專利名稱：六味地黃制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及六味地黃制劑，具體地說是以中草藥為原料制備的中成藥，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
六味地黃丸是應(yīng)用了數(shù)百年的古方名藥，在臨床上的知名度很高。它由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉共六味中藥組成，此間的三補(bǔ)、三瀉配伍精當(dāng)，素為醫(yī)藥學(xué)家所稱頌。長期的臨床實(shí)踐表明，六味地黃丸極富潛力，除了原有的適應(yīng)癥以外，已發(fā)現(xiàn)還具有不少防病治病的新用途，主要有降血脂、降血壓、增強(qiáng)免疫力、抗衰老、輔助治療腫瘤、糖尿病、神經(jīng)衰弱、腦血栓形成、腦溢血后遺癥；慢性前列腺炎、骨髓炎、血栓性脈管炎；優(yōu)生優(yōu)育、小兒發(fā)育不良；老年性白內(nèi)障、青光眼綜合癥；復(fù)發(fā)性口瘡、牙周膿腫、鼻淵等涉及內(nèi)科、外科、婦兒科、眼科、五官科的多種疾病，也是許多相關(guān)人員特別是腎虛患者、亞健康者以及中老年人為了追求保健強(qiáng)身的暢銷藥物。六味地黃丸之所以至今存在并被廣為使用，說明經(jīng)受住了長期的療效考驗(yàn)，因此，一些媒體和不少醫(yī)務(wù)工作者與該藥崇拜者以及此藥說明書均聲稱該藥可以(適合)長期服用，現(xiàn)實(shí)中也經(jīng)常存在這種現(xiàn)象。
幾十年來不斷有文獻(xiàn)指出，服用六味地黃丸出現(xiàn)胃腸炎、惡心、嘔吐、頭暈、眼昏、腹痛、腹瀉、四肢無力、食欲不振、瘙癢、過敏性皮疹、血管神經(jīng)性水腫甚至呼吸麻痹等中毒癥狀；就連該藥說明書也仍在提醒用戶“服藥期間出現(xiàn)食欲不振，胃脘不適，大便稀，腹痛等癥狀時(shí)，應(yīng)去醫(yī)院就診?！边@些不良反應(yīng)主要由藥中的澤瀉引起?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)澤瀉全株有毒，以地下根頭為甚；含有刺激性物質(zhì)，貼于皮膚引起發(fā)泡，其葉可作為皮膚發(fā)紅劑，牛吃后引起中毒，表現(xiàn)血尿；澤瀉引起的腎毒性可導(dǎo)致急性腎小管壞死。祖國醫(yī)學(xué)早就指出，澤瀉不可久服多服，而長期服用六味地黃丸則必然多服澤瀉。上述現(xiàn)狀產(chǎn)生了兩個(gè)疑團(tuán)1、現(xiàn)有的六味地黃丸是否可以長期服用？2、補(bǔ)腎中成藥含有能引起腎毒性的組分，是否合理？這兩種互相矛盾的說法和組方值得人們關(guān)注和重視，否則，就得在今后服用六味地黃丸滋陰補(bǔ)腎或防病治病的過程中，繼續(xù)遭受澤瀉帶來的痛苦和傷害。
任何藥物都應(yīng)當(dāng)盡量提高其安全性，六味地黃丸也應(yīng)盡量減少其副作用。中藥引起的腎毒性已受到國內(nèi)外學(xué)者的高度重視，并提出了“中藥性腎病”的新概念。曾有媒體提出，對(duì)于中藥中“新發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的成分，也應(yīng)果敢地停止使用?！卑l(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供與六味地黃丸相似的具有滋陰補(bǔ)腎功能的藥物，但不存在澤瀉那樣的不良反應(yīng)，本發(fā)明的解決方案是對(duì)六味地黃丸提供比較理想的中藥替代澤瀉，所用中藥應(yīng)盡量符合下列4項(xiàng)條件1、能夠承擔(dān)澤瀉在六味地黃丸中的“職責(zé)”——可瀉腎火；2、與澤瀉的性味和歸經(jīng)相同或主要部分相同；3、不良反應(yīng)比澤瀉大幅度減少；4、藥源廣泛，價(jià)格不高于澤瀉，避免因原料藥的成本增加導(dǎo)致成品藥的價(jià)格上升。
在初步挑選出來的符合兩項(xiàng)以上條件的數(shù)十種中藥中，經(jīng)多方比較，反復(fù)篩選，首先優(yōu)選其中的一種中藥——地骨皮。地骨皮為藥食同源枸杞子的根皮，是臨床上常用的中藥。參照上述條件的標(biāo)準(zhǔn)，與澤瀉對(duì)比的情況如下1、澤瀉在六味地黃丸中的任務(wù)是“三瀉”之一——瀉腎火；地骨皮可瀉腎火，降肺中伏火，去胞中火，能瀉火從小便去，顯示其瀉火作用并不亞于澤瀉。
2、澤瀉性味甘，寒；入腎、膀胱經(jīng)。地骨皮性味甘，寒；入肺、肝、腎經(jīng)。兩藥的性味全部相同；歸經(jīng)部分相同，但在六味地黃丸中的歸經(jīng)(腎經(jīng))也完全相同。
3、經(jīng)檢索部分古今醫(yī)籍和相關(guān)文獻(xiàn)，未見地骨皮在常規(guī)劑量應(yīng)用中出現(xiàn)副作用的記載，更未發(fā)現(xiàn)有如澤瀉那樣的一大堆不良反應(yīng)。在毒性方面，地骨皮的煎劑給小鼠腹腔注射LD50為12.83±1.9g/kg，且在體內(nèi)無明顯蓄積性，澤瀉煎劑給小鼠腹腔注射LD50為1.27g/kg，二者懸殊十倍，表明地骨皮的安全系數(shù)更大。
4、地骨皮“全國大部分地區(qū)有生產(chǎn)”，藥源廣泛。經(jīng)了解，申請(qǐng)人所在縣城的藥店零售價(jià)地骨皮15元/kg，澤瀉20元/kg，地骨皮比澤瀉的原料成本可減少四分之一左右，至少不高于澤瀉的價(jià)格。
兩藥的比較提示，地骨皮在4項(xiàng)條件中全部達(dá)標(biāo)，完全有能力擔(dān)負(fù)重任，替代六味地黃丸中的澤瀉，組成本發(fā)明所述的一種六味地黃制劑。其次，還可另選黃柏或知母等能瀉腎火的中藥分別使用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述的其中一種的六味地黃制劑所用原料包括下述中藥熟地黃、山茱萸(制)、山藥、茯苓、牡丹皮、地骨皮。
制備上述藥物的原料用量的重量(份)配比范圍是熟地黃4～16山茱萸(制)2～8 山藥2～8茯苓1～6 牡丹皮1～6 地骨皮1～6。
制備上述藥物的配方優(yōu)選重量(份)配比范圍是熟地黃6～10山茱萸(制)3～6 山藥3～6茯苓2～4 牡丹皮2～4 地骨皮2～4。
上述藥物的最佳重量(份)配比是熟地黃8山茱萸(制)4山藥4 茯苓3 牡丹皮3 地骨皮3，可按以上比例對(duì)各味中藥選用相等的數(shù)量倍數(shù)和相同的重量單位取料。
在已挑選出來的數(shù)十種用于互相比較的中藥中，還有黃柏、知母等也有較好的瀉腎火作用。黃柏性味苦，寒；入腎、膀胱經(jīng)。清熱燥濕，瀉火解毒，專去腎與膀胱之火。知母性味苦，甘，寒；入肺、胃、腎經(jīng)。滋陰降火、瀉無根之腎火。六味地黃制劑原料中的地骨皮也可分別改用黃柏、知母(均用鹽炙，用量與地骨皮相同)，分別組成不同品種的六味地黃制劑。從另一個(gè)角度來說，本發(fā)明還相當(dāng)于在知柏地黃丸處方中首先刪除澤瀉，然后減用知母或黃柏。使用黃柏、知母的缺點(diǎn)是泄腎傷胃，不宜久服，且價(jià)格較高。
將上述中藥采用現(xiàn)有的加工(包括超微粉碎等)或提取技術(shù)，在所得到的提取物或精制物中加入常規(guī)載體或賦形劑，制成任何一種藥劑學(xué)上所說的的劑型，包括各種口服制劑或非腸道給藥的劑型；口服劑型包括膠囊劑、軟膠囊、片劑、緩釋片、泡騰片、口腔崩解片、口腔含片、復(fù)方飲片、丸劑、濃縮丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸、口服散劑、噴霧散劑、沖劑、顆粒劑、納米、微粉、微囊、微丸、口服液、酒劑、糖漿劑、浸膏劑、煎膏劑；非腸道給藥劑型包括注射劑、膜劑、氣霧劑。本發(fā)明的藥物因劑型不同導(dǎo)致生產(chǎn)工藝不同，所得到的加工物及提取物重量也各不相同，服用量差異很大，在此只能按照干燥的原生藥材重量計(jì)算，一般用量是每日折合生藥材8～30g，分2～3次服用。據(jù)崔昕撰文“六味地黃方經(jīng)超微粉碎后，可以提高療效，降低用量，節(jié)約中藥資源。微粉中藥的用藥量一般都只有目前臨床處方用量的1/3，有的可以達(dá)到1/5，一些大藥廠已將中藥的微粉碎技術(shù)應(yīng)用于制藥當(dāng)中，其目的就是降低成本和提高質(zhì)量?！?中國醫(yī)藥報(bào)2002.9.17，11版；2002.11.5，11版。)因此，采用超微粉碎該方法制備的藥劑，可大幅度減少服用量。
由于地骨皮與澤瀉的性味、歸腎經(jīng)、瀉腎火作用全部相同，黃柏或知母除了藥味之外，與澤瀉的藥性、歸經(jīng)、瀉腎火作用也基本相同，因此本發(fā)明所述的幾種六味地黃制劑與六味地黃丸的滋陰補(bǔ)腎功能、用法用量、適應(yīng)病癥、新用途以及山茱萸的炮制方法等也基本相同。據(jù)多種醫(yī)藥文獻(xiàn)記載，六味地黃丸具有輔助治療或預(yù)防糖尿病的作用；澤瀉、地骨皮、黃柏、知母也都是臨床常用的降糖中藥。因此，本發(fā)明所述的六味地黃制劑與原方一樣具有輔助治療或預(yù)防糖尿病的作用。本發(fā)明所述的六味地黃丸指原方(含澤瀉)的成藥。
在六味地黃丸原方中加入某些中藥，可派生出知柏地黃丸、麥味地黃丸、附桂地黃丸、濟(jì)生地黃丸、杞菊地黃丸、歸芍地黃丸、明目地黃丸、都?xì)馔琛⒍@左慈丸等系列中成藥，本發(fā)明的藥劑也可仿照上述方法加入相關(guān)中藥制備出相應(yīng)的中成藥。
有益效果將六味地黃丸中的有毒原料澤瀉換用地骨皮等，既可保持原方的滋陰補(bǔ)腎作用，又可避免因使用澤瀉引發(fā)的許多不良反應(yīng)，大幅度提高藥物的安全性。本發(fā)明將老祖宗的處方酌情調(diào)整，對(duì)經(jīng)典藥進(jìn)一步作二次開發(fā)，使其青出于藍(lán)而勝于藍(lán)，有利于減少六味地黃丸對(duì)人體的損害，有利于進(jìn)一步提高廣大消費(fèi)者的健康水平，有利于增強(qiáng)該藥在國內(nèi)外市場的競爭力。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面描述六味地黃制劑的部分實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。
實(shí)施例1將牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻。熟地黃、山藥、地骨皮加水煎煮3次，第一、二次各為2小時(shí)，第三次為1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成膏，與上述粉末混合，低溫干燥，粉碎，加輔料適量，混勻，制成干顆粒，再干燥，即得顆料劑。
實(shí)施例2將實(shí)施例1得到的干顆粒、干燥、壓制成片，包衣，制得片劑。
實(shí)施例3將實(shí)施例1得到的干顆粒，采用常規(guī)塑制法制丸，干燥，打光，制得濃縮丸劑。
實(shí)施例4將實(shí)施例1得到的干顆粒、干燥，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例5牡丹皮提取、分離揮發(fā)油；山茱萸用乙醇提?。皇斓?、山藥、地骨皮水煎煮濃縮成膏，膏中加乙醇提取上清液與山茱萸的提取液混合；茯苓水煮后溫浸2次，浸出液濃縮成膏；所有的提取物合并濃縮成膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入牡丹皮揮發(fā)油及植物油，混勻制成軟膠囊。
實(shí)施例6將六味中藥，粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜35～50g與適量的水，泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加煉蜜80～110g制成大蜜丸，即得。
實(shí)施例7將六味中藥干燥，使用微粉機(jī)(中藥細(xì)胞級(jí)粉碎設(shè)備)以氣流粉碎成≤70微米的微粉，采用常規(guī)工藝制備成口服、內(nèi)用、外用等適銷制劑。
實(shí)施例8將上述最佳重量(份)配比的各味中藥采用常規(guī)方法提取為干膏(分別各含地骨皮、黃柏、知母三個(gè)品種)，制備為膠囊劑；對(duì)96位自愿試用者隨機(jī)分為三組，每組各服用一個(gè)品種，分別作滋陰補(bǔ)腎的試驗(yàn)，每人每次口服2粒(相當(dāng)于原生藥3g)，一日3次，連用一月，均訴具有與原方六味地黃丸相同的效果，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。其中的18人曾經(jīng)對(duì)六味地黃丸過敏，服用數(shù)日后出現(xiàn)過腹痛、腹瀉或皮疹瘙癢等副作用，在此次試驗(yàn)中未再發(fā)生。過敏消除率100％。
古今醫(yī)藥學(xué)家和業(yè)內(nèi)人士對(duì)六味地黃丸等作了大量、深入的研究與評(píng)論，為進(jìn)一步提高六味地黃丸的安全性提供了許多理論依據(jù)和寶貴資料。下附表1(P.5～8)。
表1.研究六味地黃丸等的部分資料

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

權(quán)利要求
1.六味地黃制劑，其特征在于它是選用一味可瀉腎火的中藥、替代六味地黃丸中的澤瀉制備的藥劑。
2.如權(quán)利要求1所述的其中一種的六味地黃制劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑熟地黃4～16 山茱萸(制)2～8 山藥2～8茯苓1～6 牡丹皮1～6 地骨皮1～6。
3.如權(quán)利要求2所述的六味地黃制劑，其中各原料的重量配比是熟地黃6～10 山茱萸(制)3～6 山藥3～6茯苓2～4 牡丹皮2～4 地骨皮2～4。
4.如權(quán)利要求2所述的六味地黃制劑，其中各原料的重量配比是熟地黃8 山茱萸(制)4 山藥4 茯苓3 牡丹皮3 地骨皮3。
5.如權(quán)利要求2所述的六味地黃制劑，其特征在于原料中的地骨皮還可改用也能瀉腎火的中藥--包括黃柏或知母--分別組成不同組分的六味地黃制劑，這些中藥的用量與地骨皮用量相同。
6.如權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的六味地黃制劑，其特征在于可將各原料采用現(xiàn)有的加工或提取技術(shù)并加入常規(guī)載體或賦形劑，制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型，包括口服制劑或非腸道給藥的劑型。
7.如權(quán)利要求6所述的六味地黃制劑，其特征在于所述的口服劑型包括膠囊劑、軟膠囊、片劑、緩釋片、泡騰片、口腔崩解片、口腔含片、復(fù)方飲片、丸劑、濃縮丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸、口服散劑、噴霧散劑、沖劑、顆粒劑、納米、微粉、微囊、微丸、口服液、酒劑、糖漿劑、浸膏劑、煎膏劑；非腸道給藥劑型包括注射劑、膜劑、氣霧劑。
8.如權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的六味地黃制劑在制備滋陰補(bǔ)腎的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的六味地黃制劑在制備輔助治療或預(yù)防糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
六味地黃丸是應(yīng)用了數(shù)百年的古方名藥，也是許多人追求保健強(qiáng)身、經(jīng)常長期服用的暢銷藥物，但其中的澤瀉會(huì)引起胃腸炎、惡心、嘔吐、頭暈、眼昏、腹痛、腹瀉、四肢無力、食欲不振，瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、過敏性皮疹甚至呼吸麻痹等中毒癥狀。醫(yī)藥文獻(xiàn)早就指出澤瀉不可久服多服，若長期服用除了出現(xiàn)上述不良反應(yīng)外，還會(huì)引起腎毒性并導(dǎo)致急性腎小管壞死，產(chǎn)生負(fù)面效果。中藥地骨皮為藥食同源枸杞的根皮，具有澤瀉在六味地黃丸中的瀉腎火的作用。本發(fā)明以地骨皮替代澤瀉，組成另一種六味地黃制劑，既可保持原方六味地黃丸的滋陰補(bǔ)腎作用，又可避免因使用澤瀉引發(fā)的許多不良反應(yīng)，有利于進(jìn)一步提高藥物的安全性，有利于增強(qiáng)該藥在國內(nèi)外市場的競爭力。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1736444SQ20051009259
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者吳開敏 申請(qǐng)人:吳開敏