專利名稱：一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭活性成分的治療心腦血管疾病的 中藥制劑及其應用。本發(fā)明涉及的中藥劑型包括片劑、膠囊及軟膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、微 丸劑、微球劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、貼劑、膠束、水劑、脂質體、糊精包合 物等口服制劑及其口服緩(控)釋劑型。以丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭為主要活性成分的中 藥制劑活血祛瘀、通脈止痛，適用于預防和治療經絡氣虛血瘀型腦梗塞癥、動脈硬化、冠心 病、心絞痛、急性心肌梗塞、缺血性腦中風、腦血栓及其后遺癥、高學粘度，高血脂癥，慢性高 血壓、動脈粥硬化、胸痹心痛、眩暈、胸悶及心痛屬痰瘀凝聚者，能顯著降低椎動脈阻力，改 善腦缺血和腦血循環(huán)，也可用于彌漫性血管內凝血、腦出血恢復期及后遺癥的腦內血腫的 吸收。
背景技術：
心腦血管疾病是威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死的 死亡率逐年上升為人類三大病死原因之一，在中國其死亡率已經超過癌癥。而且隨著中國 隨著人民生活水平的提高和人口結構的老齡化，心血管疾病的患者群體日益龐大。中西醫(yī) 治療心腦血管疾病的方法和藥物很多，特別是中醫(yī)藥，因療效高，毒副作用小，具有獨到優(yōu) 勢。丹參別名紫丹參、血參、大紅袍、紅根等。為唇形科丹參(Salvia miltiorrhiza Bge)，以根入藥。含丹參酮I、II A、II B、異丹參酮I、II A、隱丹參酮、異隱丹參酮、甲基丹 參酮、羥基丹參酮等，用途廣泛，主要用于祛瘀止痛、活血調經、養(yǎng)心除煩等，對冠心病、心血 管病常服療效很好。丹參提取物在腦缺血再灌注損傷中，能降低缺血區(qū)谷氨酸含量，明顯增 加血流量，降低外周血中白細胞，CD18及CDllb免疫分子數，抑制缺血損傷灶的炎癥反應及 神經元的壞死，具有減輕腦水腫，降低NO的毒性，抗脂質過氧化等作用對于缺血后的神經 保護有較好的效果。銀杏提取物為干銀杏葉的提取物，其中含銀杏黃酮>24%，銀杏總內酯>6%。對 治療冠心病、心絞痛、心機梗塞、腦栓塞等心腦血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病有顯著的療效，主 要應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。所含銀杏苦內酯B可能通過降低磷酸酯酶A2和溶 血性磷酸酯酶活性，而拮抗血小板活化因子(PAF)受體，降低了血小板高度活化狀態(tài)，減輕 了腦損傷。銀杏苦內酯B也是抗谷氨酸神經毒性的主要成分。EGb所含銀杏黃酮具有較強 的抗氧化作用。水蛭為水蛭科動物的干燥體。味咸、苦，性平。具有破血、逐瘀，通經之功效。用于 血瘀經閉，跌打損傷等癥。我國最早的一部藥物學專著《神農本草經》載水蛭“逐惡血淤血”。 水蛭含氨基酸、多肽類成分，水蛭活體唾液腺中含微量水蛭素，具有抗凝血作用。臨床使用 干品水蛭的水煎劑確有抗凝作用，表明其他成分如多肽、蛋白酶也有活性作用。水蛭的水煎 液是有效部分。臨床常用于中風，半身不遂，口眼歪斜，更適用于高學壓性腦出血后的腦學 腫、腦血栓等癥；且水蛭的毒副作用極小。
黃芪含皂苷類、黃酮、氨基酸，多糖和微量元素等。黃芪中至少含有3種皂苷，具有 降壓、利尿、強心作用。還含有異黃酮類、芒炳花素和毛蕊異黃酮等。黃芪中含20余種游離 氨基酸，其中以天東酰胺、刀豆氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸R-氨基丁酸、丙氨酸的含量 較多。黃芪中含有多種多糖有免疫促進作用。黃芪中含有14種微量元素，其中以鐵、錳、硒 的含量較高。心腦血管疾病病因和病機復雜，是一本虛標實之癥。病之本在于氣血虧虛，陰陽失 調。病之標在于血瘀、痰濁、風火、氣逆等。心腦血管疾病雖見癥各異，但血瘀病機相同。特 別近年來MRI和CT等診斷技術的作用，使醫(yī)學界對血瘀病機有了明確的認識。因而臨床治 療心腦血管疾病自始至終要注重火化消散腦內血管中的淤血。虛損、血瘀、痰濁、風火又?；橐蚬?，影響著病情發(fā)展。氣不能帥血則運血無力、 血行不暢，凝滯而瘀。氣虛不能運化水濕和水谷精微，以致痰濕瘀濁停滯。血瘀阻塞氣道，以 致痰濁停滯。痰濁可以阻滯氣機循行，導致氣滯血瘀。故氣虛血瘀是心腦血管疾病的基本 病機之一，也是臨床主要心腦血管疾病證型。治療原則采用補益元氣、活血化淤兩法結合。本發(fā)明中藥制劑采用丹參和銀杏葉對腦神經元的保護，黃芪補氣、水蛭化淤相配 合，補氣治本，逐淤治標，使補氣之品得化淤疏通之力補而不滯；使化淤之品得益氣推動之 力不虧損元氣。益氣活血并用，使元氣得復，淤血得祛，確保療效。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種含有丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭活性成分的中藥制劑及其應用。所 述中藥制劑以天然丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭或其提取物為活性成分，加入相關分散劑、防 腐劑等輔料。本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，中藥制劑的劑型包括片劑、膠囊及 軟膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、微丸劑、微球劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、貼齊IJ、 膠束、水劑、脂質體、糊精包合物等口服制劑及其口服緩(控)釋劑型?？梢允顾幬锏挠行?成分高度分散在基質中，不僅起效快，療效高，理化性質、藥效穩(wěn)定性較好，服用方便，生物 利用度高，可以掩蓋藥物的不良嗅味，而且患者易于接受等特點。對于藥物的緩(控)釋制劑工藝包括以下方面制成溶解度小的復合物、與高分子 化合物生成難溶性化合物、將藥物包藏于溶濁性骨架中或親水性膠體中、用包衣阻滯劑包 衣、制成為囊或不溶性骨架片劑、制成乳劑、制成滲透泵控釋片。本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦性劑，諸如粘合劑、填充 齊U、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。 各種制劑中含有下列物質油脂性滲入劑如單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷、 二甲基聚硅氧烷等；親水膠體如纖維素衍生物，阿拉伯膠、海藻酸鈉、卡波譜等；包衣阻滯 劑如丙烯樹脂；其他聚合物如聚乳酸、聚丙烯、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二 醇、聚醋酸、聚乙醇酸、聚氨基酸等；防腐劑是山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥 基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸中的一種或幾種。適用的填 充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其他類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡 咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可 接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、 鹽酸半胱氨酸、鎦基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋 酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、 麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及 其衍生物、棗酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性 劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、3 _環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。含有丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭活性成分的中藥制劑可以由下述的重量配比組成 水蛭1-10% ；丹參5-30% ；銀杏葉10-40% ；黃芪3-30% ；分散劑1-10% ；防腐劑01-5%。本發(fā)明的中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經過提取或其他方法加 工，制成藥物活性物質，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常 規(guī)技術制成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥 原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓寨、煅燒、研磨、過篩、滲透、萃取、水 提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到，這些活性物質可以是浸膏形訴的物質，可以是干浸 膏也可以是流浸膏，根據制劑的不同需要決定制成不同的濃度。中藥活性成分的提取，一般采用水體醇沉法精制，濾過，濾液真空干燥粉碎過 80-100目篩，得提取物的固體粉末。丹參活性成分的提取三七粉碎后分別加10倍量、8倍量80%乙醇回流提取二次， 時間分別為2小時，2小時提取完后回收乙醇，加水進行水沉離心后過D1(ll大孔樹脂，樹脂吸 附柱用水洗除雜，再用80%乙醇進行解吸，收集解析液，回收完乙醇后真空干燥的干膏，干 膏加80%乙醇提取即得。銀杏葉活性成分的提取干燥銀杏葉粉碎后分別加10倍量、8倍量80%乙醇回流 提取二次，時間分別為2小時，提取完后回收乙醇，加水進行沉離心后樹脂吸附，用水洗除 雜，再用80%乙醇進行解吸，收集解析液，回收完乙醇后干燥的干膏，干膏加90%乙醇提取 即得。水蛭活性成分的提取水蛭粉碎，加入5倍量生理鹽水，充分攪拌，5°C放置10小 時，傾出上清液，同法提取3次，合并提取液。提取液用醋酸調PH值至5左右，5°C放置10小 時，抽濾得上清液。上清液用20%氫氧化鈉溶液調PH值至6，然后加入乙醇使含醇達80%， 放置，過濾取沉淀，用75%乙醇洗脫后低溫干燥得水蛭活性成分。黃芪活性成分的提取黃芪切1mm飲片，加水12倍量，浸泡5小時，煎煮提取3次， 每次2小時，合并三次煎煮液，過濾，濾液減壓濃縮至比重1. 10，放冷，加入乙醇使含醇量為 80 %，靜置過夜，取上清液減壓回收乙醇至濃縮液無醇味，低溫干燥即得。本發(fā)明所涉及的藥物及其組合物的提取物的中藥制劑活血祛瘀、通脈止痛，適用 于預防和治療經絡氣虛血瘀型腦梗塞癥、動脈硬化、冠心病、心絞痛、急性心肌梗塞、缺血 性腦中風、腦血栓及其后遺癥、高學粘度，高血脂癥，慢性高血壓、動脈粥硬化、胸痹心痛、眩 暈、胸悶及心痛屬痰瘀凝聚者，能顯著降低椎動脈阻力，改善腦缺血和腦血循環(huán)，也可用于 彌漫性血管內凝血、腦出血恢復期及后遺癥的腦內血腫的吸收。本發(fā)明的產品按上述方法制備，其詳細組份由下列實施例給出，但本發(fā)明的保護 范圍不局限于此。
具體實施例方式下面用實施例具體說明本發(fā)明，這些實施例不應理解為在任何意義上對本發(fā)明構 成限制。實施例1膠囊劑處方(1#)對羥基苯甲酸乙酯 0. 5g共制成1000粒制備方法取以上四種活性成分的提取物粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻裝 入膠囊，制得1000粒膠囊(0. 4g/粒)，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。實施例2片劑處方(2#)丹參提取物400g銀杏葉提取物1000g水蛭提取物500g黃芪提取物800g輔料適量苯甲酸1.5g共制成1000片取活性提取物，與輔料混合均勻后，采用5%淀粉漿制軟材，18目篩制粒，40°C干 燥，16目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻后，壓制成片。實施例3腸溶片劑處方(3#)片芯處方丹參提取物600g銀杏葉提取物 800g水蛭提取物400g黃芪提取物1000g5%淀粉漿適量淀粉100g苯甲酸2.5g共制成1000片包衣液處方PVAP10%鄰苯二甲酸二乙酯5%滑石粉2%丙酮/乙醇(1:1)加至100%丹參提取物銀杏葉提取物水蛭提取物黃芪提取物輔料
500g 1200g 500g 800g lOOOg
制備方法取活性提取物，與淀粉混合均勻后，采用5%淀粉漿制軟材，30目篩制粒，50°C干 燥，20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻后，壓制的片芯。將PVAP、鄰苯二甲酸二乙酯、 滑石粉加入到適量丙酮/乙醇混合液中，密閉，磁力攪拌約2小時，續(xù)加丙酮/乙醇混合液 至全量，繼續(xù)攪拌約1小時即可。對以上片芯進行包衣，包衣過程中注意包衣液的噴霧速 度、片子的流動速度、干燥速度以防止片劑之間相互粘連。包衣完成后，于50°C干燥約1小 時，即可。實施例4腸溶滴九劑處方(4#) 處方丹參提取物 400g銀杏葉提取物 700g水蛭提取物 200g黃芪提取物 800g丙二醇5g共制成1000粒包衣液處方Eudragit R 15%檸檬酸三酯 6%甘油5%滑石粉3%乙醇加至100%制備方法取處方量的硬脂酸三酯加熱至熔融后，待其冷卻至大約50°C，加入活性提取物，攪 拌均勻，調節(jié)滴頭大小進行滴制，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，冷卻溫度為-10°C左 右，選丸、干燥即得。將Eudragit R、檸檬酸三酯加入80%的乙醇溶液中進行溶解，在磁力 攪拌器下慢速攪拌約3小時，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉、甘油，繼續(xù)攪拌為1小 時即可。將滴丸置于糖衣鍋中，控制進風溫度和噴液速率，防止滴丸粘連，使包衣順利進行。 包衣完畢后，干燥即可。實施例5顆粒劑處方(5#)丹參提取物50g銀杏葉提取物150g水蛭提取物20g黃芪提取物IOOg輔料適量對羥基苯甲酸乙酯 2.5g共制成1000袋。取以上兩種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻，以乙醇適量 制軟材，制顆粒，低溫干燥，整粒得顆粒lOOOg，分裝成袋(Ig/袋)。實施例6 對大鼠心肌梗塞的藥效學測試
將大鼠按體重隨機分為7組，每組10只，即1#_5#樣品組，陽性對照藥腦復康膠囊 組(50mg/kg)，模型對照組(等容量溶劑)。藥品按給藥劑量，用羧甲基纖維素納分別配成 合適的濃度，灌胃給藥，每日灌胃2次。模型對照組灌胃等容積的羧甲基纖維素納溶液。連 續(xù)灌胃4天，麻醉后，將動物氣管插管術進行人工呼吸。于胸骨左緣0. 5cm出剪斷第3肋骨 開胸，暴露胸腔后打開心包，用絲線在肺動脈與左心耳下緣下方交界處結扎冠狀動脈左前 降支，以左室前壁紫紺或藍紫色及同步心電圖示ST段上移0. 2mV以上為結扎成功標志，將 心臟放回胸腔中，縫合胸壁。于冠脈結扎3h后心室取血3ml。然后摘取大鼠心臟派出新腔內積血，用生理鹽水 沖洗并用濾紙吸去水分，剔除非心肌組織，剪除心房和右心室，留下左心室稱重。將心室切 成心肌片，放入緩沖液中，染色，未梗死區(qū)呈深紅色，梗死區(qū)呈白色，分離心肌片中梗死區(qū)稱 重，計算梗死區(qū)(濕重)占左心室(濕重)百分比為心梗范圍。結果，模型對照組有明顯的 缺血現象，梗死范圍占左心室的33. 1%,1#-5#樣品組和腦血康膠囊組均可觀察到明顯的抗 心肌缺血的作用，心肌梗死范圍明顯縮小(P < 0. 01)，
對大鼠冠脈結扎后心肌梗塞范圍的影響組別心梗范圍(％，心梗區(qū)/左室濕重)1#10. 2 士 1.32#11. 6 士 1.53#11. 4 士 1.14#10. 8 士 1.55#9. 4 士 1.4模型對照組33.1 士 2. 3腦血康膠囊組19. 2 士 1.2注與模型對照組比較，P < 0. 05實施例10 對大鼠心肌梗塞的藥效學測試選Wistar大鼠，雌雄各半，體重220-280克，隨機分成7組，每組12只，分別于試 驗前24小時及1小時灌胃給于1#_5#樣品按3g/kg (相當于人等效量)和等劑量腦血康，以 及對照組自來水、灌胃容積0. 5ml/100g，作血栓形成的抑制作用試驗。大鼠藥效試驗結果組例劑量(g/kg) 血栓濕量(mg) 抑制率(100%)對照組/39 士 701#3.011 士 3#742#3.012 士 4#713#3.010 士 3#784#3.011 士 1#765#3.012 士 3#77腦血康0.317士3#56注#與對照組比較P < 0. 01實驗結果表明，1#_5#樣品對大鼠血栓形成的抑制作用均顯著強于相應劑量的腦血康。實施例7:毒理研究結果
急性毒性試驗小鼠一次灌服最大藥量是50g/kg (藥物/體重)，為臨床最大日用 量的250倍，說明該制劑在臨床上擬用量是安全可靠的。長期毒性試驗以不同處方軟膠囊0. 5,1. 0,4. Og/kg三個劑量及生理鹽水分別對
大鼠灌胃九周，結果表明軟膠囊試驗組血小板數明顯降低，對大鼠血常規(guī)其它指標無明顯 作用；給藥組血清生化指標明顯低于對照組，給藥組動物心、肝權重系數低于對照組，但停 藥二周后可恢復，其余臟器脾、肺、腎臟器權重系數與對照組均無明顯差異；病理學檢查動 物心、肝、脾、肺、腎未發(fā)現明顯異常。本領域技術人員可根據上述說明書對組合物和方法進行各種修改和改變。在所附 權利要求書范圍內的所有這些修改都包括在本發(fā)明范圍內。
權利要求
本發(fā)明涉及一種含有丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭活性成分的治療心腦血管疾病的中藥制劑及其應用。
2.所述劑型包括片劑、膠囊和軟膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、微丸劑、微球劑、膏劑、丹劑、 注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、貼劑、膠束、水劑、脂質體、糊精包合物的口服制劑及其口服緩 (控)釋劑型。
3.前述權利要求1至權利要求2所要求的藥物中含有下列物質油脂性滲入劑如單硬 脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷；親水膠體如纖維素衍生物，阿 拉伯膠、海藻酸鈉、卡波譜等；包衣阻滯劑如丙烯樹脂；其他聚合物如聚乳酸、聚丙烯、聚乙 烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物)、聚乙二醇、聚醋酸、聚乙醇酸、聚氨基酸；防腐劑是山梨酸、 山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁 酯、苯甲酸中的一種或幾種。
4.前述權利要求1至權利要求3所要求的藥物組合物由下述的重量配比組成水蛭 1-10% ；丹參5-30% ；銀杏葉10-40% ；黃芪3-30% ；分散劑1-10% ；防腐劑0. 1-5%。
5.權前述權利要求1至權利要求4所要求的藥物組合物活血祛瘀、通脈止痛，適用于預 防和治療經絡氣虛血瘀型腦梗塞癥、動脈硬化、冠心病、心絞痛、急性心肌梗塞、缺血性腦中 風、腦血栓及其后遺癥、高學粘度，高血脂癥，慢性高血壓、動脈粥硬化、胸痹心痛、眩暈、胸 悶及心痛屬痰瘀凝聚者，能顯著降低椎動脈阻力，改善腦缺血和腦血循環(huán)，也可用于彌漫性 血管內凝血、腦出血恢復期及后遺癥的腦內血腫的吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭活性成分的治療心腦血管疾病的中藥制劑及其應用。本發(fā)明涉及的中藥劑型包括片劑、膠囊及軟膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、微丸劑、微球劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、貼劑、膠束、水劑、脂質體、糊精包合物等口服制劑及其口服緩(控)釋劑型。以丹參、黃芪、銀杏葉和水蛭為主要活性成分的中藥制劑活血祛瘀、通脈止痛，適用于預防和治療經絡氣虛血瘀型腦梗塞癥、動脈硬化、冠心病、心絞痛、急性心肌梗塞、缺血性腦中風、腦血栓及其后遺癥、高學粘度，高血脂癥，慢性高血壓、動脈粥硬化、胸痹心痛、眩暈、胸悶及心痛屬痰瘀凝聚者，能顯著降低椎動脈阻力，改善腦缺血和腦血循環(huán)，也可用于彌漫性血管內凝血、腦出血恢復期及后遺癥的腦內血腫的吸收。
文檔編號A61K36/537GK101856389SQ20091013188
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月9日 優(yōu)先權日2009年4月9日
發(fā)明者劉湖 申請人:劉湖