PGE1的穩(wěn)定性相比，前者有顯著提高。發(fā)明效果本發(fā)明的含有PGE1的冷凍干燥制劑與沒有將冷凍干燥前的脂肪乳劑的液性調(diào)整到中性的脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑相比，其穩(wěn)定性有了顯著提高。而且，本發(fā)明中，由于將冷凍干燥前的脂肪乳劑的液性調(diào)整到了中性范圍，所以，能夠抑制脂肪乳劑中的水解而導(dǎo)致的游離脂肪酸的增加，提高了脂肪乳劑粒子的穩(wěn)定性(維持粒徑及粒徑分布)。由乳劑粒子的平均粒徑為5～70nm的脂肪乳劑制得的本發(fā)明的冷凍干燥制劑與市售的液體型脂肪乳劑相比，由于前者不含水分(抑制PGE1的水解等)以及冷凍干燥前可進(jìn)行過濾滅菌(抑制了加熱滅菌引起的PGE1的不必要的熱分解)，所以，其儲(chǔ)存性和穩(wěn)定性極佳，此外，雜質(zhì)(分解物)也顯著減少了。如上所述，通過本發(fā)明能夠提供高品質(zhì)的含有PGE1的醫(yī)藥品。權(quán)利要求1.一種含有PGE1的冷凍干燥制劑，由包含前列腺素E1(PGE1)、油性組分、乳化劑及水，且液性(pH)在中性范圍內(nèi)的脂肪乳劑制得。2.如權(quán)利要求1所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中油性組分的含量在0.1～30w/v％的范圍內(nèi)，乳化劑的含量在0.01～30w/v％的范圍內(nèi)。3.如權(quán)利要求1或2所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中脂肪乳劑粒子的平均粒徑在5～70nm的范圍內(nèi)。4.如權(quán)利要求3所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中油性組分和乳化劑的重量比(油性組分/乳化劑)在0.8～1.2的范圍內(nèi)。5.如權(quán)利要求1～4的任一項(xiàng)所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中的油性組分為植物油或甘油三酯，乳化劑為磷脂或非離子型表面活性劑。6.如權(quán)利要求5所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中的植物油為大豆油，磷脂為蛋黃卵磷脂。7.如權(quán)利要求1～6的任一項(xiàng)所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其液性在pH6.5～7.5的范圍內(nèi)。8.如權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中還包含糖類。9.如權(quán)利要求8所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中糖類的含量在1～30w/v％的范圍內(nèi)。10.如權(quán)利要求8或9所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中的糖類為麥芽糖。11.如權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中還包含脂肪酸以及/或者膽固醇。12.一種含有PGE1的冷凍干燥制劑，其特征在于，包含前列腺素E1(PGE1)、油性組分及乳化劑，且用pH7.0的水再造(還原)后的液性(pH)在中性范圍內(nèi)。13.如權(quán)利要求12所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中再溶解后的油性組分的含量在0.1～30w/v％的范圍內(nèi)，乳化劑的含量在0.01～30w/v％的范圍內(nèi)。14.如權(quán)利要求12或13所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中再溶解后的脂肪乳劑粒子的平均粒徑在5～70nm的范圍內(nèi)。15.如權(quán)利要求14所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中再溶解后的油性組分和乳化劑的重量比(油性組分/乳化劑)在0.8～1.2的范圍內(nèi)。16.如權(quán)利要求12～15的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中的油性組分為植物油或甘油三酯，乳化劑為磷脂或非離子型表面活性劑。17.如權(quán)利要求16所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中的植物油為大豆油，磷脂為蛋黃卵磷脂。18.如權(quán)利要求12～17的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，用pH7.0的水再造后的液性在pH6.5～7.5的范圍內(nèi)。19.如權(quán)利要求12～18的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中還包含糖類。20.如權(quán)利要求19所述的由脂肪乳劑制得的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中再溶解后的糖類的含量在1～30w/v％的范圍內(nèi)。21.如權(quán)利要求19或20所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中的糖類為麥芽糖。22.如權(quán)利要求12～21的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑，其中還包含脂肪酸以及/或者膽固醇。23.一種含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征在于，對(duì)包含前列腺素E1(PGE1)、油性組分、乳化劑及水，且液性(pH)在中性范圍內(nèi)的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。24.如權(quán)利要求23所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)油性組分的含量在0.1～30w/v％的范圍內(nèi)，乳化劑的含量在0.01～30w/v％的范圍內(nèi)的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。25.如權(quán)利要求23或24所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)脂肪乳劑粒子的平均粒徑在5～70nm的范圍內(nèi)的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。26.如權(quán)利要求25所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)油性組分和乳化劑的重量比(油性組分/乳化劑)在0.8～1.2的范圍內(nèi)的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。27.如權(quán)利要求23～26的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)油性組分為植物油或甘油三酯，乳化劑為磷脂或非離子型表面活性劑的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。28.如權(quán)利要求27所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)植物油為大豆油，磷脂為蛋黃卵磷脂的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。29.如權(quán)利要求23～28的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)液性在pH6.5～7.5的范圍內(nèi)的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。30.如權(quán)利要求23～29的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)其中還包含糖類的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。31.如權(quán)利要求30所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)其中糖類的含量在1～30w/v％的范圍內(nèi)的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。32.如權(quán)利要求30或31所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)其中的糖類為麥芽糖的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。33.如權(quán)利要求23～32的任一項(xiàng)所述的含有PGE1的冷凍干燥制劑的制備方法，其特征還在于，對(duì)其中還包含脂肪酸以及/或者膽固醇的脂肪乳劑進(jìn)行冷凍干燥。全文摘要本發(fā)明的目的是提供迄今為止不易繁殖細(xì)菌,且具有良好的熱穩(wěn)定性或時(shí)效穩(wěn)定性的高品質(zhì)的含有PGE文檔編號(hào)A61K9/107GK1195990SQ96196837公開日1998年10月14日申請(qǐng)日期1996年9月12日優(yōu)先權(quán)日1995年9月13日發(fā)明者吉川浩史,佐佐木秀樹,關(guān)純?cè)焐暾?qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社