專利名稱：：氣霧劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用氣霧劑組合物及其制備方法，并發(fā)現(xiàn)該組合物在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：已知，本發(fā)明所使用的三環(huán)化合物(I)及其可藥用鹽具有極好的藥理活性，如免疫抑制活性和抗菌活性，因此可用于治療和/或預(yù)防由器官移植或組織移植，移植物-宿主疾病，各種抗免疫疾病和感染性疾病引起的排異反應(yīng)(例如，見EP-A-0184162和WO89/05304)。尤其，屬于三環(huán)化合物(I)且稱作FR900506(＝FK506)，F(xiàn)R900520，F(xiàn)R900523和FR900525的化合物是由鏈霉菌屬，特別是tsukubaensis鏈霉菌No.9993(保藏機(jī)構(gòu)1-3，Higashi1chome，Yatabe-machi，Tsukuba-gun，Ibaraki-ken，日本，F(xiàn)ermentationResearchInstituteAgencyofIndustrialScienceandTechnology，MimstryofInternationalTradeandIndustry；保藏日期1984年10月5日；登記號FERMBP-927)或吸水鏈霉菌亞種vakushimaensisNo.7238(保藏機(jī)構(gòu)1-3，Higashi1chome，Yatabe-machi，Tsukuba-gun，Ibaraki-ken，日本，F(xiàn)ermentationResearchInstituteAgencyofIndustrialScienceandTechnology，MinistryofInternationalTradeandIndustry；保藏日期1985年1月12日；登記號FERMBP-928)。該方面內(nèi)容見EP-A-0184162。在那些三環(huán)化合物(I)中，由下列結(jié)構(gòu)式表示的FK506是典型的化合物。屬名Tacrolimus化學(xué)名17-烯丙基-1，14-二氫基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)-〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮。另一方面，藥用氣霧劑是一種將具有藥用活性的物質(zhì)以細(xì)碎的形式與吸入氣體一起傳送到受體氣道中，例如。用于治療支氣管哮喘發(fā)作的藥物釋放系統(tǒng)，并且廣泛地用于藥學(xué)領(lǐng)域中。常規(guī)的藥用氣霧劑利用一種或多種液化含氯氟烴(下文統(tǒng)稱CFC)作為推進(jìn)劑并且用于某系統(tǒng)中，使得在適宜的分散劑輔助下，細(xì)碎的可藥用活性物質(zhì)分散在CFC中。例如，含該種CFC的三環(huán)化合物(I)氣霧劑已在WO90/14826中提出。然而，CFC與大氣臭氧層的不斷破壞有關(guān)并且預(yù)計，在本世紀(jì)內(nèi)，全世界將禁止使用CFC。在這種形勢下，期望利用液化氫氟烷烴(下文有時統(tǒng)稱HFA)作為氣霧劑推進(jìn)劑取代品。然而，盡管與CFC比較，HFA的好處是臭氧范圍擴(kuò)大，但是它也有不足之處，由于其中常規(guī)分散劑(例如，大豆卵磷脂)的不溶解性，藥用活性物質(zhì)不能很好地分散在HFA中。為了克服上述缺點，提出了一種可以將藥用活性物質(zhì)均勻分散的氣霧劑系統(tǒng)，它包含HFA和作為分散劑的聚合物，所述聚合物包含HFA可溶解的酰胺或羧酸酯作為再重復(fù)單位(如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，丙烯酸-異丁烯酸酯共聚物)(WO93/05765)。在上述氣霧劑系統(tǒng)中使用的聚合物是一種固體物質(zhì)，當(dāng)將聚合物和活性物質(zhì)預(yù)先混合好的混合物分散在推進(jìn)劑中時，引起活性組分的分離。因此，通常將活性物質(zhì)和聚合物分別加到冷卻的攪拌槽或壓力槽中，然后在冷卻下或在升壓攪拌下加入HFA，將活性物質(zhì)分散在HFA中，并將分散體分配到分配器中。然而，該方法不僅復(fù)雜，而且有缺點，因為活性組分的比例相當(dāng)小，對于各分散劑來說，在使分散活性組分的推進(jìn)劑分批分配的階段，幾乎不可能確保其含量的均勻性。發(fā)明概述本發(fā)明者做了大量研究來克服上述缺點并且發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用中鏈脂肪酸甘油三酯作為分散劑來生產(chǎn)藥用氣霧劑時，可通過首先將三環(huán)化合物(I)與中鏈脂肪酸甘油三酯捏和，將捏和體分配到氣霧劑分散混合器中，并且在冷卻或升壓下，將HFA填充到各分散混合器中來將三環(huán)化合物(I)均勻地分散在HFA中，結(jié)果，不僅氣霧劑制備方法簡單化，而且在活性組分的含量中，最終氣霧劑具有最小的分散混合器到分散混合器變化。他們因此完成了本發(fā)明。本發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明氣霧劑組合物包含三環(huán)化合物(I)或其下述可藥用鹽，液化氫氟烷烴和中鏈脂肪酸甘油三酯。本發(fā)明所使用的三環(huán)化合物(I)由下式表示其中，各相鄰基團(tuán)對R1和R2，R3和R4或R5和R6獨立地(a)為兩個相鄰的氫原子，或(b)可在它們所連接的碳原子之間形成另一鍵，此外，R2可以為烷基；R7為氫原子，羥基，保護(hù)的羥基或烷氧基，或者與R1一起為橋氧基；R8和R9各獨立地為氫原子或羥基；R10為氫原子，烷基，由一個或多個羥基取代的烷基，鏈烯基，由一個或多個羥基取代的鏈烯基或由橋氧基取代的烷基；X為氧代基，(氫原子和羥基)，(氫原子和氫原子)，或由式-CH2O-表示的基團(tuán)；Y為氧代基，(氫原子和羥基)，(氫原子和氫原子)，或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基團(tuán)；R11和R12各獨立地為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各獨立地為氫原子或烷基；R20和R21各獨立地為氧代基或(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中，R20a和R21a各獨立地為羥基，烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3表示的基團(tuán)，或者R21a為保護(hù)的羥基，或者R20a和R21a一起可以代表環(huán)氧環(huán)中的氧原子；n為整數(shù)1，2或3；并且除上述定義外，Y，R10和R23與它們所連接的碳原子一起可以代表飽和的或不飽和的、含氮、硫和/或氧的5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地由一個或多個下列基團(tuán)取代。所述基團(tuán)包括烷基、羥基、由一個或多個羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)基。在下文中，將定義在本發(fā)明范圍內(nèi)所包含的各種術(shù)語。在式(I)中的各定義如下詳細(xì)說明。除非另外說明，術(shù)語“低級”指具有1-6個碳原子的基團(tuán)。優(yōu)選的“烷基”的實例包括直鏈或支鏈脂族烴基，例如低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基和己基。優(yōu)選的“鏈烯基”的實例包括直鏈或支鏈、具有一個雙鍵的脂族烴基，例如低級鏈烯基，如乙烯基、丙烯基(例如，烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。優(yōu)選的“芳基”的實例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙基苯、基和萘基。在“保護(hù)的羥基”中的優(yōu)選保護(hù)基為1-(低級烷基硫基)(低級)烷基，如低級烷基硫甲基(例如甲基硫甲基，乙基硫甲基，丙基硫甲基，異丙基硫甲基，丁基硫甲基，異丁基硫甲基，己基硫甲基等)，更優(yōu)選C1-4烷基硫甲基，最優(yōu)選甲基硫甲基；三取代的甲硅烷基，如三(低級)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基等)，或低級烷基-二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選三(C1-4)烷基甲硅烷基和C1-4烷基二苯基甲硅烷基、最優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；或?；?，如脂族酰基、芳族?；蛴煞蓟〈闹艴；怯婶人?，磺酸或氨基甲酸衍生的。脂族酰基的實例包括具有或不具有一個或多個適宜取代基如羧基的低級烷?；?，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；愇祯；?，新戊?；?，己?；?，羧基乙?；?，羧基丙?；然□；?，羧基己?；?；具有或不具有一個或多個適宜取代基如低級烷基的環(huán)(低級)烷氧基(低級)烷酰基，例如環(huán)丙氧基乙?；?，環(huán)丁氧基丙?；?，環(huán)庚氧基丁?；?，氧基乙酰基，氧基丙酰基，氧基丁?；?，氧基戊?；把趸乎；?；樟腦磺?；换蚓哂幸粋€或多個適宜取代基如羧基或保護(hù)的羧基的低級烷基氨基甲?；?，羧基(低級)烷基氨基甲?；?例如羧甲基氨基甲?；纫一被柞；缺被柞；?，羧丁基氨基甲?；?，羧戊基氨基甲?；燃夯被柞；?，三(低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基氨基甲?；?例如，三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲?；?，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲?；?，等等。芳族?；膶嵗ň哂谢虿痪哂幸粋€或多個適宜取代基如硝基的芳?；?，例如，苯甲?；?，甲苯甲?；妆郊柞；?，萘甲?；趸郊柞；?，二硝基苯甲酰基，硝基萘甲?；龋缓途哂谢虿痪哂幸粋€或多個適宜取代基如鹵素的芳基磺?；绫交酋；?，甲苯磺?；妆交酋；粱酋；?，氟代苯磺?；却交酋；?，溴代苯磺?；?，碘代苯磺?；?。由芳基取代的脂肪?；膶嵗ň哂谢虿痪哂幸粋€或多個適宜取代基如低級烷氧基或三鹵代(低級)烷基的芳基(低級)烷?；?，苯基乙酰基，苯基丙酰基，苯基丁?；?，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基，2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。在上述?；?，更優(yōu)選的酰基是具有或不具有羧基的C1-4烷?；诃h(huán)烷基部分具有二個(C1-4)烷基的環(huán)(C5-6)烷氧基(C1-4)烷?；?，樟腦磺?；然?C1-4)烷基氨基甲?；?，三(C1-4)烷基甲硅烷基(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基氨基甲酰基，具有或不具有1個或2個硝基的苯甲酰基，具有鹵素的苯磺?；蚓哂蠧1-4烷氧基或三鹵代(C1-4)烷基的苯基(C1-4)烷酰基，其中，最優(yōu)選的是乙?；然；把趸阴；?，樟腦磺?；?，苯甲酰基，硝基苯甲?；趸郊柞；?，碘代苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。優(yōu)選的“5-或6-元含氮、硫和/或氧的雜環(huán)”包括吡咯基和四氫呋喃基。三環(huán)化合物(I)的可藥用鹽包括常規(guī)無毒性的和可藥用的鹽，如與無機(jī)或有機(jī)堿生成的鹽，特別是堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，銨鹽和胺鹽如三乙胺鹽和N-芐基-N-甲胺鹽。關(guān)于三環(huán)化合物(I)，已知，由于有不對稱碳原子和雙鍵，因此可能存在構(gòu)象異構(gòu)體和一種或多種立體異構(gòu)體，如光學(xué)和幾何異構(gòu)體，并且該構(gòu)象異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)三環(huán)化合物及其鹽可以是溶劑化物的形式，它包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選地，溶劑化物包括水合物和乙醇化物。FK506是最優(yōu)選的、屬于三環(huán)化合物(I)的化合物。其它優(yōu)選的化合物如下列出。1，14-二羥基-12〔2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮，12-〔2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基〕-17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-〔2-〔4-(3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基環(huán)己基〕-1-甲基乙烯基〕-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-12-〔2-〔4-〔(-)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基〕-3-甲氧基環(huán)己基〕-1-甲基乙烯基〕-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-乙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮(FR900520)，和17-乙基-1，14，20-三羥基-12-〔2-(3，4-二羥基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮?？稍诒景l(fā)明藥用氣霧劑組合物中用作推進(jìn)劑的液化氫氟烷烴包括但不限制于1，1，1，2-四氟乙烷(CH2FCF3，下文稱HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(CF3CHCF3，下文稱HFA-227)并且這些液化氫氟烷烴可單獨或聯(lián)合使用。在本發(fā)明氣霧劑組合物中用作活性組分分散劑的中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)主要由飽和脂肪酸〔CH3(CH2)nCOOH，n＝4-10〕的甘油三酯組成，并且可使用該商品化產(chǎn)品Miglyol(DynamitNovel的商標(biāo))812，Panacete(NOFCorporation的商標(biāo))810，Coconard(KaoCorporation的商標(biāo))，Myritol(Hankel-Hakusui的商標(biāo))GM，ODO(TheNisshinOilMills，Ltd.的商標(biāo))等。上述MCT可單獨或聯(lián)合使用。所述中鏈脂肪酸甘油三酯的配制量依賴于活性組分的種類和數(shù)量，但是通常在0.05-5w/v％并且優(yōu)選在0.1-2w/v％范圍變化。優(yōu)選地，在本發(fā)明氣霧劑組合物中所使用的上述三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽為細(xì)粒。并且，在該情況下，可通過常規(guī)方法，如使用噴射磨，將其預(yù)先粉化成粒度大約為0.5-5μm，更優(yōu)選1-3μm。在本發(fā)明氣霧劑組合物中所包含的三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽的量為治療有效量，并且依賴于氣霧劑組合物的種類和各個要治療indimisual病人的年齡和病情而改變。然而，通常為0.001-10w/v％并且優(yōu)選0.005-5w/v％。此外，本發(fā)明氣霧劑組合物可進(jìn)一步包含常規(guī)添加劑，如分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯-山梨醇脂肪酸酯(例如吐溫20，司盤85等)，脂肪酸酯，聚乙二醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯烷基醚，蔗糖酯，卵磷脂，HCO-60(聚氧乙烯氫化蓖麻油)，油酸，肉豆蔻酸異丙酯等，其比例為0.0001-0.05w/v％，和/或三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽的助溶劑(例如，乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇等)，其比例為1-20w/v％。制備本發(fā)明氣霧劑組合物方法的特點是，將三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽和中鏈脂肪酸甘油三酯一起捏和，將捏和體分配到分散混合器中，并且在冷卻或升壓下，將液化氫氟烷烴填充到各分散混合器中。以下，用實例更詳細(xì)地說明制備本發(fā)明氣霧劑組合物的方法。首先，將細(xì)碎的三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽與所述中鏈脂肪酸甘油三酯，和任選的添加劑如聚乙烯吡咯烷酮等捏和，并將捏和體分配到分散混合器(通常為鋁罐)中。然后，用預(yù)先冷卻到-20℃的液化氫氟烷烴來填充各分散混合器以便將活性組分分散在氫氟烷烴中。然后，將分散混合器上安裝閥門，得到成品?；蛘撸瑢⑸鲜瞿蠛腕w分配到分散容器中后，可將各得到的分散混合器上安裝閥門，然后在20-30大氣壓和常溫下，將所述液化氫氟烷烴填充到分散混合器中。每次閥門驅(qū)動所噴射的本發(fā)明藥用氣霧劑的量為25-150μl。依據(jù)活性物質(zhì)的量，每次劑量驅(qū)動1-3次閥門并且每天給予1-5次劑量。本發(fā)明的效果(1)三環(huán)化合物(I)或其鹽在液化氫氟烷烴中是不溶解的或不分散的，即使與常規(guī)分散劑，如大豆卵磷脂混合。然而，通過加入中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)，不僅改善了三環(huán)化合物(I)的分散狀況，而且戲劇性地增加三環(huán)化合物(I)在液化氫氟烷烴中的溶解度。如表1所示，通過將MCT混入液化氫氟烷烴中，增加了作為代表性三環(huán)化合物(I)的FK506的溶解度。加入MCT能夠?qū)K506以溶液的形式填充到氣霧劑系統(tǒng)中。結(jié)果將不會由FK506結(jié)晶顆粒的聚集而引起噴霧性能的改變，并且FK506噴射劑量的均勻性可能是更可靠的。本研究所用氣霧劑組合物按照實施例2相似的方法制備。表1.MCT含量對FK506在HFAs中溶解度的影響</tables>○溶液-懸浮液而且，因為在室溫下，中鏈脂肪酸甘油三酯具有油樣粘稠性，它可以很好地與三環(huán)化合物(I)捏和，并且在將得到的捏和體分配到分散混合器中后，可在冷卻或升壓下，將HFA填充到其中。上述方法可使每個分散混合器中所含三環(huán)化合物(I)具有明顯的均勻性。因此，當(dāng)閥門驅(qū)動時，所釋放活性組分的劑量沒有變化。本發(fā)明氣霧劑組合物的形式可以是溶液型或懸浮液型。因此，依據(jù)三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽和/或MCT的含量，可選擇本發(fā)明氣霧劑組合物的形式。(2)而且發(fā)現(xiàn)，在FK506氣霧劑組合物中加入MCT產(chǎn)生新的特性。例如，如下由空氣動力學(xué)粒度分布計算得到的捏和體中值空氣動力學(xué)半徑(MMAD)依所加MCT的量增加(表2)?？諝鈩恿W(xué)粒度分布按照USP23中的常規(guī)方法(裝置1)，在通過噴射FK506氣霧劑組合物，將1mgFK506應(yīng)用到多級串聯(lián)沖擊器中后，可由各階段FK506的量來確定空氣動力學(xué)粒度分布。通過HPLC方法進(jìn)行FK506測定并且由粒度分布計算MMAD。按照下述實施例2類似的方法制備FK506氣霧劑組合物。表2.MCT含量對含HFAs的0.05％FK506氣霧劑組合物空氣動力學(xué)粒度的影響(3)而且，按照下述溶解試驗，研究FK506由霧狀顆粒中釋放的速度。由此確定，如表3所示，隨著MCT的加入，F(xiàn)K506的釋放速度下降。尤其，該釋放速度在溶液中比在懸浮液中往往更慢。這些結(jié)果說明，可通過控制MCT的量來調(diào)節(jié)FK506的釋放速度。溶解試驗按照J(rèn)P12中的溶解試驗方法，利用在50rpm下攪拌的方法，在37℃下，在蒸餾水中測定噴射FK506氣霧劑組合物后，F(xiàn)K506由霧狀顆粒中的溶解。將氣霧劑組合物的噴射劑量調(diào)節(jié)到試驗液體中含F(xiàn)K506總量為1mg。通過HPLC方法測定FK506。按照實施例2類似的方法制備FK506氣霧劑組合物。表3.MCT含量對FK506溶解速度的影響這些新特性表明，可以使肺部藥物釋放的選擇性最佳化并且可以調(diào)節(jié)藥物在釋放部位的吸收速度，它意味著，可持續(xù)地釋放三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽并且因此可減小其毒性。工業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用本發(fā)明氣霧劑組合物用于治療和/或預(yù)防各種局部的和/或全身性疾病。尤其，由于三環(huán)化合物(I)的藥理活性，包含它的本發(fā)明氣霧劑組合物用于治療和/或預(yù)防可逆阻塞性氣道疾病，它包括氣喘病(支氣管哮喘，過敏性哮喘，內(nèi)源性哮喘，外源性哮喘和粉塵性哮喘)，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如，遲發(fā)性哮喘和氣道過度反應(yīng)性)，支氣管炎等。此外，由于三環(huán)化合物(I)的藥理活性，如免疫抑制活性和抗菌活性，本發(fā)明氣霧劑組合物用于治療和/或預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病，如由器官或組織，如心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸、肢、肌肉、神經(jīng)、椎間盤、氣管等的移植而引起的排異反應(yīng)；由骨髓移植引起的移植物-宿主疾??；自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，淋巴瘤樣甲狀腺腫，多發(fā)性硬化病，重癥肌無力，I型糖尿病等；和由致病性微生物引起的感染性疾病。而且，本發(fā)明氣霧劑組合物也用于治療和預(yù)防炎性和過度增殖性皮膚病和通過皮膚表現(xiàn)的免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病，如牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，濕疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大泡樣天皰瘡，表皮松解性大泡(bullosa)，蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，脈管炎(vasculitides)，紅斑，皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多，紅斑狼瘡，痤瘡和簇狀脫發(fā)；各種眼疾病，如自身免疫性疾病等(例如，角膜結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，與貝切特病有關(guān)的眼色素層炎，角膜炎，瘡疹性角膜炎，圓錐形角膜炎，營養(yǎng)不良性上皮炎角膜，角膜白斑，眼天皰瘡，莫倫潰瘍，鞏膜炎，突眼性眼病(Graves′ophthalmopathy)紋狀體Koyanagi-Harada綜合癥，肉樣瘤病等)；粘膜和血管炎癥，如胃潰瘍，由局部缺血病和血栓形成而引起的血管損傷，局部缺血性腸道疾病，腸炎，引起壞死的小腸結(jié)腸炎，由熱灼燒有關(guān)的腸損傷，白細(xì)胞三烯B4介導(dǎo)的疾病；腸炎過敏反應(yīng)，如腹腔疾病，直腸炎，嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎，肥大細(xì)胞病，節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；食物引起的過敏性疾病，它具有離胃腸道甚遠(yuǎn)的癥狀表現(xiàn)，例如，偏頭疼、鼻炎和濕疹；腎病如間質(zhì)腎炎，古德帕斯徹綜合癥，溶血性尿毒癥和糖尿病型腎?。簧窠?jīng)疾病如多發(fā)性肌炎，急性感染性多神經(jīng)炎，梅尼埃爾病和神經(jīng)根??；內(nèi)分泌疾病如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和巴塞多??；血液病如完全性紅細(xì)胞發(fā)育不全，再生障礙性貧血，發(fā)育不全性貧血，特發(fā)性血小板減少性紫癜，自身免疫性溶血性貧血，粒細(xì)胞缺乏癥，惡性貧血，紅母細(xì)胞貧血和紅細(xì)胞發(fā)生不能；骨疾病如骨質(zhì)疏松癥；呼吸疾病如肉樣瘤病，肺纖維化和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；皮膚病如皮膚肌炎，尋常白斑病，尋常磷癬，光變態(tài)反應(yīng)性過敏和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤；循環(huán)性疾病如動脈硬化，動脈粥樣硬化，主動脈炎綜合癥，結(jié)節(jié)性多動脈炎和非炎性心肌病；膠原性疾病如硬皮病，韋格納肉芽腫和斯耶格倫綜合癥；肥胖癥；嗜曙紅細(xì)胞性筋膜炎；牙周病如齦損傷，牙周組織損傷，牙槽骨損傷，SubstantiaOsseaClentis；腎病綜合癥如腎小球性腎炎；男性模式脫發(fā)或脫發(fā)性早老；肌營樣不良；膿皮病和Sezary′s綜合癥；阿狄森?。换钚匝踅閷?dǎo)的疾病，例如，局部缺血再灌注引起的器官(例如心臟、肝臟、腎臟、消化道)損傷，它在防腐、移植或局部缺血(例如血栓形成，心梗)時發(fā)生；腸道疾病如內(nèi)毒素休克，假膜結(jié)腸炎，由藥物或輻射引起的結(jié)腸炎；腎病如局部缺血性急性腎功能不全，慢性腎功能不全；肺病如由肺氧或藥物(例如Paracort，博來霉素)引起的中毒，肺癌，肺氣腫；眼病如白內(nèi)障，眼鐵質(zhì)沉著病，視網(wǎng)膜炎，色素沉著(Pigmentosa)，老年斑變性，玻璃體結(jié)疤，角膜堿灼傷；皮炎；和其它疾病如齦炎，牙周炎，膿毒病，胰腺炎，由環(huán)境污染(例如空氣污染)。衰老、致癌物、癌轉(zhuǎn)移、高空病引起的疾?。挥山M胺或白細(xì)胞三烯C4釋放引起的疾病等。此外，三環(huán)化合物(I)具有肝再生活性和/或刺激肝細(xì)胞肥大和增生的活性。因此，本發(fā)明氣霧劑組合物用于治療和/或預(yù)防肝病如致免疫性疾病(例如，慢性自身免疫性肝病，如由自身免疫性肝病，原發(fā)性膽汁性肝硬變和硬化的膽管構(gòu)成的疾病)，部分肝切除，急性肝壞死(例如，由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的壞死)B型肝炎，非-A/非-B型肝炎，硬變和肝衰竭如暴發(fā)性肝炎，遲發(fā)性肝炎和“慢轉(zhuǎn)急性”肝衰竭(在慢性肝病期間發(fā)生急性肝衰竭)。此外，本發(fā)明氣霧劑組合物因具有有用的藥理活性，如化學(xué)治療作用的加強(qiáng)活性，巨細(xì)胞病毒感染的預(yù)防或治療活性，抗炎活性等，可用于治療各種疾病。當(dāng)用專利申請中所公開的化合物和雷帕霉素類如雷帕霉素代替三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽時，也可以得到本發(fā)明氣霧劑組合物，其中，所述專利申請如EP-A-353678，日本專利申請No.2(1990)-74330，PCT/GB90/01262，EP-A-413532，PCT/JP91/00314，英國專利申請No.9012963.6，No.9014136.7，No.9014681.2，No.9014880.0，No.9014881.8，No.9015098.8，No.9016115.9，和No.9016693.5，EP-A-323865，EP-A-349061，EP-A-358508，EP-A-364031，EP-A-364032，EP-A-378317，EP-A-378320，EP-A-378321，EP-A-388153，EP-A-396399，EP-A-396400，EP-A-399579，EP-A-403242，EP-A-428365，EP-A-356399，GB2225576A，EP-A-402931，EP-A-427680，EP-A-445975，EP-A-455427，EP-A-463690，EP-A-464895，EP-A-466365，EP-A-478235，EP-A-480623，EP-A-509753，EP-A-515071，EP-A-520554，EP-A-526934，EP-A-530888，EP-A-532089，和EP-A-532088，WO92/06992，WO92/20688，WO93/04679，WO93/05059，andWO93/04680，美國專利申請No.5149701，德國專利申請A-4021404，A-4028664，A-4028665，A-4028666，A-4028667，A-4028675，A-4028676，A-4028677，A-4028678，和A-4039587；下面將參考下述實施例來描述本發(fā)明，但它不限制本發(fā)明范圍。實施例1通過使用噴射磨，將FK506粉碎到粒度為2-3μm并將得到的粉末與Miglyol812捏和在一起。將捏和體分配后，將預(yù)先冷卻到-20℃下的HFA-227填充到各分散混合器中并安裝上閥門，得到每單位(5ml)含下列組分的氣霧劑產(chǎn)品(冷填充法)。FK50610mg(0.2(w/v)％)Miglyol81225mg(0.5(w/v)％)HFA-2275ml實施例2將按照實施例1類似方法得到的、每單位(5ml)含下列組分的捏和體填充到分散混合器中，并且，在安裝好閥門后，在室溫下，將加壓到20大氣壓下的HFA-227填充到各分散混合器中，得到如實施例1中相同組分的藥用氣霧劑組合物(壓力填充法)。FK5065mg(0.1(w/v)％)Miglyol81210mg(0.2(w/v)％)HFA-2275ml實施例3-11用實施例1或?qū)嵤├?類似的方法，得到下列氣霧劑組合物。</tables>實施例12按照實施例2類似的方法，也可以制備每單位(5ml)含下列組分的氣霧劑組合物。FK50610mgMiglyol81225mg聚乙烯吡咯烷酮0.25mgHFA-2275ml權(quán)利要求1.一種氣霧劑組合物，它包含下式三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽，液化氫氟烷烴和中鏈脂肪酸甘油三酯其中，各相鄰基團(tuán)對R1和R2，R3和R4或R5和R6獨立地(a)為兩個相鄰的氫原子，或(b)可在它們所連接的碳原子之間形成另一鍵，此外，R2可以為烷基；R7為氫原子，羥基，保護(hù)的羥基或烷氧基，或者與R1一起為橋氧基；R8和R9各獨立地為氫原子或羥基；R10為氫原子，烷基，由一個或多個羥基取代的烷基，鏈烯基，由一個或多個羥基取代的鏈烯基或由橋氧基取代的烷基；X為氧代基，(氫原子和羥基)，(氫原子和氫原子)，或由式-CH2O-表示的基團(tuán)；Y為氧代基，(氫原子和羥基)，(氫原子和氫原子)，或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基團(tuán)；R11和R12各獨立地為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各獨立地為氫原子或烷基；R20和R21各獨立地為氧代基或(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中，R20a和R21a各獨立地為羥基，烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3表示的基團(tuán)，或者R21a為保護(hù)的羥基，或者R20a和R21a一起可以代表環(huán)氧環(huán)中的氧原子；n為整數(shù)1，2或3；并且除上述定義外，Y，R10和R23與它們所連接的碳原子一起可以代表飽和的或不飽和的、含氮、硫和/或氧的5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地由一個或多個下列基團(tuán)取代。所述基團(tuán)包括烷基、羥基、由一個或多個羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)基。2.權(quán)利要求1中所要求的氣霧劑組合物，其中，三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽的含量為0.001-10％(w/v)。3.權(quán)利要求1中所要求的氣霧劑組合物，其中，三環(huán)化合物(I)為這樣的化合物，其中，各相鄰基團(tuán)對R3和R4或R5和R6可獨立地在它們所連接的碳原子之間形成另一鍵；R8和R23各獨立地為氫原子；R9為羥基；R10為甲基，乙基，丙基或烯丙基；X為(氫原子和氫原子)或氧代基；Y為氧代基；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22各為甲基；R20和R21各獨立地為(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中，R20a和R21a為羥基或烷氧基，或者R21a為保護(hù)的羥基；和n為整數(shù)1或2。4.權(quán)利要求3中所要求的氣霧劑組合物，其中，三環(huán)化合物(I)為這樣的化合物，其中，R7為氫原子，羥基或保護(hù)的羥基；X為氧代基；R20a為甲氧基；R21為羥基或保護(hù)的羥基。5.權(quán)利要求4中所要求的氣霧劑組合物，其中，三環(huán)化合物(I)為17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)〔22.3.1.04，9〕二十八環(huán)-18-烯-2，3，10，16-四酮。6.權(quán)利要求1中所要求的氣霧劑組合物，其中，液化氫氟烷烴為1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。7.權(quán)利要求1中所要求的氣霧劑組合物，其中，中鏈脂肪酸甘油三酯為Miglyol812。8.權(quán)利要求1中所要求的氣霧劑組合物，它進(jìn)一步包含一種任選的添加劑，該添加劑選自聚乙烯吡咯烷酮和乙醇。9.制備權(quán)利要求1中所要求的氣霧劑組合物的方法，其特征是包含下列步驟(1)將三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽與中鏈脂肪酸甘油三酯捏和，(2)將所得到的捏和體分配到分散混合器中，和(3)在冷卻或升壓下，將液化氫氟烷烴填充到各分散混合物中。全文摘要本發(fā)明描述的是,利用中鏈脂肪酸甘油三酯作為分散劑來制備包含分散在液化氫氟烷烴推進(jìn)劑中的三環(huán)化合物(Ⅰ)的藥用氣霧劑組合物。當(dāng)將液化氫氟烷烴加到捏和好的、三環(huán)化合物(Ⅰ)和中鏈脂肪酸甘油三酯的預(yù)混物中時,活性組分均勻地分散在液化氫氟烷烴中。因此,通過首先將捏和好的預(yù)混物分配到分散混合器中,然后,在冷卻或加壓下填充液化氫氟烷烴,得到活性組分含量均勻性改善的藥用氣霧劑組合物。文檔編號A61K45/00GK1201384SQ96198166公開日1998年12月9日申請日期1996年9月18日優(yōu)先權(quán)日1995年9月19日發(fā)明者村田三郎,下條文男,德永雄二,秦武久申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社