專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，心腦血管疾病已成為影響居民健康水準(zhǔn)的最主要的疾病，成為危害人類健康的頭號(hào)殺手，呈世界性分布。在中國(guó)，每年大約有260萬(wàn)人，每天大約有7000人死于心腦血管疾病?，F(xiàn)代社會(huì)來(lái)自工作、社會(huì)、生活等方面的壓力，加上生活不規(guī)則、飲食不科學(xué)及缺乏鍛煉等，促使心腦血管疾病在30歲至40歲的中青年人中的發(fā)病率也不斷上升，發(fā)病人群有不斷年輕化的趨勢(shì)，發(fā)病的年齡跨度在不斷擴(kuò)大。且高血壓、高膽固醇、糖尿病、肥胖和吸煙等這些影響心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素仍將長(zhǎng)期存在并逐步加重，仍呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)。而目前治療心腦血管疾病的藥物主要集中在純中藥制劑和西藥制劑，然而西藥制劑沒(méi)有像抗生素一樣的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，且副作用較大，純中藥制劑盡管顯示一定優(yōu)勢(shì)，但由于起效比較慢，影響治療效果；中西藥藥物組合物目前比較少，臨床多是醫(yī)生根據(jù)疾病情況選擇適當(dāng)?shù)闹兴幹苿┡浜舷鄳?yīng)西藥診治，但缺乏藥理藥效的理論支持，同時(shí)缺乏配伍理論的支持，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性?，F(xiàn)有技術(shù)中，中國(guó)專利申請(qǐng)200410008757.1公開(kāi)了一種中西藥藥物組合物及其制備方法，在該發(fā)明中，由銀杏葉提取物、當(dāng)歸、蘆丁、何首烏、維生素C組成，主要功能是活血化瘀、調(diào)節(jié)血脂，防止動(dòng)脈粥樣硬化，然組方復(fù)雜，方中何首烏具有肝損害、上消化道出血、皮膚過(guò)敏性病變。眼部黑色素沉著等不良反應(yīng)，同時(shí)何首烏中的大黃酸、大黃素等蒽醌類衍生物，可刺激腸道引起腸道充血炎癥，腹痛、腹瀉，服用過(guò)量，可促進(jìn)神經(jīng)興奮、肌肉麻痹、導(dǎo)致神經(jīng)緊張，心動(dòng)過(guò)速，呼吸困難，痙攣抽搐、循環(huán)衰竭等癥狀。中國(guó)專利申請(qǐng)200410040845.X公開(kāi)了復(fù)方歸芪注射液及其制備方法，該產(chǎn)品由三七總皂苷、當(dāng)歸、黃芪組成，治療血虛證、胸痹心痛證、中風(fēng)及中風(fēng)后遺癥和血瘀性疾病，然該發(fā)明劑型單一，醫(yī)患用藥的選擇性小，同時(shí)該藥為純中藥組方，用藥療程長(zhǎng)，對(duì)急重癥病人的效果不太理想。鑒于這些情況，尋找配伍更好的、治療效果更理想，毒副作用更小的治療心腦血管疾病的藥物就成了急需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用當(dāng)歸或當(dāng)歸提取物與雙嘧達(dá)莫配伍制成需要的制劑，當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根。味甘、辛，性溫。能補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤(rùn)燥滑腸。藥理作用表明當(dāng)歸有較強(qiáng)的抗凝血和抗血栓作用，有抗氧化、抗衰老作用，有對(duì)腦、腎缺血損傷的保護(hù)作用，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，能明顯抑制血小板聚集，有抗腫瘤，抗損傷，抗肺纖維化，保肝作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)痛、抗驚厥作用、延長(zhǎng)戊巴比妥所致的睡眠作用、緩解記憶缺失等作用，抑制平滑肌作用，抗炎和增強(qiáng)免疫等作用。雙嘧達(dá)莫可抑制細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取和腺苷的酶解，抑制磷酸二酯酶，可使cAMP增加，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加其血流量，提高血氧飽和度，改善心肌的供血及供氧；通過(guò)藥理藥效研究，二者合用，對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血栓、中風(fēng)等有具有明顯協(xié)同增效作用，療效確切，同時(shí)降低了雙嘧達(dá)莫的臨床用量，有效避免了雙嘧達(dá)莫的“冠脈竊流”現(xiàn)象，同時(shí)避免了臨床臨時(shí)配伍使用的風(fēng)險(xiǎn)性；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)制備這種治療心腦血管疾病的中藥制劑方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來(lái)的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問(wèn)題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由當(dāng)歸10～10000份與雙嘧達(dá)莫1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的當(dāng)歸提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由當(dāng)歸100～5000份與雙嘧達(dá)莫1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的當(dāng)歸提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。準(zhǔn)確地說(shuō)按照重量份數(shù)計(jì)算，它由當(dāng)歸100～3000份與雙嘧達(dá)莫1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的當(dāng)歸提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計(jì)算阿魏酸的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的0.002％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于當(dāng)歸藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的20％；雙嘧達(dá)莫應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取當(dāng)歸，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得當(dāng)歸粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸精提物，將當(dāng)歸粗提物或當(dāng)歸精提物與雙嘧達(dá)莫混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中當(dāng)歸提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集、抗血栓、降低心肌耗氧量、保護(hù)心肌、降低血管阻力、增加血流量、抗心律失常等功能；用于治療冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，當(dāng)歸或當(dāng)歸提取物和雙嘧達(dá)莫均是治療心腦血管疾病的有效藥物，由于其有效成分純度較高，在急重癥治療上多采用靜脈注射給藥。但沒(méi)有二者組方的制劑報(bào)道，臨床上將兩者組合，雖可取得增效作用，但其制劑穩(wěn)定性和安全性無(wú)法保證。所以，本申請(qǐng)人將當(dāng)歸提取物與雙嘧達(dá)莫組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、腦血栓、中風(fēng)的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究當(dāng)歸或當(dāng)歸提取物與雙嘧達(dá)莫配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對(duì)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以當(dāng)歸提取物∶雙嘧達(dá)莫＝10∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，降低血管阻力，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對(duì)于當(dāng)歸、雙嘧達(dá)莫的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長(zhǎng)期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對(duì)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對(duì)當(dāng)歸提取物與雙嘧達(dá)莫以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以當(dāng)歸提取物∶雙嘧達(dá)莫＝10∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表組方研究結(jié)論

從上述處方篩選結(jié)果可以看出，當(dāng)歸提取物與雙嘧達(dá)莫的不同配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)考察，確定以當(dāng)歸提取物與雙嘧達(dá)莫以10∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)當(dāng)歸提取物∶雙嘧達(dá)莫＝10∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負(fù)荷、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備當(dāng)歸提取物取當(dāng)歸10份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水沖洗樹(shù)脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當(dāng)歸提取物。
實(shí)施例2制備當(dāng)歸提取物當(dāng)歸1000份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，用相當(dāng)于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮成稠膏，得當(dāng)歸粗提物。
實(shí)施例3制備當(dāng)歸提取物當(dāng)歸5000份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮3次，前二次1小時(shí)，第三次0.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(65℃)，放冷，加乙醇使含醇量為70％，靜置，冷藏，過(guò)夜，濾過(guò)，沉淀I備用，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.16(65℃)，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏，過(guò)夜，濾過(guò)，沉淀II備用，濾液回收乙醇，干燥得干膏I，沉淀I、II加水溶解，水液加澄清劑得澄清液，70℃保溫，上清液濃縮得稠膏II，干膏I并II，即得當(dāng)歸提取物。
實(shí)施例4制備當(dāng)歸提取物當(dāng)歸10000份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成粗粉，加8倍水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至70℃時(shí)相對(duì)密度為1.18左右的清膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)30％，上清液加乙醇使含醇量達(dá)50％，上清液加乙醇使含醇量達(dá)70％，上清液濃縮干燥，即得當(dāng)歸提取物。
實(shí)施例5制備當(dāng)歸提取物當(dāng)歸100份(份為公斤或克)取當(dāng)歸粉碎成粗粉，照流浸膏劑及浸膏劑項(xiàng)下滲漉法，用70％乙醇作溶劑，浸漬48小時(shí)后緩緩滲漉，收集漉液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(70℃)的稠膏，即得當(dāng)歸提取物。
實(shí)施例6制備當(dāng)歸提取物當(dāng)歸500份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，用相當(dāng)于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液置70℃水浴蒸干，殘?jiān)?％碳酸鈉水溶液溶解，置分液漏斗中，用乙醚洗滌，水相用鹽酸調(diào)pH值后，用乙醚萃取，水相加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水沖洗樹(shù)脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當(dāng)歸提取物。
實(shí)施例7當(dāng)歸100份、雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水沖洗樹(shù)脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，加入注射用水，，攪拌使之溶解；另取雙嘧達(dá)莫，加入注射用水和適量5％酒石酸溶液，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，調(diào)節(jié)pH在7.0左右，加入亞硫酸氫鹽，苯甲醇，泊洛沙姆，加注射用水調(diào)至全量，分裝到安瓿瓶，封口、低溫間歇滅菌，即得水針劑。用高效液相色譜法測(cè)得制劑中阿魏酸的含量為10％。
實(shí)施例8當(dāng)歸5000份 雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水沖洗樹(shù)脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取雙嘧達(dá)莫，加入注射用水和適量5％酒石酸溶液，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)PH在7.0左右，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。雙嘧達(dá)莫的含量為標(biāo)示量的98.7％。
實(shí)施例9當(dāng)歸10份，雙嘧達(dá)莫1份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成粗粉，加8倍水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至70℃時(shí)相對(duì)密度為1.18左右的清膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)30％，上清液加乙醇使含醇量達(dá)50％，上清液加乙醇使含醇量達(dá)70％，上清液濃縮干燥，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取雙嘧達(dá)莫，加入注射用水和適量酒石酸溶液，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，低溫間歇滅菌，即得葡萄糖注射液。所有可測(cè)的來(lái)源于當(dāng)歸藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的26％。
實(shí)施例10當(dāng)歸提取物50份 雙嘧達(dá)莫5份(份為公斤或克)取當(dāng)歸提取物，加入注射用水，，攪拌使之溶解；另取雙嘧達(dá)莫，加入注射用水和適量5％酒石酸溶液，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，調(diào)節(jié)pH在7.0左右，加入亞硫酸氫鹽，苯甲醇，泊洛沙姆，加注射用水調(diào)至全量，分裝到安瓿瓶，封口、低溫間歇滅菌，即得水針劑。所有可測(cè)的來(lái)源于當(dāng)歸藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的94％。
實(shí)施例11當(dāng)歸提取物500份 雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取當(dāng)歸提取物，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取雙嘧達(dá)莫，加入注射用水和適量酒石酸溶液，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在7.0左右，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。所有可測(cè)的來(lái)源于當(dāng)歸藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的49％。
實(shí)施例12當(dāng)歸提取物8000份 雙嘧達(dá)莫15份(份為公斤或克)取當(dāng)歸提取物，加入注射用水，攪拌使之溶解；另取雙嘧達(dá)莫，加入注射用水和適量5％酒石酸溶液，攪拌使之溶解；將上述兩份溶液混合和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，低溫間歇滅菌，即得葡萄糖注射液。用高效液相色譜法測(cè)得制劑中的阿魏酸的含量為82％。
實(shí)施例13當(dāng)歸10000份、雙嘧達(dá)莫30份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，用相當(dāng)于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液置70℃水浴蒸干，殘?jiān)?％碳酸鈉水溶液溶解，置分液漏斗中，用乙醚洗滌，水相用鹽酸調(diào)pH值后，用乙醚萃取，水相加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水沖洗樹(shù)脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當(dāng)歸提取物；加入雙嘧達(dá)莫，混勻備用；取PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴融化，攪勻，加入當(dāng)歸提取物與雙嘧達(dá)莫攪拌至融化，轉(zhuǎn)移到貯液瓶，密閉并保溫在70℃，調(diào)節(jié)滴液定量閥門(mén)，滴入10℃左右的液狀石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，干燥，即得滴丸劑。
實(shí)施例14當(dāng)歸提取物300份、雙嘧達(dá)莫20份(份為公斤或克)取當(dāng)歸提取物、雙嘧達(dá)莫混合均勻，按藥物量基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60～70℃，攪拌5小時(shí)同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾膜轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤(pán)干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定性干燥2小時(shí)，干燥溫度22℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。用高效液相色譜法測(cè)得制劑中阿魏酸的含量為0.015％實(shí)施例15當(dāng)歸提取物50份、雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取當(dāng)歸提取物、雙嘧達(dá)莫混合均勻，加入7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。用高效液相色譜法測(cè)得制劑中的阿魏酸的含量為0.003％實(shí)施例16當(dāng)歸500份、雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，用相當(dāng)于藥材8倍量的70％乙醇加熱回流提取二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液置70℃水浴蒸干，殘?jiān)?％碳酸鈉水溶液溶解，置分液漏斗中，用乙醚洗滌，水相用鹽酸調(diào)pH值后，用乙醚萃取，水相加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水沖洗樹(shù)脂柱，然后用25％乙醇解吸，收集25％乙醇解吸液，回收乙醇，干燥，得當(dāng)歸提取物，粉碎，加入雙嘧達(dá)莫、淀粉適量，烘干，粉碎成細(xì)粉，混勻，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例17當(dāng)歸5000份、雙嘧達(dá)莫35份(份為公斤或克)取當(dāng)歸粉碎成粗粉，照流浸膏劑及浸膏劑項(xiàng)下滲漉法，用70％乙醇作溶劑，浸漬48小時(shí)后緩緩滲漉，收集漉液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20(70℃)的稠膏，加入雙嘧達(dá)莫，4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例18當(dāng)歸提取物10份、雙嘧達(dá)莫8份(份為公斤或克)取當(dāng)歸提取物，雙嘧達(dá)莫混合均勻，備用；取交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，取一半與藥粉混勻，用1.5％的K30無(wú)水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余一半加于制好的粒子中，壓片，即得分散片。用高效液相色譜法測(cè)得制劑中的阿魏酸的含量為41％。
實(shí)施例19當(dāng)歸2000份、雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍水煎煮3次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)70％，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入雙嘧達(dá)莫，混勻，干燥，加入硬脂酸鎂、甜菊素適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例20當(dāng)歸提取物300份、雙嘧達(dá)莫20份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入當(dāng)歸提取物和雙嘧達(dá)莫，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)；另取乳糖、檸檬酸及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過(guò)濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過(guò)膠體磨，分裝。即得口服凝膠劑。
實(shí)施例21當(dāng)歸1000份、雙嘧達(dá)莫40份(份為公斤或克)取當(dāng)歸，粉碎成粗粉，加8倍水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至70℃時(shí)相對(duì)密度為1.18左右的清膏，加入乙醇，使含醇量達(dá)30％，上清液加乙醇使含醇量達(dá)50％，上清液加乙醇使含醇量達(dá)70％，上清液濃縮干燥，得當(dāng)歸提取物；加雙嘧達(dá)莫、15％乳糖混勻，制粒，過(guò)篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由當(dāng)歸10～10000份與雙嘧達(dá)莫1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的當(dāng)歸提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由當(dāng)歸100～5000份與雙嘧達(dá)莫1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的當(dāng)歸提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由當(dāng)歸100～3000份與雙嘧達(dá)莫1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的當(dāng)歸提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于阿魏酸的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的0.002％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于當(dāng)歸藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的20％；雙嘧達(dá)莫應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取當(dāng)歸，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得丹參粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或兒種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得當(dāng)歸精提物，將當(dāng)歸粗提物或當(dāng)歸精提物與雙嘧達(dá)莫混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于當(dāng)歸提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血小板聚集、抗血栓、降低心肌耗氧量、保護(hù)心肌、降低血管阻力、增加血流量、抗心律失常等功能。
10.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)等心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，它由當(dāng)歸或當(dāng)歸提取物和雙嘧達(dá)莫制成，包括注射劑、口服制劑等藥劑學(xué)上可以接受的制劑；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1915249SQ20051009311
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所