專利名稱：治療暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)的患者的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療已經(jīng)暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)的患者的方法。該方法包括給已經(jīng)暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)的患者，或為預(yù)防定期暴露于這樣的物質(zhì)的人施用有效量的二硫化物或含硫醇的化合物。
背景技術(shù)：
人類可以以多種途徑暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)。偶然暴露于毒性物質(zhì)可以發(fā)生在家中戶內(nèi)和戶外，或在這樣的物質(zhì)可能被應(yīng)用或可能持續(xù)存在于土地、水或空氣中的任何地方。公園和花園、通常實施農(nóng)作物噴粉的農(nóng)村地區(qū)、以及高爾夫球場和定期使用殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑和其他化學(xué)物質(zhì)的其他區(qū)域，全部存在毒性化學(xué)物質(zhì)暴露的潛在危險。
暴露也可以發(fā)生于在戰(zhàn)爭期間，或由恐怖組織對軍事人員或平民群體故意散布毒性化學(xué)物質(zhì)事件中。
毒性化學(xué)物質(zhì)可以以許多分類的任一種來分組。最為人所知的是有機磷酸酯類，它包括殺蟲劑和被分類為化學(xué)戰(zhàn)劑的某些化學(xué)物質(zhì)，包括芥子和路易斯毒氣。
硫和氮芥子包括許多眾所周知的化學(xué)物質(zhì)，用于軍事目的以及用于醫(yī)藥用途。路易斯毒氣，為含氯的砷絡(luò)合物，是特別有毒劑的物質(zhì)。
暴露后引起潛在健康威脅的一些化學(xué)物質(zhì)的目錄列于下面的表1和表2中。
不管暴露類型，為防止由于化學(xué)物質(zhì)引起嚴重的、永久的損害或死亡，快速治療是必要的。暴露于化學(xué)物質(zhì)通常通過皮膚、眼睛或粘膜或通過氣溶膠化的化合物的吸入，偶爾通過毒性物質(zhì)的攝食。當毒性化學(xué)物質(zhì)釋放入環(huán)境中時-故意地或是偶然地-人們非常希望能中和毒性化學(xué)物質(zhì)，這也是本發(fā)明的另一個有用的目的。
暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)的患者的當前治療包括對癥和支持療法兩種，和在一些病例中施用藥物。藥物可以用來治療暴露的癥狀，或可能在本質(zhì)上是解毒的。當前，在預(yù)防或治療由患者暴露于包括有機磷酸酯類、芥子類或路易斯毒氣類毒性化學(xué)物質(zhì)而產(chǎn)生的嚴重毒性方面，現(xiàn)在沒有一種現(xiàn)存的對毒性化學(xué)物質(zhì)的治療是安全和有效的。
一些公認的治療例子包括給暴露的患者施用抗膽堿能的和/或抗毒蕈堿劑。阿托品是一種眾所周知的致死性茄科屬植物家族天然產(chǎn)品，并且可以局部地施用到皮膚或眼睛，或在全身暴露于膽堿酯酶抑制劑事件中胃腸外施用。
解磷定是一種季銨肟，分類為膽堿酯酶再活化劑，并且經(jīng)常給暴露于基于有機磷酸酯的化學(xué)物質(zhì)的患者施用。
用于化學(xué)物質(zhì)暴露的其他治療方法和藥劑也是可用的。
美司鈉(2-巰乙烯磺酸鈉)和二美司鈉(2，2’-二硫代雙乙烷磺酸鈉)是已知的迄今為止已被證明具有廣泛治療用途的治療化合物。美司鈉和二美司鈉二者都已顯示為針對某些特殊類型的有效保護劑，該毒性與施用被用于治療不同類型癌癥患者的細胞毒性藥物相關(guān)。
特別是，美司鈉用于減輕細胞毒性劑已有一些成功，如在出版于1980年9月2日的美國專利4,220,660中公開的異環(huán)磷酰胺、oxazaphosphorine、苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氯乙環(huán)磷酰胺、sulfosfamide、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁酯、三亞乙基噻替哌、三亞胺醌等等的毒性作用。
因為能大劑量給予患者而不增加來自保護劑自身的不良作用的危險，二美司鈉的幾乎沒有毒性進一步強調(diào)了該化合物的有效性。
進一步，每個化合物的藥理學(xué)特征顯示，如果維持合適的條件，那么美司鈉和二美司鈉不會過早地使主要的治療藥物失活到顯著的程度。因此，沒有一個化合物將顯著地降低化學(xué)治療劑的活性，而且在許多情況下，起加強主要藥物對目標癌細胞的效果的作用。
美司鈉和二美司鈉二者的分子結(jié)構(gòu)分別如下面結(jié)構(gòu)I和結(jié)構(gòu)II所示。
(I)HS-CH2-CH2-SO3Na(II)NaSO3-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-SO3Na如所顯示的，二美司鈉是美司鈉的二聚體，氧化的最適宜條件發(fā)生于在血漿中發(fā)現(xiàn)的輕微堿性(pH～7.3)，富有氧的環(huán)境。在略微酸性，低氧條件下，在還原劑例如谷胱甘肽還原酶存在時，腎中普遍的條件，主要成分是美司鈉。
美司鈉通過用無毒的巰基部分替代有毒的羥基(或含水的)部分作為許多細胞毒性劑的保護劑起作用。這種作用在聯(lián)合施用美司鈉和oxazaphosphorine，和在二美司鈉與某些鉑劑和/或紫杉烷類一起施用時被特別證明。
二美司鈉，以及一些類似物，在哺乳動物種中具有出色的毒性特征。事實上，二美司鈉已經(jīng)以高于普通食鹽可接受的口服LD50(3750mg/kg)的劑量給小鼠和狗靜脈施用，沒有不良作用。二美司鈉也已經(jīng)以超過40g/m2的劑量給人施用，沒有不良作用。
美司鈉，以及具有游離硫醇部分的其它類似物，組成說明書中描述的兩種類型化合物的更生理學(xué)活性形式。這些化合物通過提供游離的硫醇部分用于末端替換證明了它們的活性，所述末端替換在適當構(gòu)型的末端離去基團，通常為氫、水合或過氧化物定位的位置。美司鈉也趨向于與包含游離硫醇部分的天然存在的生化物質(zhì)，例如半胱氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸和其它形成共軛物。
二美司鈉和其它二硫化物可以被谷胱甘肽還原酶，一種普遍存在的酶，細胞內(nèi)活化，從而產(chǎn)生高濃度的細胞內(nèi)游離硫醇。這些游離硫醇起清除自由基及常常是引起細胞損傷原因的其它親核化合物的作用。
這個特征在解釋二美司鈉在控制和減輕鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥物的毒性作用中的成功特別有意義。在順鉑(順式-二氨二氯鉑)的情況下，作用機制被解釋在美國專利5,789,000中，通過參考將其并入本申請。
在美國和全世界，美司鈉，二美司鈉及這些化合物的類似物已是在文獻和在先專利中所描述的多個在先藥物用途的主題。除了細胞毒劑保護用途以外，已證明一種或多種這些化合物在體外針對許多生物靶標有效，并且在體內(nèi)，在治療鐮狀細胞病、輻射暴露、化學(xué)物質(zhì)暴露和其它用途方面是有效的。
美司鈉，二美司鈉及其類似物由普通可獲得的原料，使用本領(lǐng)域中熟知的可接受的途徑合成。為制造二美司鈉和下式的相似化合物，一種這樣的方法包括兩步、單釜合成過程R1-S-R2；其中R1是氫，X-低級烷基，或X-低級烷基-R3；R2是-低級烷基-R4；R3和R4各自單獨地是SO3M或PO3M2；X不存在或X是硫；并且M是一種堿金屬。
該方法基本上包括兩步單釜合成過程，它導(dǎo)致烯基磺酸鹽或酸轉(zhuǎn)化為期望的式I化合物。在美司鈉的情況下，該方法為單步過程，它通過與堿金屬硫化物或與硫化氫反應(yīng)，將烯基磺酸鹽轉(zhuǎn)化為美司鈉或美司鈉衍生物。
如果期望的終產(chǎn)物為二美司鈉或二美司鈉類似物，那么包括兩步單釜過程。第一步如上所述。該過程的第二步在與第一步同樣的反應(yīng)器中進行，而不需要純化或分離在該步中形成的美司鈉。第二步包括導(dǎo)入氧氣到容器中，伴隨著壓力和溫度增加到超過周圍環(huán)境值，至少20磅每平方英寸(psi)，并至少60℃。二美司鈉或其衍生物以基本上定量的產(chǎn)量形成。
可以使用在現(xiàn)有技術(shù)中已知和記錄的其它方法來制造美司鈉或二美司鈉，或其衍生物及類似物。
發(fā)明概述本發(fā)明包括施用有效量的下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或減輕毒性化學(xué)物質(zhì)暴露的毒性不良作用
其中R1是氫，低級烷基或 R2和R4各自單獨是SO3-M+，PO32-M22+，或PO2S2-M22+；R3和R5各自單獨是氫，羥基，氨基，硝基或巰基；每個m單獨為1，2，3，4，5或6，條件是如果m是1，那么R3是氫；并且M是氫或堿金屬離子。
根據(jù)本發(fā)明的方法施用的式I化合物的有效量是可變的，并取決于暴露的嚴重程度及患者的反應(yīng)。由于式I化合物出色的毒性特征，大的量的藥物可以施用，而沒有通常與用于治療該狀況的其它藥物相關(guān)的不利的不良作用的危險。式I化合物可以通過口服途徑施用，允許患者自行施用該藥劑，增加使用便利。
該方法同樣預(yù)期式I化合物與其它藥劑結(jié)合的可能施用以對毒性化學(xué)物質(zhì)暴露提供有效和安全的治療。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種安全和有效地治療患者以中和、逆轉(zhuǎn)或減輕暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)的不良作用的方法。
另一個目的是通過對期望治療的患者施用硫醇或可還原的二硫化物，提供一種治療毒性化學(xué)物質(zhì)暴露的患者的方法。
另一個目的是提供一種安全有效的的方法，該方法對處于毒性化學(xué)物質(zhì)暴露危險中的人提供預(yù)防。
其它的目的在閱讀后面的說明書后將變得明顯。
優(yōu)選實施方式的描述在這里描述的優(yōu)選實施方案不打算是窮盡的或限制本發(fā)明于公開的精確形式。選擇并描述它們來解釋本發(fā)明的原理，以及它的應(yīng)用和實際用途以最佳地使本領(lǐng)域其他技術(shù)人員能理解它的教導(dǎo)。
本發(fā)明的方法包括對患有毒性化學(xué)物質(zhì)暴露并發(fā)癥的患者施用有效量的式I化合物。式I化合物的有效量將取決于暴露的嚴重性和個體患者對治療的反應(yīng)。因為式I化合物基本上無毒，大的量可以安全地施用。治療毒性化學(xué)物質(zhì)暴露的優(yōu)選初始劑量將取決于每個個體患者的暴露水平。劑量可以起初低至0.1mg/kg直到3,000mg/kg。
式I化合物可以被用于治療列表于下面的表1和表2中的一種或多種毒性化學(xué)物質(zhì)的暴露。
表1商業(yè)上的產(chǎn)品(農(nóng)業(yè)的，家庭使用等等)
表2毒性非商業(yè)上的化學(xué)物B.化學(xué)物質(zhì)清單下面的清單列出了毒性化學(xué)物質(zhì)和它們的母體。為實現(xiàn)本公約的目的，根據(jù)核查附件的規(guī)定，這些清單鑒別了用于核查方法應(yīng)用的化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)條款I(lǐng)I，1(a)小段，這些清單不構(gòu)成化學(xué)武器的定義。
(無論何時對二烷基化的化學(xué)物質(zhì)的基團進行引用，后面括號中的烷基名單，通過列于括號中所有可能的烷基組合的所有可能的化學(xué)物質(zhì)，只要它們不被明確地排除，就被認為列于各自的清單中。如在核查確認附件的VII部分中說明的，在清單2，A部分中，標記“*”的化學(xué)物質(zhì)受到申報和核查的特殊界限。)清單1
對于胃腸外施用，將式I化合物溶解于合適的溶劑，最優(yōu)選水中，以產(chǎn)生溶液。也可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑以提供精致的制劑。該制劑也可以被摻入連續(xù)的輸送裝置，例如一種植入的胃腸外輸注泵或相似的裝置。
對處于暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)危險中的人，式I化合物也可以被作為一種預(yù)防措施施用。處于危險中的人通常被定義為可能近期進入與毒性化學(xué)物質(zhì)接觸的人，更具體地是與已知擁有化學(xué)武器的敵人作戰(zhàn)的士兵，在剛應(yīng)用殺蟲劑后期間的運動員和婦女，甚至受到恐怖分子襲擊緊急威脅的平民。
根據(jù)本發(fā)明，預(yù)防性施用優(yōu)選地通過口服、局部或皮下途徑，最優(yōu)選地以時間-釋放藥劑形式。式I化合物可以皮下輸送，如通過皮膚貼片。皮膚貼片和泵具有連續(xù)藥物輸送的優(yōu)勢，不需要常常服藥丸。施用的另一個方法是通過氣溶膠噴射，能噴射于皮膚暴露的可能區(qū)域。
對口服施用，式I化合物優(yōu)選地與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、填充劑和/或稀釋劑結(jié)合?？诜┬桶ㄍ鑴?、膠囊片劑、片劑、令人愉快的香味的液體溶液或混懸液及其它。備選地，式I化合物可以包含于可吞服的包裝物中，例如明膠膠囊等等。因為式I化合物的半衰期通常短，緩釋的口服劑型最為優(yōu)選。
式I化合物被認為通過結(jié)合到活性的、毒性類的分子和/或其毒性代謝物而減輕毒性化學(xué)物質(zhì)的暴露。在這樣的結(jié)合中，產(chǎn)生的化合物變得相對無毒并非常溶于水，有助于它從身體快速消除。
式I化合物的施用應(yīng)優(yōu)選地盡可能基于患者已經(jīng)暴露于毒性化學(xué)藥物的臨床懷疑而開始，并可以給冒暴露危險的患者，例如農(nóng)民、園丁、寵物照看者、獸醫(yī)、士兵或其他冒暴露于這樣的毒性化學(xué)物質(zhì)危險的任何人施用。優(yōu)選的初始劑量在10mg/kg和1000mg/kg之間。高劑量可以隨意重復(fù)，直到獲得陽性結(jié)果。
在整個治療中，可以有規(guī)律地進行仔細觀察和分析，特別在急性、可能危及生命的情況下。劑量率可以根據(jù)患者的反應(yīng)改變。如果出現(xiàn)任何的不良作用，劑量可以降低或者變化計時。劑量改變在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員范圍內(nèi)為好。在預(yù)防中，優(yōu)選口服劑型緩慢釋放制劑提供比較久的保護。在連續(xù)暴露于殺蟲劑的情況下，通過周期量的式I化合物的施用可以控制長期的影響。
同樣，由于出色的安全性特征，如果初始劑量沒有產(chǎn)生陽性反應(yīng)，那么可以安全地施用額外劑量的式I化合物?？梢栽诿慨斝枰獣r重復(fù)治療。
不用說，上面的描述毫不限制本發(fā)明，可以在后面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)修改本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種治療患者以減輕毒性化學(xué)物質(zhì)暴露的不良作用的方法，所述方法包含給患者施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫，低級烷基或 R2和R4各自單獨是SO3-M+，PO32-M22+，或PO2S2-M22+；R3和R5各自單獨是氫、羥基、氨基、硝基或巰基；每個m單獨為1，2，3，4，5或6，條件是如果m是1，那么R3是氫；并且M是氫或堿金屬離子。
2.權(quán)利要求1的方法，其中施用的式I化合物的有效量是從0.1mg/kg體重到3,000mg/kg體重。
3.權(quán)利要求1的方法，其中口服施用所述化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中皮下或胃腸外施用所述化合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化學(xué)物質(zhì)是基于有機磷酸酯的。
6.權(quán)利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化學(xué)物質(zhì)是路易斯毒氣。
7.權(quán)利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化學(xué)物質(zhì)是硫芥衍生物。
8.權(quán)利要求5，6或7之一的方法，其中患者被暴露的所述毒性化學(xué)物質(zhì)是有機磷酸酯、路易斯毒氣或硫芥的母體化合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化學(xué)物質(zhì)是石房蛤毒素或篦麻毒素。
10.權(quán)利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化學(xué)物質(zhì)是基于銅的殺真菌劑。
11.權(quán)利要求1的方法，其中患者被暴露的所述毒性化學(xué)物質(zhì)是氯化的芳香族殺真菌劑。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述毒性化學(xué)物質(zhì)是基于氨基甲酸酯的殺蟲劑。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述毒性化學(xué)物質(zhì)是基于嗜球果傘素的殺真菌劑。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述毒性化學(xué)物質(zhì)是局部的植物殺真菌劑。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述毒性化學(xué)物質(zhì)是系統(tǒng)的植物殺真菌劑。
16.一種預(yù)防性治療處于暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)危險中的人的方法，所述方法包括給所述人施用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫，低級烷基或 R2和R4各自單獨是SO3-M+，PO32-M22+，或PO2S2-M22+；R3和R5各自單獨是氫、羥基、氨基、硝基或巰基；每個m單獨為1，2，3，4，5或6，條件是如果m是1，那么R3是氫；并且M是氫或堿金屬離子。
17.權(quán)利要求16的方法，其中口服施用所述式I化合物。
18.權(quán)利要求1的方法，其中通過連續(xù)流動皮下貼片施用所述式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療遭受暴露于殺蟲劑的不良作用的患者的方法。該方法包括，給需要治療的患者施用有效量的按照說明書中公開的式的硫醇或可還原的二硫化物化合物。
文檔編號A61K31/185GK1735417SQ02830171
公開日2006年2月15日 申請日期2002年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月21日
發(fā)明者F·H·豪希爾, S·佩德亞加里, T·J·多德 申請人:比奧紐默里克藥物公司