專利名稱：一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物及其制備方法
一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，涉及一種獸用抗球蟲藥物的新劑型，特別涉及一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德呋啉(adprin)是一種新型的化學(xué)合成核苷類畜禽用抗球蟲藥，它主要通過通過干擾球蟲的嘌呤代謝而發(fā)揮抗球蟲作用?？骨蛳x活性主要集中在球蟲的無性生殖期， 對(duì)卵囊的孢子化也有一定的抑制作用。阿德呋啉在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)肝臟中藥酶的作用下，可氧化成阿德呋啉-氮-氧化物，其氧化物的抗球蟲活性比原藥強(qiáng)，是一種新型的廣譜抗球蟲藥物。阿德呋啉(adprin)為類白色或淡黃色粉末。本品不溶于水，微溶于乙醇，溶于冰醋酸， N，N-二甲基甲酰胺。
阿德呋啉是目前核苷類中唯一的抗球蟲藥物，它通過干擾球蟲的嘌呤代謝而發(fā)揮抗球蟲作用。其抗球蟲作用峰期為球蟲的無性生殖期，即在球蟲感染后I 3天作用最強(qiáng)。 同時(shí)它對(duì)球蟲卵囊形成階段也有效，可使卵囊的毒力降低，減少感染力。因此，適用于治療及預(yù)防各種雞球蟲病，阿德呋啉屬廣譜抗球藥，對(duì)柔嫩艾美耳球蟲、堆型艾美耳球蟲、巨型艾美耳球蟲和毒害艾美耳球蟲都有效。但阿德呋啉不溶于水，故利用率較低，使用較浪費(fèi)。而且研究表明，阿德呋啉隨著其粒徑減小，其抗球蟲作用越強(qiáng)，但是我國現(xiàn)有預(yù)混劑的大多數(shù)粒徑達(dá)不到要求，無法充分發(fā)揮阿德呋啉的抗球蟲效果。因此尋找一種合適的劑型從而提高阿德呋啉的水溶性、降低刺激性、改善適口性、增強(qiáng)療效已經(jīng)成為當(dāng)前急需解決的問題。發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、藥效高、刺激性小和適口性好的納米級(jí)阿德呋啉抗球蟲藥物，本發(fā)明還公開了該藥物的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物，該納米乳抗球蟲藥物粒徑在I IOOnm之間,其由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 6. 0%、表面活性劑20. O 35. 0%、助表面活性劑 O 22. 0%、助溶劑I. O 8. 0%、油I. 5 12. 0%，余量為蒸餾水。上述各成分的質(zhì)量百分比之和為100%。
具體的，所述阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物可以由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 3%、表面活性劑20. 5 32. 3%、助表面活性劑O 20. 0%、助溶劑I. 2 7. 0%、油2. O 10. 0%，余量為蒸餾水。
優(yōu)選由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 0%、表面活性劑22. I 30. 0%、助表面活性劑O. 01 18. 3%、助溶劑I. 5 2. 7%、油2. 2 8. 3%，余量為蒸餾水。
優(yōu)選由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. 5 5. 0%、表面活性劑23. 5 29. 0%、助表面活性劑O. 01 17. 3%、助溶劑I. 6 2. 5%、油2. 5 8. 0%，余量為蒸餾水。
所述表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比以2 4:1為宜；所述表面活性劑和助表面活性劑兩者之和與油的質(zhì)量比為以9 4:1為宜。
所述的表面活性劑優(yōu)選為蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)、聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油(RH-40)或曲拉通X-100 ;所述的助表面活性劑優(yōu)選為乙二醇、異丙醇或無水乙醇；所述的助溶劑優(yōu)選為甲酸或冰醋酸；所述的油為肉豆蘧酸異丙酯(IPM)或霍霍巴油。
所述納米乳抗球蟲藥物的制備方法，該方法具體為首先按比例取各原料成分，然后將表面活性劑、助表面活性劑和助溶劑混勻，接著依次加入阿德呋啉和油，混勻后滴加蒸餾水同時(shí)不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即為阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物。
根據(jù)納米乳的形成機(jī)理，當(dāng)表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值與油所需的HLB 值相等或相近時(shí)，容易形成性質(zhì)非常穩(wěn)定的納米乳。本發(fā)明根據(jù)此方法選用毒性相對(duì)較小， 不易受電解質(zhì)、無機(jī)鹽類及酸堿的影響且與其他表面活性劑的相容性好的聚氧乙烯醚-40 氫化蓖麻油、吐溫-80作為表面活性劑。
用乙二醇、異丙醇、無水乙醇作為助表面活性劑，形成的納米乳乳化能力強(qiáng)，還可以用它來調(diào)節(jié)HLB值，使表面活性劑與油更易形成納米乳，甲酸或冰醋酸作為助溶劑為了進(jìn)一步提高載體中藥物的含量。
根據(jù)納米乳形成機(jī)理，油是配合表面活性劑參與形成穩(wěn)定納米乳的，本發(fā)明選用的油肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、霍霍巴油的HLB值均和RH-40的HLB值接近，易形成穩(wěn)定的納米乳。另外它們的分子量小，小分子油相的作用與助表面活性劑類似，易嵌入到表面活性劑中，與之共同形成界面膜，增溶能力大于大分子油相。在納米乳體系中水所占的百分比越高，形成納米乳的可能性越大。
本發(fā)明是采用偽三元相圖法篩選出最佳配比來制備阿德呋啉納米乳。當(dāng)表面活性劑和助表面活性劑質(zhì)量比為2:1 4:1，表面活性劑和助表面活性劑之和與油的質(zhì)量比例為9:1 8:2時(shí)形成的納米乳區(qū)最大，最穩(wěn)定，同時(shí)載藥量最高。
本發(fā)明通過油溶性染料蘇丹紅和水溶性染料亞甲基藍(lán)在本發(fā)明所述阿德呋啉納米乳中擴(kuò)散的快慢來判斷該微乳的類型。試驗(yàn)結(jié)果表明亞甲基藍(lán)溶液在微乳中有擴(kuò)散，而蘇丹紅溶液在微乳中卻并未擴(kuò)散，表明所制備的微乳為水包油型(0/W)。
本發(fā)明的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物呈無色或淡黃色澄清透明液體，在低溫_4°C 至60°C高溫條件下長期放置沒有結(jié)晶析出，也無混濁現(xiàn)象，可見是一種非常穩(wěn)定的藥物劑型；而且制備方法簡單、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊設(shè)備可用于大批量生產(chǎn)，從而用于臨床治療畜禽疾病，如可用于預(yù)防和治療由各種球蟲(變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等)引起的雞球蟲病。使用時(shí)，以在每公斤水添加含有40mg阿德呋啉的本發(fā)明阿德呋啉納米乳為宜，自由飲水，3天為一療程。本發(fā)明阿德呋啉納米乳易溶于水，使用時(shí)與水直接混合即可，使用簡便，效果好。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明阿德呋啉納米乳具有以下優(yōu)點(diǎn)I)具有粘度低、穩(wěn)定性好、分散性強(qiáng)、吸收迅速等特點(diǎn)，藥物被包裹在內(nèi)核油相，還具有緩釋和靶向作用，并可提高藥物的生物利用度、延長藥物在體內(nèi)的半衰期、增強(qiáng)療效、降低毒副作用。
2)它還具有表面張力低、浸潤性好的特點(diǎn)，所以能使藥物很好的附著于細(xì)菌上，滲透進(jìn)入球蟲內(nèi)部干擾其代謝而發(fā)揮抗球蟲作用。
具體實(shí)施方式
以下通過優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
實(shí)施例I 一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為O. 1% ;其按下述方法制備而得首先按比例取各原料成分，然后將表面活性劑EL-40、助表面活性劑異丙醇和助溶劑三乙醇胺混勻，接著依次加入阿德呋啉和油IPM，混勻后滴加蒸餾水同時(shí)不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即得粒徑為I 100 nm、外觀透明的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物。
實(shí)施例2 —種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下阿德呋啉O. 5g曲拉通X-1008. Og無水乙醇3. 5g冰醋酸0.8g霍霍巴油O. 95g蒸餾水16. Og上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為1.7% ;其制備方法參照實(shí)施例1，制備所得阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物外觀均勻透明，粒徑范圍為I 100 nm。
實(shí)施例3 —種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下阿德呋啉I. OgRH407. 5g乙二醇3. Og甲酸2. OgIPM1.4g蒸餾水15. Og上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為3. 3% ;其制備方法參照實(shí)施例1，制備所得阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物外觀均勻透明，粒徑范圍為I 100 nm。
實(shí)施例4 一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物,其各原料配比如下阿德呋啉I. 3gEL406. Og異丙醇2. 5g甲酸I. 5g霍霍巴油I. Ig阿德呋啉 EL-400.03g 9. Og 3. Og1.Og I. Og15. Og異丙醇甲酸IPM蒸餾水蒸餾水9.4g上述阿德呋啉納米乳的藥物濃度為6. 0% ;其制備方法參照實(shí)施例1，制備所得阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物外觀均勻透明，粒徑范圍為I 100 nm。
將本發(fā)明的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥進(jìn)行高速離心和在_4 °C、室溫、60 °C條件下進(jìn)行留樣觀察，依據(jù)是否有分層和結(jié)晶析出現(xiàn)象判斷其穩(wěn)定性，。
I.高速離心試驗(yàn)對(duì)納米乳穩(wěn)定性的影響取適量制備的阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物液于離心管中，密封管口，置高速離心機(jī)中，以12000r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心，經(jīng)20 min離心納米乳液仍保持澄清透明，未見阿德呋啉析出及油水分層現(xiàn)象。
2.留樣觀察實(shí)驗(yàn)取部分阿德呋啉納米乳，分裝于幾個(gè)玻璃瓶中，密封之后分別置于冰箱-4°C、室溫 25°C、高溫60°C條件下留樣考察60d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，該納米乳在三種溫度條件下均保持澄清透明的外觀，未有破乳、分層和結(jié)晶析出。透射電子顯微鏡下觀察，阿德呋啉納米乳的液滴呈球形，其粒徑大小為I lOOnm，且分布均勻，分散性良好。
采用國際通用的抗球蟲指數(shù)(ACI)對(duì)本發(fā)明阿德呋啉納米乳抗球蟲效果進(jìn)行評(píng)估。
I試驗(yàn)材料1.I試驗(yàn)動(dòng)物I日齡羅曼蛋公雞，在無球蟲環(huán)境下育雛至11日齡，試驗(yàn)前檢查無球蟲卵囊后進(jìn)行稱重、分組。
I. 2試驗(yàn)藥物球暢(有效成分為磺胺氯吡嗪鈉，河南牧翔動(dòng)物藥業(yè)公司生產(chǎn)，用作治療對(duì)照組藥物)；實(shí)施例4所述阿德呋啉納米乳(用作治療組藥物)。
2試驗(yàn)方法2.I試驗(yàn)分組依體重離散度，將實(shí)驗(yàn)雞隨機(jī)分為4組，每組10只，記錄初始重。第I 2組為感染用藥組，第3組為感染不用藥組(感染對(duì)照組)，第4組為不感染不用藥組(健康對(duì)照組)。
2. 2感染和給藥除第4組外，其它各組雞(第I 3組)均于11日齡口服接種球蟲(安徽株)卵囊4. O X IO5 個(gè)/只。I 3組于感染后72h投喂抗球蟲藥至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。詳見表I。
試驗(yàn)期間每天觀察記錄各組雞的精神狀況、食欲、飲水及糞便狀況。記錄各組雞的發(fā)病和死亡情況，死亡雞隨時(shí)稱重、剖檢并記錄死亡原因。計(jì)算攻毒后第6天的克糞便卵囊產(chǎn)量(0PG)，攻毒后第8天，將試驗(yàn)雞全部空腹稱重、剖殺，進(jìn)行病變記分，測(cè)定相應(yīng)的試驗(yàn)指標(biāo)。
權(quán)利要求
1.一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，該納米乳抗球蟲藥物粒徑為I lOOnm，其由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 6. 0%、表面活性劑20. O 35. 0%、助表面活性劑O 22. 0%、助溶劑I. O 8. 0%、油I. 5 12. 0%，余量為蒸餾水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 3%、表面活性劑20. 5 32. 3%、助表面活性劑O 20. 0%、助溶劑I.2 7. 0%、油2. O 10. 0%，余量為蒸餾水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. I 5. 0%、表面活性劑22. I 30. 0%、助表面活性劑O. 01 18. 3%、助溶劑I. 5 2. 7%、油2. 2 8. 3%，余量為蒸餾水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉O. 5 5. 0%、表面活性劑23. 5 29. 0%、助表面活性劑O. 01 17. 3%、助溶劑I. 6 2. 5%、油2. 5 8. 0%，余量為蒸餾水。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，所述表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比為2 4:1 ;所述表面活性劑和助表面活性劑兩者之和與油的質(zhì)量比為9 4: I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的納米乳抗球蟲藥物，其特征在于，所述的表面活性劑為蓖麻油聚氧乙烯醚、聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油或曲拉通X-100 ;所述的助表面活性劑為乙二醇、異丙醇或無水乙醇；所述的助溶劑為甲酸或冰醋酸；所述的油為肉豆蘧酸異丙酯或霍霍巴油。
7.權(quán)利要求I至4任一所述納米乳抗球蟲藥物的制備方法,其特征在于,首先按比例取各原料成分，然后將表面活性劑、助表面活性劑和助溶劑混勻，接著依次加入阿德呋啉和油，混勻后滴加蒸餾水同時(shí)不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即為阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿德呋啉納米乳抗球蟲藥物，該納米乳抗球蟲藥物粒徑為1～100nm，其由下述質(zhì)量百分比的成分組成阿德呋啉0.1～6.0%、表面活性劑20.0～35.0%、助表面活性劑0～22.0%、助溶劑1.0～8.0%、油1.5～12.0%，余量為蒸餾水。該藥物外觀呈無色或淡黃色清透明的液體，具有穩(wěn)定性好、粘度低、分散性強(qiáng)、吸收迅速等特點(diǎn)，并可提高藥物的生物利用度、使藥物在體內(nèi)的半衰期延長、療效增強(qiáng)，還具有緩釋和靶向作用，其制備工藝簡單、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊設(shè)備即可大量生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102973504SQ201210423250
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者胡帥, 樊楠, 賀培益, 李坤鵬 申請(qǐng)人:河南牧翔動(dòng)物藥業(yè)有限公司