一種丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，將大豆油、卵磷脂和油酸混勻升溫后加入丙泊酚，在氮氣保護下將油相噴入水相中制得乳液，乳液剪切后制得初乳，然后在10000psi～20000psi壓力下均質(zhì)后得到乳劑半成品，再經(jīng)過濾、充氮、滅菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。本發(fā)明增強了粒徑均勻度，改善了初乳粒徑偏差過大的缺點，提高了成品乳劑的穩(wěn)定性，經(jīng)檢測乳液平均粒徑在210～230nm，粒徑偏差0.20～0.30，符合脂肪乳注射劑對粒徑的要求，經(jīng)檢測沒有大于1μm的乳粒，明顯好于國家藥品標準乳液大粒子含有1μm的乳粒不得大于3%的標準，理化性質(zhì)穩(wěn)定，毒副作用低，降低了注射時的疼痛感，增加了患者用藥的依從性，具有良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及水乳劑的制備，具體涉及丙泊酚脂肪乳注射液的制備工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 丙泊酚為靜脈全麻誘導藥，在臨床上適用于不同年齡和部位的各種大小手術(shù)，因 具有起效快、蘇醒迅速、副作用小而輕等特點在臨床普遍應(yīng)用。上世紀80年代，阿斯利康公 司研制開發(fā)出了丙泊酚，劑型為脂肪乳注射劑，并以商品名"得普利麻"上市。目前，丙泊酚 已在全世界100多個國家和地區(qū)廣泛應(yīng)用。我國于上世紀90年代中期開始從國外進口丙 泊酚，自丙泊酚在我國上市后，很快就受到市場青睞，應(yīng)用量持續(xù)上升。
[0003] 目前丙泊酚脂肪乳注射液制備工藝均采用普通乳化工藝或反復(fù)高壓均質(zhì)乳化的 方法制備生產(chǎn)，這種工藝過程復(fù)雜，平行性較差，大于1 μ m的粒子占2%以上，個別粒子甚至 超過了 5 μ m，且容易破乳，影響到乳劑的理化穩(wěn)定性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種丙泊酚脂肪乳劑生產(chǎn)工藝，以克服初乳粒徑偏差過大、乳液易破 乳，且高壓均質(zhì)后乳液粒徑偏差過大的缺陷。
[0005] 本發(fā)明工藝借助水包油乳劑的特點，首先將丙泊酚分散在70°C?85°C的卵磷脂、 油酸、注射用大豆油混合物中，溶解澄清得油相，水相處于高剪切狀態(tài)，通過蠕動泵將油相 打入處于水面以下的霧化器中，霧化出來的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，乳液繼續(xù) 以10000rpm/min剪切速度剪切5?10分鐘后制得初乳。
[0006] 制備好初乳后經(jīng)過高壓均質(zhì)后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0007] 其制備工藝步驟如下： a. 在氮氣保護下，將大豆油、卵磷脂和油酸以50 :6:1的質(zhì)量比混勻后升溫到70°C? 85°C，然后加入丙泊酚，待丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用，所述丙泊酚與大豆油、 卵磷脂和油酸混合物的質(zhì)量比為1:9?15 ; b. 在氮氣保護下，將甘油和注射用水以1:44的質(zhì)量比混勻后，調(diào)pH到7. 0過濾，再將 濾液加熱到45°C?60°C后備用； c. 在氮氣保護下將70°C?85°C的油相通過0. 15?0. 5mm孔徑的噴嘴，以80?145 ml/min的噴霧量噴入剪切速度為lOOOOrpm/min的水相中制得乳液，當油相分散完畢后，乳 液繼續(xù)以lOOOOrpm/min剪切速度剪切5?10分鐘后調(diào)pH至6. 5?9. 0得初乳； d. 將制得的初乳通氮氣除氧后，在IOOOOpsi?20000psi壓力下均質(zhì)三次后得到丙泊 酚脂肪乳劑半成品； e. 將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過微孔濾膜過濾、充氮、灌裝、封口后，經(jīng)121°C、12分 鐘旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0008] 本發(fā)明卵磷脂作為制備丙泊酚脂肪乳注射液的乳化劑，甘油作為等滲調(diào)節(jié)劑，油 酸為穩(wěn)定劑，pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉水溶液。
[0009] 本發(fā)明取得的有益效果： 本發(fā)明采用霧化技術(shù)改善了現(xiàn)有工藝制備過程中初乳粒徑偏差過大的缺點，增強了粒 徑均勻度，進而制備出偏差小、粒徑適合的乳液。本發(fā)明丙泊酚脂肪乳注射液經(jīng)檢測乳液平 均粒徑在210?230nm，100%分布粒徑小于1 μ m，粒徑偏差在0· 20?0· 30,符合脂肪乳注 射劑對粒徑的要求，經(jīng)顯微鏡檢測沒有大于I ym的乳粒，明顯好于國家藥品標準乳液大粒 子含有1 μ m的乳粒不得大于3%的標準，所制備的丙泊酚靜脈乳劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，毒副作用 低，降低了注射時的疼痛感，增加了患者用藥的依從性，具有良好的應(yīng)用前景。

【具體實施方式】
[0010] 實施例1 : a. 在氮氣保護下，將103克大豆油、12克卵磷脂和I. 0克油酸混勻后升溫到70°C? 85°C，然后再加入10克丙泊酚，以防丙泊酚過早氧化，從而達到有效治療劑量，待丙泊酚分 散均勻后，得到澄清的油相備用； b. 在氮氣保護下，將甘油22. 0克和880ml注射用水混勻后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 到7. 0過濾，再將濾液加熱到45°C?60°C后備用； c. 在氮氣保護下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同時將氮氣保護下的70°C?85°C 的油相通過蠕動泵打入處于水面下的FD高壓噴霧器，噴霧器采用0. 3mm孔徑的噴嘴、以 80?145 ml/min的噴霧量噴霧，霧化出來的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，油相分散 完畢后乳液繼續(xù)以lOOOOrpm/min的速度剪切5?10分鐘后調(diào)pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒徑在652nm左右，相對標準偏差小于0. 625 ; d. 將制得的初乳通氮氣除氧后，在IOOOOpsi?20000psi壓力下均質(zhì)三次，第一次在 IOOOOpsi壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑為340nm ;第二次和第三次分別在15000+4000psi (背 壓）壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑分別為251nm和218nm ;經(jīng)上述三次均質(zhì)后得到粒徑偏差均 較小的丙泊酚脂肪乳劑半成品； e. 將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過0.8 μπι微孔濾膜過濾，然后充氮、灌裝、封口，經(jīng) 121°C、12分鐘蒸汽滅菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0011] 實施例2 :本實施例與實施例1不同之處是處方量放大2倍。
[0012] a.在氮氣保護下，將204克大豆油、24克卵磷脂和2.0克油酸混勻后升溫到 70°C?85°C，然后再加入20克丙泊酚，待丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用； b. 在氮氣保護下，將甘油44. 0克和1760ml注射用水混勻后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 到7. 0過濾，再將濾液加熱到45°C?60°C后備用； c. 在氮氣保護下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同時將氮氣保護下的70°C?85°C 的油相通過蠕動泵打入處于水面下的FD高壓噴霧器，噴霧器采用0. 3mm孔徑的噴嘴、以 80?145 ml/min的噴霧量噴霧，霧化出來的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，油相分散 完畢后乳液繼續(xù)以l〇〇〇〇rpm/min的速度剪切5?10分鐘后調(diào)pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒徑在652nm左右，相對標準偏差小于0. 625 ; d. 將制得的初乳通氮氣除氧后，在IOOOOpsi?20000psi壓力下均質(zhì)三次，第一次在 IOOOOpsi壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑為345nm ;第二次和第三次分別在15000+4000psi (背 壓）壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑分別為258nm和220nm ;經(jīng)上述三次均質(zhì)后得到粒徑偏差均 較小的丙泊酚脂肪乳劑半成品； e.將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過0.8 μπι微孔濾膜過濾，然后充氮、灌裝、封口，經(jīng) 121°C、12分鐘蒸汽滅菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0013] 實施例3 :本實施例與實施例1不同之處是處方量放大3倍。
[0014] a.在氮氣保護下，將306克大豆油、36克卵磷脂和3.0克油酸混勻后升溫到 70°C?85°C，然后再加入30克丙泊酚，待丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用； b. 在氮氣保護下，將甘油66. 0克和2640ml注射用水混勻后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 到7. 0過濾，再將濾液加熱到45°C?60°C后備用； c. 在氮氣保護下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同時將氮氣保護下的70°C?85°C 的油相通過蠕動泵打入處于水面下的FD高壓噴霧器，噴霧器采用0. 3mm孔徑的噴嘴、以 80?145 ml/min的噴霧量噴霧，霧化出來的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，油相分散 完畢后乳液繼續(xù)以lOOOOrpm/min的速度剪切5?10分鐘后調(diào)pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒徑在652nm左右，相對標準偏差小于0. 625 ; d. 將制得的初乳通氮氣除氧后，在IOOOOpsi?20000psi壓力下均質(zhì)三次，第一次在 IOOOOpsi壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑為349nm ;第二次和第三次分別在15000+4000psi (背 壓）壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑分別為260nm和223nm ;經(jīng)上述三次均質(zhì)后得到粒徑偏差均 較小的丙泊酚脂肪乳劑半成品； e. 將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過0.8 μπι微孔濾膜過濾，然后充氮、灌裝、封口，經(jīng) 121°C、12分鐘蒸汽滅菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0015] 實施例4 :本實施例與實施例1不同之處是處方量放大5倍。
[0016] a.在氮氣保護下，將510克大豆油、60克卵磷脂和5.0克油酸混勻后升溫到 70°C?85°C，然后再加入50克丙泊酚，丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用； b. 在氮氣保護下，將甘油110. 0克和4400ml注射用水混勻后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 到7. 0過濾，再將濾液加熱到45°C?60°C后備用； c. 在氮氣保護下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同時將氮氣保護下的70°C?85°C 的油相通過蠕動泵打入處于水面下的FD高壓噴霧器，噴霧器采用0. 3mm孔徑的噴嘴、以 80?145 ml/min的噴霧量噴霧，霧化出來的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，油相分散 完畢后乳液繼續(xù)以l〇〇〇〇rpm/min的速度剪切5?10分鐘后調(diào)pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒徑在652nm左右，相對標準偏差小于0. 625 ; d. 將制得的初乳通氮氣除氧后，在IOOOOpsi?20000psi壓力下均質(zhì)三次，第一次在 IOOOOpsi壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑為343nm ;第二次和第三次分別在15000+4000psi (背 壓）壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑分別為257nm和227nm ;經(jīng)上述三次均質(zhì)后得到粒徑偏差均 較小的丙泊酚脂肪乳劑半成品； e. 將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過0.8 μπι微孔濾膜過濾，然后充氮、灌裝、封口，經(jīng) 121°C、12分鐘蒸汽滅菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0017] 實施例5 :本實施例與實施例1不同之處是處方量放大10倍。
[0018] a.在氮氣保護下，將1020克大豆油、120克卵磷脂和10. 0克油酸混勻后升溫到 70°C?85°C，然后再加入100克丙泊酚，待丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用； b.在氮氣保護下，將甘油220. 0克和8800ml注射用水混勻后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 到7. O過濾，再將濾液加熱到45°C?60°C后備用； c. 在氮氣保護下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同時將氮氣保護下的70°C?85°C 的油相通過蠕動泵打入處于水面下的FD高壓噴霧器，噴霧器采用0. 3mm孔徑的噴嘴、以 80?145 ml/min的噴霧量噴霧，霧化出來的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，油相分散 完畢后乳液繼續(xù)以lOOOOrpm/min的速度剪切5?10分鐘后調(diào)pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒徑在652nm左右，相對標準偏差小于0. 625 ; d. 將制得的初乳通氮氣除氧后，在IOOOOpsi?20000psi壓力下均質(zhì)三次，第一次在 IOOOOpsi壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑為340nm ;第二次和第三次分別在15000+4000psi (背 壓）壓力下均質(zhì)，均質(zhì)后的粒徑分別為259nm和230nm ;經(jīng)上述三次均質(zhì)后得到粒徑偏差均 較小的丙泊酚脂肪乳劑半成品； e. 將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過0.8 μπι微孔濾膜過濾，然后充氮、灌裝、封口，經(jīng) 121°C、12分鐘蒸汽滅菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0019] 本實施例按實施例1的方法進行中試放大，考察中試實驗與小試實驗的平行性。 結(jié)果顯示，小試工藝與中試工藝的測定結(jié)果相差不大，制備的初乳狀態(tài)基本一致，采用霧化 器后乳液粒徑偏差均明顯減小，提高了成品的穩(wěn)定性，結(jié)果見表1，可以向生產(chǎn)方向再擴大 試行。
[0020] 實施例1到實施例5初乳和成品粒徑見表1 : 表1乳液粒徑數(shù)據(jù)

【權(quán)利要求】
1. 一種丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于它包含以下步驟： a. 在氮氣保護下，將大豆油、卵磷脂和油酸以50 :6 :1的質(zhì)量比混勻后升溫到70°C? 85°C，然后加入丙泊酚，待丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用，所述丙泊酚與大豆油、 卵磷脂和油酸混合物的質(zhì)量比為1 :9?15 ; b. 在氮氣保護下，將甘油和注射用水以1 :44的質(zhì)量比混勻后，調(diào)pH到7.0過濾，再將 濾液加熱到45°C?60°C后備用； c. 在氮氣保護下將70°C?85°C的油相通過0. 15?0. 5mm孔徑的噴嘴，以80?145 ml/min的噴霧量噴入剪切速度為10000rpm/min的水相中制得乳液，當油相分散完畢后，乳 液繼續(xù)以l〇〇〇〇rpm/min剪切速度剪切5?10分鐘后調(diào)pH至6. 5?9. 0得初乳； d. 將制得的初乳通氮氣除氧后，在lOOOOpsi?20000psi壓力下均質(zhì)三次后得到丙泊 酚脂肪乳劑半成品； e. 將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過微孔濾膜過濾、充氮、灌裝、封口后，經(jīng)121°C、12分 鐘旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌制得丙泊酚脂肪乳注射液。
【文檔編號】A61P23/00GK104490780SQ201510021939
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2015年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月16日
【發(fā)明者】可方遠, 武玉潔, 王麗娜, 趙翠然, 張曉倩, 張曉彩, 程瑤 申請人:河北一品制藥有限公司