專利名稱：3-取代的2-氧代吲哚-1-羧酰胺藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含某些3-取代的2-氧代吲哚-1-羧酰胺和中等長度鏈(C8至C10)脂肪酸甘油三酯和丙二醇二酯的藥用組合物。所述羧酰胺可用作哺乳動物(例如人)的止痛藥并可用來改善或減輕術(shù)后或其它創(chuàng)傷恢復(fù)的疼痛，或者用來消除慢性病(例如炎癥)癥狀和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，見美國專利4556672和5047554。該羧酰胺還可用來治療哺乳動物的膠原酶中介的紊亂和疾病，例如骨吸收疾病、角膜潰瘍、牙周疾病、炎癥和皮膚外傷和燒傷，見美國專利5008283。
式Ⅰ羧酰胺在水中是化學(xué)不穩(wěn)定的。人們知道，保護不穩(wěn)定藥物，例如隱蔽在膠束的憎水核中或在基于低水活性、非水溶劑的賦形劑(即香精油)中制劑可降低水解速率。除對水不穩(wěn)定之外，羧酰胺還易于在水性(例如水)和非水性(例如油)賦形劑中氧化降解。通過在飽和油中加入抗氧劑或在不飽和油中制劑可降低氧化不穩(wěn)定性。所述油能夠比藥物優(yōu)先氧化從而保護了藥物。但是，式(Ⅰ)所示的羧酰胺在制藥常用的油(例如芝麻油、花生油、紅花油和棉籽油)中難于穩(wěn)定化。
本發(fā)明涉及一種藥用制劑，它包括(A)至少一種分餾椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯;和(B)至少一種下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式中R1，R2和R3各自是氫、氟、溴或氯。
(A)與(B)的重量比為5.6-999。
藥用制劑包括85-99重量%的(A)0.1-15重量%的(B)。
R1、R2和R3最好各自是氟或氯。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括5-氯-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;
6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;和6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-(4-氯)-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺。
本發(fā)明還包括膠原酶活性的抑制方法。
本發(fā)明還包括炎癥的治療方法。
本發(fā)明還包括誘發(fā)止痛反應(yīng)的方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括式Ⅰ羧酰胺和C8-10飽和脂肪酸甘油三酯和丙二醇二酯的藥用制劑具有優(yōu)越的產(chǎn)品適用期和擱置壽命。使用這樣的制劑的結(jié)果使得羧酰胺易于水解和氧化，變得受破壞而失效。在制備過程中，羧酰胺的穩(wěn)定化不需要加入抗氧劑或其它輔助性穩(wěn)定劑。
本發(fā)明所用的甘油三酸酯是由中等長度鏈(C8-C10)脂肪酸酯組成的中性油，也稱為椰子油。這些脂肪酸是用甘油或丙二醇酯化的。商品名為MIGLYOL
(即MIGLYOL
810，MIGLYOL
812和MIGLYOL
840)。MIGLYOL也被描述為分餾椰子油脂肪酸甘油三酯或辛酸/癸酸甘油三酯。分餾椰子油是從椰子樹L胚乳的干燥的固體部分，通過水解、對釋放的脂肪酸分餾并用丙三醇或丙二醇再酯化而制得的。它由短鏈和中等長度鏈飽和脂肪酸，主要是辛酸和癸酸組成。Miglyol
是德國和英國的Dynamit Nobel Ltd.生產(chǎn)的分餾椰子油或辛酸/癸酸甘油三酯的商品名。這些賦形劑顯示出對氧化和臭敗作用的穩(wěn)定性以及優(yōu)異的安全性和生物相容性。此外，由于僅使用飽和脂肪酸，因此不會產(chǎn)生過氧化物或其它破壞所含藥物穩(wěn)定性的自由基。水的含量較低，最大限度地減少了羧酰胺的水解。在優(yōu)選的組合物中，將式Ⅰ羧酰胺在攪拌下分散于由Migoly
812和其它下述的油溶性添加劑組成的油性賦形劑中，制得藥物在油性賦形劑中的均勻懸浮液。
本發(fā)明藥用制劑可用的其它添加劑可包括抗結(jié)塊劑，例如丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、芐醇、卵磷酯或硬脂酸鎂。抗結(jié)塊劑的含量可在約0.05-5重量%的范圍。該藥用制劑還可含量0.5-2.0重量%的防腐劑。所述防腐劑可以包括，例如苯酚、芐醇、對羥基苯甲酸酯、氯丁醇和苯甲酸芐酯。藥用制劑中還可含有0.5-3.0%(體積)的一硬脂酸鋁這樣的膠化劑。
該藥用制劑的穩(wěn)定性可在加速的貯存條件下評定，例如，將羧酰胺混懸液(占藥物物的6重量%)裝在玻璃小瓶中，在高達70℃的高溫下存放9周后測定。在穩(wěn)定性測定中，制劑中未受損藥物以及水解和氧化分解產(chǎn)物的濃度用高效液相色譜(HPLC)定量。評定時，用甲醇/三乙胺100/1(V/V)稀釋混懸液，得到0.6-1.2mg/mL的最終藥物濃度。該溶劑將懸浮的藥物溶解得到的溶液可直接送入HPLC柱中。層析時，移動相是甲醇/水90/10V/V加上1%三乙胺，柱為反相的十八硅烷，溶劑流速是1mL/分鐘。用246nm處的紫外吸收探測藥物。探測表明9周后混懸液中的羧酰胺實際上沒有分解。
當式Ⅰ化合物或其鹽用于人類宿主時，日劑量通常由處方醫(yī)師確定。此外，劑量應(yīng)隨具體患者的年令、體重和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴重程度和所用化合物的效能而變化。但是，在解除疼痛的緊急給藥時，往往需要0.01-0.25g的有效劑量(例如每日1-4次)。就長期給藥而言，有效劑量通常為每日0.01-0.5g，優(yōu)選0.1-0.25g，可一次或分為數(shù)次給藥。另一方面，有時可能有必要超出上述范圍。
本發(fā)明藥用組合物最好是腸道外藥用組合物，本發(fā)明藥用組合物可制成式Ⅰ化合物(作為活性成分)的單位劑量形式。單位劑量形式的一些例子是肌注用滅菌混懸劑、皮下或關(guān)節(jié)內(nèi)注射用滅菌混懸劑，眼睛局部用滅菌眼用混懸劑，口服膠囊，直腸用栓劑，皮膚或頭皮用局部用洗劑。
適用于口服的藥劑的例子是軟明膠膠囊?？诜鞈乙嚎赏ㄟ^例如將化合物Ⅰ在油(即Miglyol812)中的混懸液裝入軟明膠膠囊制得。直腸栓劑可通過將羧酰胺與可配伍的栓劑基質(zhì)一起混懸在中性油中而制得，所述栓劑基質(zhì)的熔點應(yīng)高于體溫，例如可可脂或WhitepsolW35。皮膚用局部藥品含有分散于中性油(例如Miglyol812)中的作為活性成分的羧酰胺，還含有一種或多種作為分散劑和防腐劑的藥用非活性成分，例如鯨蠟醇、硬脂酸、丙二醇、一硬脂酸鋁或芐醇。腸道外組合物最好是羧酰胺在中性油中的混懸劑，還可含有其它非活性藥用成分，像作為防腐劑的芐醇、作為膠化劑的一硬脂酸鋁和作為分散劑的丙二醇。
下列實施例說明藥用組合物是怎樣制備的。商購試劑可不經(jīng)進一步提純直接使用。
實施例1
將800mlMiglyol812置于裝有攪拌器和勻漿器的配料罐中，加熱至45℃，攪拌(約60-80轉(zhuǎn)/分)下加入10g芐醇。將該油溶液滅菌過濾到一個裝有攪拌器和勻漿器的配料罐中。攪拌下，將120g微粒化的滅菌羧酰胺粉末分散在油相中。該混懸液在高剪切下勻化10分鐘，然后在溫和攪拌(60-80轉(zhuǎn)/分)下自然冷卻至室溫。加混懸液中加入所需量的滅菌Miglyol812。使得該批料總重達1000克，得到羧酰胺最終濃度為12重量%的最終制劑。混懸液用自動填裝設(shè)備在無菌條件下裝入55ccⅠ型火石玻璃小瓶中，用覆有特氟隆的橡膠塞塞住瓶口，扣上鋁制外殼。
實施例2將800mlMiglyol812置于裝有攪拌器和勻漿器的配料罐中，加熱至45℃，攪拌(約60-80轉(zhuǎn)/分)下加入10g芐醇。將該油溶液過濾到一個裝有攪拌器和勻漿器的配料罐中。攪拌下分次加入20g滅菌的一硬脂酸鋁粉末使油膠凝。使膠化油自然冷卻至室溫，不用攪拌，靜置6小時。然后攪拌下將120g微粒化的滅菌羧酰胺粉末分散在膠化油中。向混懸液中加入所需量的滅菌的膠化Mighlol812使得該批料總量達1000克，得到羧酰胺最終濃度為12重量%的最終制劑?；鞈乙涸跓o菌條件下用自動填裝設(shè)備裝入50cc的Ⅰ型火石玻璃小瓶中，用覆有特氟隆的橡膠塞塞住瓶口，扣上鋁制外殼。
實施例3將800mlMiglyol812置于裝有攪拌器和勻漿器的配料罐中，加熱至45℃，攪拌(約60-80轉(zhuǎn)/分)下加入10g芐醇。攪拌下，將120g微?；臏缇弱０贩勰┓稚⒃谟拖嘀小Ｔ摶鞈乙涸诟呒羟邢聞蚧?0分鐘，然后在溫和攪拌(60-80轉(zhuǎn)/分)下自然冷卻至室溫。向混懸液中加入所需量的滅菌Miglyol812，使得該批料總重達1000克，得到羧酰胺最終濃度為12重量%的最終制劑?；鞈乙河米詣犹钛b設(shè)備裝入軟明膠膠囊，供口服。
實施例4將200gMiglyol812和800gWhitepsolW35置于裝有攪拌器和勻漿器的配料罐中，加熱至60℃。攪拌下，將羧酰胺粉末分散到所得油溶液中。將混懸液裝入栓劑模具，冷至室溫使其凝固。
權(quán)利要求
1.一種藥用制劑，它包括(A)至少一種分餾椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯；和(B)至少一種下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式中R1，R2和R3各自是氫、氟、溴或氯；(A)與(B)的重量百分比為5.6-999。
2.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中包含85-95重量%(A)和0.1-15重量%(B)。
3.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中R1、R2和R3各自獨立地為氯或氟。
4.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中式Ⅰ化合物選自5-氯-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;和6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-(4-氯)-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺。
5.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中式Ⅰ化合物是5-氯-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;
6.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中式Ⅰ化合物是6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺;和
7.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中式Ⅰ化合物是6-氯-5-氟-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-(4-氯)-噻吩基羰基)-吲哚-羧酰胺。
8.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中所述椰子油脂肪酸包括C8-10脂肪酸。
9.權(quán)利要求8的藥用制劑，其中所述椰子油脂肪酸包括辛酸、癸酸、月桂酸和亞油酸。
10.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中還包括0.05-5重量%的抗結(jié)塊劑。
11.權(quán)利要求10的藥用制劑，其中所述抗結(jié)塊劑是丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、芐醇、卵磷脂或硬脂酸鋁。
12.權(quán)利要求10的藥用制劑，其中還包括0.5-2.0重量%的防腐劑。
13.權(quán)利要求12的藥用制劑，其中所述防腐劑是苯酚、芐醇、對羥基苯甲酸酯、氯丁醇或苯甲酸芐酯。
14.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中所述藥用制劑適用于口服、局部用藥、眼用、腸道外或直腸用藥。
15.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中藥用制劑包含0.01-1.0g的式Ⅰ化合物。
16.權(quán)利要求15的藥用制劑，其中藥用制劑包含20-250mg的式Ⅰ化合物。
17.需要進行膠原酶活性抑制的哺乳動物的膠原酶活性的抑制方法，它包括給哺乳動物以膠原酶活性抑制量的權(quán)利要求1的藥用制劑。
18.引起哺乳動物止痛反應(yīng)的方法，它包括給所述哺乳動物以止痛引起量的權(quán)利要求1的藥用制劑。
19.治療哺乳動物炎癥的方法，它包括給所述哺乳動物以炎癥治療量的權(quán)利要求1的藥用制劑。
20.一種藥用組合物，它包括(A)至少一種分餾椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯;和(B)至少一種下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
式中R1，R2和R3各自是氫、氟、溴或氯;(C)0-5重量%的抗結(jié)塊劑;和(D)0-2.0重量%的防腐劑，其中(A)與(B)的重量百分數(shù)之比為5.6-999。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用制劑，它包括(A)至少一種分餾椰子油脂肪酸甘油三酯或丙二醇二酯；和(B)至少一種上式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；式中R
文檔編號A61P29/00GK1089138SQ9311890
公開日1994年7月13日 申請日期1993年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月7日
發(fā)明者I·阿米德 申請人:美國輝瑞有限公司