專利名稱：川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
缺血性腦血管疾病是以腦循環(huán)血流量減少為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前我國腦血管病患者多于心臟病及癌癥，缺血性腦血管病居三大死因首位。川芎嗪是中藥川芎中的主要活性生物堿。動物實驗和臨床實踐證明其對腦缺血再灌造成的腦損傷具有良好的保護作用。川芎嗪經(jīng)靜脈注射后10分鐘內(nèi)即可穿透大鼠血腦屏障，但消除迅速。為了保持腦內(nèi)平穩(wěn)有效的藥物濃度，臨床上治療缺血性腦血管疾病多采用大劑量磷酸川芎嗪靜脈滴注給藥，每天給藥一次，每次4-6小時，治療周期至少為兩周。 但是，靜脈滴注給藥患者的順應性較差。因此，研究川芎嗪新型給藥系統(tǒng)，采用血管外給藥的方式、單次給藥后在較長時間內(nèi)維持較平穩(wěn)的血藥濃度，具有重要的實際應用價值。目前報道的川芎嗪新型給藥系統(tǒng)主要有(1) 口服給藥口服滲透泵片、凝膠骨架片、胃內(nèi)漂浮緩釋片、口服定時釋藥微丸；(2)經(jīng)鼻腔給藥鼻腔噴霧劑、鼻腔給藥脂質(zhì)體、 鼻用溫敏凝膠、鼻用PH敏感原位凝膠；C3)經(jīng)皮給藥常規(guī)壓敏膠貼片、醇質(zhì)體壓敏膠貼片。 川芎嗪口服生物利用度低(10% -30% )，制成口服緩、控釋制劑可能進一步降低其生物利用度；經(jīng)鼻腔給藥，川芎嗪可迅速吸收、迅速到達腦部，但消除迅速，制成溫敏、PH敏感原位凝膠、制成納米脂質(zhì)體延長制劑在鼻腔內(nèi)的滯留時間等方法可在一定程度上增強經(jīng)鼻腔給藥的緩釋效果，但在給藥2小時后，大鼠腦內(nèi)川芎嗪濃度已經(jīng)無法檢測。與這兩種途徑相比，經(jīng)皮給藥可能是實現(xiàn)川芎嗪緩釋較理想的途徑。但是，如何提高川芎嗪的透皮量，從而維持腦內(nèi)平穩(wěn)藥效的血藥濃度是研發(fā)川芎嗪經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是亟待解決的重要問題。微乳是由水相，油相，表面活性劑和助表面活性劑按一定的比例混合，自發(fā)形成的透明，各向同性，粒徑為10 lOOnm，熱力學及動力學穩(wěn)定的體系。近年來大量研究表明微乳作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的載體，具有明顯優(yōu)于常規(guī)載體的促進藥物透皮吸收的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一在于提供一種川芎嗪微乳。本發(fā)明另一需要解決的技術(shù)問題是提供一種基于液態(tài)微乳的川芎嗪透皮貼劑，該川芎嗪透皮貼劑可提高川芎嗪的經(jīng)皮滲透量和控制藥物釋放速度，以達到單次給藥在至少 M小時內(nèi)維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和腦內(nèi)藥物濃度，提高川芎嗪對缺血性腦血管病的療效，增強患者的順應性。本發(fā)明另一需要解決的技術(shù)問題是提供上述川芎嗪透皮貼劑的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)在本發(fā)明的一個方面，提供了一種川芎嗪微乳，其由以下重量百分比的材料組成油相1.0-54.0%;
4表面活性劑助表面活性劑水
8. 3-56. 3% ； 2. 7-18. 7% ； 10. 0-86. 0%
上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，
川芎嗪與微乳液的重量百分比0. 5-2. 0% ；
透皮促進劑與微乳液的重量百分比 0. 5-2. 0% ；
高分子材料與微乳液的重量百分比 0. 5-1. 0%。
其優(yōu)選比例為
油相
表面活性劑助表面活性劑水
2. 0-53. 6% ； 13. 5-51. 2% 4. 5-17. 0% ； 10. 7-80. 0%
上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，
川芎嗪與微乳液的重量百分比透皮促進劑與微乳液的重量百分比高分子材料與微乳液的重量百分比其最優(yōu)選比例為 油相
表面活性劑助表面活性劑水
0. 5-2. 0% ； 0. 5-2. 0% ；
0. 5-1. 0%o
11. 0% 33. 0% 11. 0% 45. 0%
上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%， 川芎嗪與微乳液的重量百分比1. 0% ；
透皮促進劑與微乳液的重量百分比 1. 0% ； 高分子材料與微乳液的重量百分比 0. 5%。
優(yōu)選地，所述的油相為肉豆蔻酸異丙酯，表面活性劑為聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol )，助表面活性劑為聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)，透皮促進劑為氮酮，高分子材料為黃原膠。在本發(fā)明的一個方面，提供了一種川芎嗪透皮貼劑，其依次由防粘層，黏附在防粘層上的含藥壓敏膠層，控制藥物釋放速度的均質(zhì)膜層，作為藥物貯庫的上述川芎嗪微乳，負載藥物貯庫的背襯層構(gòu)成；所述防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜；所述含藥壓敏膠層，以丙烯酸為材料，川芎嗪載藥量為0.8-1. 2% (W/W)；所述均質(zhì)膜層為乙烯醋酸乙酯膜 (3MCoTran 受控厚度乙烯醋酸乙烯酯膜)，膜層厚度為50. 0-100. 0 μ m,醋酸乙烯酯含量為 9. 0-19.0% (W/W)；所述背襯層為含鋁聚乙烯復合膜。在本發(fā)明的一個方面，提供了上述川芎嗪透皮貼劑的制備方法，包括如下步驟(1)涂膠丙烯酸壓敏膠和川芎嗪用乙酸乙酯溶解后，均勻涂布在硅酮處理過的聚酯膜上形成薄層，干燥；(2)覆膜在壓敏膠薄層上覆蓋一層乙烯醋酸乙烯酯膜；(3)貯庫將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料(黃原膠)，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳；(4)熱封將川芎嗪微乳定量加在上述膜上，覆蓋含鋁聚乙烯復合膜，熱壓密封， 沖切成合適的大小，即得川芎嗪透皮貼劑。本發(fā)明所述的川芎嗪微乳均在IOOnm以下、多分散系數(shù)較小，體系的黏度較小。本發(fā)明將微乳與均質(zhì)膜相結(jié)合，既保留了微乳在促進藥物透皮吸收方面的獨特優(yōu)勢，提高了川芎嗪的透皮吸收量以滿足治療需求；又可控制藥物以較為恒定的速率透皮吸收，在至少 M小時內(nèi)維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和腦內(nèi)藥物濃度，因而具有良好的社會效益和經(jīng)濟效
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圖1是本發(fā)明川芎嗪透皮貼劑的示意圖。圖2是本發(fā)明川芎嗪微乳的偽三元相圖。圖3是川芎嗪體外累積透皮量-時間曲線。圖4是按“實施例3”制備的川芎嗪微乳的透射電鏡照片。圖5是大鼠血漿中川芎嗪濃度-時間曲線。圖6是大鼠腦組織勻漿中川芎嗪濃度-時間曲線。附圖標記說明1 防粘層；2 含藥壓敏膠層；3 均質(zhì)控釋膜；4 川芎嗪微乳貯庫層；5 背襯層。
具體實施例方式1.偽三元相圖的繪制將表面活性劑和助表面活性劑按照3 1的重量比(Km =3 1)混勻后，再與油相按照 9 1、8 2、7 3、6 4、5 5、4 6、3 7、2 8、1 9 的重量比混合均勻， 于室溫下逐滴加入蒸餾水，觀察系統(tǒng)由澄清變混濁，由混濁變澄清的臨界點，繪制偽三元相圖。油相肉豆蔻酸異丙酯；表面活性劑(S)聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯；助表面活性劑(Cos)聚甘油脂肪酸酯；S與Cos的重量比為3 1 ;A :0/ff型微乳區(qū)；B和C為W/0型微乳區(qū)。如圖2所示。以下實施中，所述的油相為肉豆蔻酸異丙酯，表面活性劑為聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol )，助表面活性劑為聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)，透皮促進劑為氮酮，高分子材料為黃原膠實施例1本實施例所述的川芎嗪微乳具體有以下重量份的原料組成油相2.0%;表面活性劑13.5%;助表面活性劑4.5%;水80.0%;上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，川芎嗪與微乳液的重量百分比1.0%;
透皮促進劑與微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料與微乳液的重量百分比 0.5%。制備工藝將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳。實施例2本實施例所述的川芎嗪微乳具體有以下重量份的原料組成油相7.6%;表面活性劑51.2%助表面活性劑17.0%水上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，川芎嗪與微乳液的重量百分比1.0%;透皮促進劑與微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料與微乳液的重量百分比 0. 75%。制備工藝將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳。實施例3本實施例所述的川芎嗪微乳具體有以下重量份的原料組成油相11.0%表面活性劑33.0%助表面活性劑11.0%水45.0%上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，川芎嗪與微乳液的重量百分比1.0%;透皮促進劑與微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料與微乳液的重量百分比 0.5%。制備工藝將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳。按“實施例3”制備微乳的透射電鏡照片見圖4，所得微乳為近圓形，粒徑分布較為均勻。實施例4本實施例所述的川芎嗪微乳具體有以下重量份的原料組成 油相14.3%表面活性劑42.8%助表面活性劑14.3%水28.6%
上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，川芎嗪與微乳液的重量百分比2.0%;透皮促進劑與微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料與微乳液的重量百分比 0.5%。制備工藝將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳。實施例5本實施例所述的川芎嗪微乳具體有以下重量份的原料組成 油相32.3%;表面活性劑36.3%;助表面活性劑12.1%; 水19.4%;上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，川芎嗪與微乳液的重量百分比1.0%;透皮促進劑與微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料與微乳液的重量百分比 0.5%。制備工藝將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳。實施例6本實施例所述的川芎嗪微乳具體有以下重量份的原料組成 油相53.6%;表面活性劑沈.8%;助表面活性劑8.9%; 水10.7%;上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%，川芎嗪與微乳液的重量百分比1.0%;透皮促進劑與微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料與微乳液的重量百分比 0.5%。除去川芎嗪、透皮促進劑和高分子材料外，其他所有原料的組成為100%。制備工藝將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳。實施例7本實施例所述的川芎嗪透皮貼劑的構(gòu)成為依次由防粘層，黏附在背襯層上的含藥壓敏膠層，控制藥物釋放速度的均質(zhì)膜層，作為藥物貯庫的上述川芎嗪微乳，負載藥物貯庫的背襯層構(gòu)成，具體地，參見圖1，由以下組成一個背襯層5;
一個負載于背襯層上的川芎嗪微乳貯庫層4，；一個覆蓋于微乳貯庫層上的均質(zhì)膜層3 ；一個覆蓋于均質(zhì)膜層上的丙烯酸壓敏膠制成的含藥壓敏膠層2 ；一個覆蓋于膠粘層上的經(jīng)硅酮處理的聚酯制成的防粘層1。所述防粘層為防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜；所述含藥壓敏膠層，以丙烯酸為材料，川芎嗪載藥量為0.8-1. 2% (W/W)，丙烯酸壓敏膠的濃度為5-15% (W/W)；所述均質(zhì)膜層為乙烯醋酸乙烯酯膜(3M CoTran 受控厚度乙烯醋酸乙烯酯膜)，膜層厚度為 50. 0-100.0 μ m，醋酸乙烯酯含量為9. 0-19.0% (W/W)；所述背襯層為含鋁聚乙烯復合膜。 川芎嗪微乳在透皮貼劑中含量約為0. 16-0. 18mL/cm2所述的川芎嗪透皮貼劑的制備如下(1)涂膠丙烯酸壓敏膠和川芎嗪用乙酸乙酯溶解后，均勻涂布在硅酮處理過的聚酯膜上形成薄層，在40°C下干燥30min ；(2)覆膜在壓敏膠薄層上覆蓋一層乙烯醋酸乙烯酯膜；(3)貯庫如實施例1-6制備相應的川芎嗪微乳；(4)熱封將川芎嗪微乳定量加在上述膜上，覆蓋含鋁聚乙烯復合膜為材料的背襯層，熱壓密封，沖切成合適的大小，即得川芎嗪透皮貼劑。實施例8在偽三元相圖的指導下，在0/W型微乳區(qū)域內(nèi)選擇六個處方，處方組成見表一，以壓敏膠基質(zhì)型貼劑和)11芎嗪飽和溶液為對照，進行體外透皮實驗優(yōu)選處方。表一微乳處方一至處方六的組成
權(quán)利要求
1.一種川芎嗪微乳，其特征在于其由以下重量百分比的原料組成油相1.0-54.0% 表面活性劑 8.3-56.3% 助表面活性劑 2.7-18.7% 水 10.0-86.0%;上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%， 川芎嗪與微乳液的重量百分比0. 5-2. 0% ；透皮促進劑與微乳液的重量百分比 0. 5-2. 0% ； 高分子材料與微乳液的重量百分比 0. 5-1. 0%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪微乳，其特征在于其由以下重量百分比的原料組油相2.0-53.6%;表面活性劑13.5-51.2%;助表面活性劑4.5-17.0%;水10.7-80.0%;上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%， 川芎嗪與微乳液的重量百分比為 0. 5-2. 0% ； 透皮促進劑與微乳液的重量百分比為0. 5-2. 0% ； 高分子材料與微乳液的重量百分比為0. 5-1. 0%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪微乳，其特征在于其由以下重量百分比的原料組成油相11.0%表面活性劑33.0%助表面活性劑11.0%水45.0%上述油相、表面活性劑、助表面活性劑和水構(gòu)成的微乳液的組成為100%， 川芎嗪與微乳液的重量百分比為 1. 0% ； 透皮促進劑與微乳液的重量百分比為1.0%; 高分子材料與微乳液的重量百分比為0.5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的川芎嗪微乳，其特征在于所述油相為肉豆蔻酸異丙酯；所述表面活性劑為聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，所述助表面活性劑為聚甘油脂肪酸酯，所述透皮促進劑為氮酮，所述高分子材料為黃原膠。
5.一種川芎嗪透皮貼劑，其特征在于其依次由防粘層，黏附在背襯層上的含藥壓敏膠層，控制藥物釋放速度的均質(zhì)膜層，權(quán)利要求1-4任一所述的川芎嗪微乳的貯庫層和負載貯庫層的背襯層構(gòu)成；所述的均質(zhì)膜為乙烯醋酸乙烯酯膜；所述的壓敏膠為丙烯酸壓敏膠，川芎嗪載藥量為0. 8-1.2%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的川芎嗪透皮貼劑，其特征在于所述的背襯層為含鋁聚乙烯復合膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的川芎嗪透皮貼劑，其特征在于所述的防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜。
8.一種制備權(quán)利要求5所述的川芎嗪透皮貼劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)涂膠丙烯酸壓敏膠和川芎嗪用乙酸乙酯溶解后，均勻涂布在硅酮處理過的聚酯膜上形成薄層，干燥；(2)覆膜在壓敏膠薄層上覆蓋一層乙烯醋酸乙烯酯膜；(3)貯庫將川芎嗪和透皮促進劑溶解在油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的混合液中，逐滴加水至處方量，再加入高分子材料，在密閉條件下攪拌過夜，制得川芎嗪微乳；(4)熱封將所述川芎嗪微乳定量加在上述膜上，覆蓋表含鋁聚乙烯復合膜為材料的背襯層，熱壓密封，沖切成合適的大小，即得川芎嗪透皮貼劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于川芎嗪微乳在透皮貼劑中含量為 0. 16-0. 18mL/cm2。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于丙烯酸壓敏膠的濃度為5-15%(W/ W)，所述均質(zhì)膜的厚度為50. 0-100. Oym,醋酸乙烯酯含量為9. 0-19. 0%
全文摘要
本發(fā)明公開了川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明的微乳包括0.5-2.0％的川芎嗪，1.0-54.0％的油相，8.3-56.3％的表面活性劑，2.7-18.7％的助表面活性劑，10.0-86.0％的水，0.5-2.0％的透皮促進劑和的0.5-1.0％高分子材料。本發(fā)明公開的川芎嗪透皮貼劑為貯庫型，由背襯層、微乳貯庫層、均質(zhì)控釋膜、含藥壓敏膠層及防粘層構(gòu)成；均質(zhì)膜為乙烯醋酸乙烯酯膜，膜厚度為50.0-100.0μm，醋酸乙烯酯含量為9.0-19.0％。本發(fā)明將微乳與均質(zhì)膜相結(jié)合，既保留了微乳在促進藥物透皮吸收方面的獨特優(yōu)勢，提高了川芎嗪的透皮吸收量以滿足治療需求；又可控制藥物以較為恒定的速率透皮吸收，在至少24小時內(nèi)維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和腦內(nèi)藥物濃度。
文檔編號A61K9/70GK102266286SQ20111021251
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者馮年平, 吉莉, 王暉, 趙繼會 申請人:上海中醫(yī)藥大學