專利名稱：共聚物、葡萄糖敏感膠束、葡萄糖敏感載藥膠束及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于葡萄糖敏感材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種共聚物、葡萄糖敏感膠束、葡萄糖敏感載藥膠束及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是目前危害人類健康的三大疾病之一，臨床上一般采取注射胰島素的方法進行給藥治療。但是，對于糖尿病患者來說，每天注射數(shù)次胰島素不僅麻煩，而且會出現(xiàn)皮膚紅腫、痛癢、硬結(jié)、感染等，甚至?xí)霈F(xiàn)皮下脂肪萎縮或纖維化增生等嚴重的副作用。智能材料是一類能夠響應(yīng)外界環(huán)境刺激，如溫度、PH值、離子濃度、葡萄糖等，并發(fā)生相應(yīng)變化的高分子材料，其中，葡萄糖敏感材料能夠響應(yīng)葡萄糖濃度變化，將胰島素等治療糖尿病的藥物與葡萄糖敏感材料結(jié)合得到的自調(diào)式給藥系統(tǒng)能夠減少頻繁注射胰島素帶來的副作用， 因此獲得了廣泛研究?，F(xiàn)有技術(shù)公開了多種葡萄糖敏感材料，主要包括以下三類含有葡萄糖氧化酶 (GOD)的pH敏感材料、含有凝集素的材料和含有苯硼酸的材料，其中，含有GOD的pH敏感材料是將GOD固化在pH敏感材料中，葡萄糖在GOD的作用下轉(zhuǎn)化成葡萄糖酸，溶液的pH值降低，材料膨脹或收縮，釋放胰島素；凝集素是一類糖結(jié)合蛋白，常用的是有四個結(jié)合位點的伴刀豆球蛋白A(Con A)，首先合成穩(wěn)定的、具有生物活性的糖基化胰島素，與Con A生成復(fù)合物，由于葡萄糖對Con A結(jié)合位點的競爭性結(jié)合，糖基化胰島素能夠被葡萄糖取代而從復(fù)合物中釋放出來；苯硼酸及其衍生物與多醇基化合物行成復(fù)合物，如果有能夠與其形成更強復(fù)合物的葡萄糖存在，則會發(fā)生置換。在上述三類葡萄糖敏感材料中，GOD和Con A均為天然蛋白，對環(huán)境的改變非常敏感，存儲時間短、不穩(wěn)定，而且暴露在體內(nèi)會引起免疫反應(yīng)， 因此，含有苯硼酸的材料在治療糖尿病的研究中具有更廣闊的前景?，F(xiàn)有技術(shù)公開了多種含有苯硼酸的葡萄糖敏感材料，如Kataoka等用聚N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和苯硼酸制備得到了對葡萄糖濃度十分敏感的水凝膠；現(xiàn)有技術(shù)也公開了一種聚乙二醇單甲醚-b_聚(丙烯酸-g_氨基苯硼酸)PEG-b-(PAA-g-PAAPBA)葡萄糖敏感膠束(Langmuir,2009,25(21), pl2522_125^)，還公開了一種以 2-(N，N-二甲基氨) 乙基甲基丙烯酸酯和丙烯酰氨苯硼酸為材料的葡萄糖敏感水凝膠(Reactive&Functional Polymers, 70 (2010) 159-167)。上述葡萄糖敏感材料對葡萄糖濃度均較為敏感，但聚N-異丙基丙烯酰胺、丙烯酸和2-(N，N-二甲基氨)乙基甲基丙烯酸酯均為不可生物降解類材料， 由此得到的葡萄糖敏感材料在生物利用領(lǐng)域受到極大限制。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種共聚物、葡萄糖敏感膠束、葡萄糖敏感載藥膠束及其制備方法，本發(fā)明提供的葡萄糖敏感膠束具有良好的生物降解性、生物相容性、葡萄糖敏感性和PH敏感性。
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本發(fā)明提供了一種具有式⑴結(jié)構(gòu)的共聚物
權(quán)利要求
1.具有式(1)結(jié)構(gòu)的共聚物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共聚物，其特征在于，0.3 ^ j/(i+j) ^ 0. 7。
3.權(quán)利要求1所述的共聚物的制備方法，包括以下步驟Y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐在端氨基聚乙二醇單甲醚鹽酸鹽的引發(fā)作用下發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)，得到聚(乙二醇單甲醚)_b-聚(Y-苯甲基-L-谷氨酸酯)；將所述聚(乙二醇單甲醚)_b-聚(Y-苯甲基-L-谷氨酸酯)脫保護，得到聚(乙二醇單甲醚)-b-聚(L-谷氨酸)；向所述聚(乙二醇單甲醚)_b-聚(L-谷氨酸)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺進行活化反應(yīng)，然后加入3-氨基苯硼酸進行縮合反應(yīng)，得到具有式(1)結(jié)構(gòu)的共聚物
4. 一種葡萄糖敏感膠束，包括具有式(1)結(jié)構(gòu)的共聚物和去離子水
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的葡萄糖敏感膠束，其特征在于，所述共聚物的濃度為0.Img/ mL lmg/mL0
6.一種葡萄糖敏感載藥膠束，包括具有式(1)結(jié)構(gòu)的共聚物、藥物納米粒子和去離子
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的葡萄糖敏感載藥膠束，其特征在于，所述藥物納米粒子為胰島素納米粒子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的葡萄糖敏感載藥膠束，其特征在于，所述胰島素納米粒子與所述共聚物的質(zhì)量比為1 0 9)。
9.權(quán)利要求6 8任意一項所述的葡萄糖敏感載藥膠束的制備方法，包括以下步驟 將具有式(1)結(jié)構(gòu)的共聚物和藥物納米粒子溶解于溶劑中，得到第一溶液
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為有機溶劑和鹽酸溶液的混合溶液，鹽酸溶液與有機溶劑的體積比為(1 10) 100。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的共聚物、該共聚物的制備方法、包含該共聚物的葡萄糖敏感膠束、包含該共聚物的葡萄糖敏感載藥膠束以及該葡萄糖敏感載藥膠束的制備方法。本發(fā)明提供的共聚物包括聚乙二醇單甲醚親水鏈段和聚谷氨酸疏水鏈段，所述聚谷氨酸疏水鏈段以聚谷氨酸為主鏈，支鏈上含有苯硼酸基團。在所述共聚物中，聚乙二醇單甲醚和聚谷氨酸均具有良好的生物相容性，聚谷氨酸具有良好的生物降解性，羧基基團具有pH敏感性，苯硼酸基團具有葡萄糖敏感性，因此，本發(fā)明提供的共聚物具有良好的生物相容性、生物降解性、葡萄糖敏感性和pH敏感性。
文檔編號A61K47/34GK102391504SQ201110260560
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月5日
發(fā)明者丁建勛, 何盼, 湯朝暉, 肖春生, 趙麗, 陳學(xué)思 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所