專利名稱：萘哌地爾分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種萘哌地爾分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生癥(Benign Prostatic Hyperplasia,BPH)是老年男性的常見病，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，前列腺增生癥的發(fā)病率也不斷上升。據(jù)報(bào)道，50— 60歲男性中50%、60— 70歲男性中60%、70— 80歲男性中70%、80歲以上男性中88%組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)具有不同程度的前列腺增生，其中部分可發(fā)展成有癥狀的BPH。BPH造成膀胱頸梗阻，影響泌尿系統(tǒng)的正常功能，產(chǎn)生不同程度的排尿障礙，最終引起膀胱及腎臟病變，導(dǎo)致腎功能損壞，使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。BPH造成的膀胱頸梗阻除了前列腺腺體體積增大引起的機(jī)械梗阻(靜力因素)以外還有一個(gè)重要原因是前 列腺平滑肌張力增高(動(dòng)力因素)而導(dǎo)致BPH。前列腺組織由基質(zhì)和腺體組成，正常前列腺組織中基質(zhì)和腺體的比例為2 :1，而在增生的如列腺組織中基質(zhì)和腺體的比例聞達(dá)5 :1，而基質(zhì)的主要成分為平滑肌，這些平滑肌的張力受α腎上腺素受體的控制，α腎上腺素受體分α 和α 2兩種受體，在基質(zhì)平滑肌、前列腺被膜和膀胱頸中存在的α腎上腺素受體主要為α I受體，因此阻斷α I受體是治療BPH的理想藥物。目前BPH的治療藥物分為三大類，一類是α受體阻斷劑，另一類是抗雄激素藥，還有一類是植物藥?？剐奂に厮幬镏饕? α —還原酶抑制劑，其代表藥為非那留胺，主要通過抑制雄激素，改變BPH發(fā)生所需要的激素環(huán)境，使前列腺體積縮小，從而改善患者的尿動(dòng)學(xué)，但起效慢，一般要服用6個(gè)月或更長時(shí)間才能達(dá)到最大療效。而且治療過程中常見性功能障礙的副作用，主要表現(xiàn)為陽痿、性欲降低、射精量減少等，其發(fā)生率比安慰劑組高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。植物藥的作用缺乏客觀依據(jù)。α受體阻斷劑與5 α—還原酶抑制劑相比，有幾個(gè)普遍的優(yōu)點(diǎn)首先，起效快；其次，不引起性功能障礙；第三，不影響血中PSA水平，不會(huì)造成前列腺癌的漏診。所以，α受體阻斷劑是治療BPH的理想藥物。α受體阻斷劑分為非選擇性α受體阻斷劑和選擇性α受體阻斷劑。前者的代表藥是酚芐明，為第一個(gè)用于BPH的α受體阻斷劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似氮芥，對(duì)受體α 受體和α 2受體均有親和力，臨床試驗(yàn)表明，酚芐明對(duì)BPH有一定的治療作用，但副作用大?？沙霈F(xiàn)體位性低血壓、頭痛、頭暈和乏力等，可能與α 2受體的阻斷作用有關(guān)，也可能因血管壁或腦內(nèi)的α受體阻斷有關(guān)，所以酚芐明目前在臨床上已基本被選擇性α I受體阻斷劑取代。常用的選擇性α I受體阻斷劑有喹唑啉藥物，如哌唑嗪、特拉唑嗪等，通過選擇性地作用于α I受體，減少前列腺平滑肌的張力，改善膀胱頸的梗阻，減少尿道阻力，緩解排尿困難。但喹唑啉類藥物發(fā)生中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)副作用的比例很高，存在“首劑現(xiàn)象”(first-dose phenomenon),即指此類藥物用藥后發(fā)生體位性低血壓、暈厥、心丨季等癥狀。于是，新的安全、有效的BPH治療藥物成為目前市場研制開發(fā)的熱點(diǎn)。萘哌地爾為新的BPH治療藥，屬苯哌嗪衍生物，為選擇性α I受體阻斷劑。與傳統(tǒng)的BPH治療藥相比，萘哌地爾具有以下優(yōu)點(diǎn)(I)放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究表明，本品可競爭性地拮抗哌唑嗪和可樂定在大鼠大腦皮質(zhì)膜α I受體α 2受體結(jié)合點(diǎn)上的結(jié)合，Ki值分別為20. 5ηΜ和1793ηΜ，對(duì)α I受體的親和力比對(duì)α 2受體的親和力強(qiáng)87. 5倍。(2)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的副作用小
目前用于治療BPH的α I受體阻斷劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)有一定的副作用，因此對(duì)中樞和心血管系統(tǒng)的影響程度已成為判斷一個(gè)BPH治療藥優(yōu)劣的重要指標(biāo)之一。藥效研究表明，清醒大鼠經(jīng)口給藥后使膀胱容量增加，排尿壓下降，而對(duì)動(dòng)物平均動(dòng)脈壓的降低作用顯著低于哌唑嗪。臨床研究同樣證實(shí)，本品在有效改善BPH癥狀的同時(shí)無“首劑現(xiàn)象”，對(duì)中樞和心血管系統(tǒng)無顯著影響，副作用發(fā)生率不到1%，遠(yuǎn)低于目前常用的喹唑啉類藥物。目前，萘哌地爾作為治療良性前列腺增生及高血壓疾病藥物主要是以普通片劑和膠囊劑的形式存在。但是，萘哌地爾原料藥不溶于水、在胃腸道吸收率低和生物利用度低的 特點(diǎn)(大鼠胃腸吸收率為70%，大鼠及狗生物利用度為10%)，因此，萘哌地爾普通片劑的生物利用度低，不利于人體吸收。分散片是已日益引起人們關(guān)注的新型片劑。分散片具有以下特點(diǎn)1、投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，粒度小于710 m，藥物總體表面積增大，吸收加快、生物利用度提高；2、分散片既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用，服用方便，特別適合老年和吞咽困難的病人服用；3、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，一天一次，每次口服50mg，4天以后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài),分散片有利于血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)。綜上所述，作為新的選擇性α I受體阻斷劑，萘哌地爾受體選擇性強(qiáng)，中樞和心血管副作用小，對(duì)BPH的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的治療藥；隨著人口老齡化的到來，BPH的發(fā)病人群日益增多，提供一種新的安全、有效的BPH治療藥和特別方便病患者服用的新的劑型，將會(huì)為廣大的醫(yī)生患者提供更多的用藥選擇。發(fā)明目的
本發(fā)明的目的就在于提供一種生物利用度高，利于人體吸收，方便服用的萘哌地爾分散片；
本發(fā)明的另一目的是提供上述萘哌地爾分散片的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的所采取的技術(shù)方案為
一種萘哌地爾分散片，其特征在于其原料的重量組成為
萘哌地爾 12. 5^30重量份；
甜味劑O. 5^2重量份；
滑石粉10 15重量份；
糖2(Γ25重量份；
淀粉鈉15 20重量份；
纖維素25 35重量份；
羥丙基纖維素17 25重量份；
泊洛沙姆 O. 05、.1重量份；
硬脂酸鎂 0.51.0重量份。所述糖及甜味劑為乳糖、糖精鈉、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙或糖粉中的一種或其幾種。
所述淀粉鈉為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、藥用淀粉、預(yù)膠化淀粉或糊精的一種或其幾種。所述纖維素為甲基微晶纖維素、羧甲基微晶纖維素鈉、乙基纖維素或交聯(lián)聚維酮及低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。
上述萘哌地爾分散片的制備方法，其特征在于其工藝步驟為
將萘哌地爾、甜味劑、淀粉鈉、纖維素、羥丙基纖維素和滑石粉，分別粉碎，過篩；
將糖和與其等量的萘哌地爾研磨、混合至目測顏色一致，再將上述混合后的粉末和剩余的萘哌地爾研磨、混合至目測顏色一致；
將上述萘哌地爾與糖的混合粉及甜味劑、淀粉鈉、纖維素、羥丙基纖維素和滑石粉以等 量遞增法混合均勻，以溶于適量2(Γ50%乙醇的泊洛沙姆作濕潤劑，制成軟材，制粒，干燥，加硬脂酸鎂和滑石粉，整粒，混勻，檢驗(yàn)合格后壓片即得萘哌地爾分散片。上述粉碎后的物料過100目篩。上述制粒采用12 24目尼龍篩。
上述干燥是在40°C 60°C下烘干，至物料水分為3% 6%。上述整粒是指采用16目篩。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的萘哌地爾分散片具有如下優(yōu)點(diǎn) a.崩解時(shí)限三分鐘以內(nèi)。b.分散粒度均勻分散液能通過700μπι的標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)，萘哌地爾分散片不僅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，粒度小于700 μ m,藥物總體表面積增大，吸收加快，生物利用度提高。c.其它符合《中國藥典》2010年版片劑項(xiàng)下有關(guān)項(xiàng)要求。d.含量測定用HPLC法測定，本品含萘哌地爾均在標(biāo)示量的90. O 110. 0%之間。e.人體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，一天一次，每次口服50mg，4天以后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，萘哌地爾用藥周期一般為4周左右，分散片有利于血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)。為了驗(yàn)證本發(fā)明的技術(shù)效果，2009年2月至2010年10月，寧夏多維藥業(yè)有限公司委托西安交大醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、北京博愛醫(yī)院等四家國家藥物臨床試驗(yàn)基地進(jìn)行了萘哌地爾分散片治療良性前列腺增生(BPH)隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥(萘哌地兒普通片)對(duì)照、多中心的III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)方法根據(jù)新藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則要求，本試驗(yàn)以萘哌地爾片為陽性對(duì)照藥品，采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對(duì)照臨床研究方法。試驗(yàn)受試人群臨床診斷為良性前列腺增生年齡> 50歲的男性患者；篩選時(shí)國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS)彡13分；總血清前列腺特異抗原(TPSA) ( 4. Ong/ml，或4ng/ml〈TPSA彡10時(shí)，且FPSA/TPSA>0· 2 ;最大尿流率(Qmax) 5 15ml/s,單次排尿量彡125ml ；超聲測量剩余尿量< IOOml ;經(jīng)腹部超聲測量前列腺體積> 20ml ;無體位性低血壓病史者及低血壓狀態(tài)者；無明顯過敏體質(zhì)、血液、肝臟、腎臟、心臟疾病或其他重要臟器疾病者。(由于是隨機(jī)、雙盲雙模擬臨床試驗(yàn)，故試驗(yàn)組及對(duì)照組受試人群標(biāo)準(zhǔn)是一致的)
藥物服用方法
試驗(yàn)組萘哌地爾分散片，每次I片，每日I次，口服。+模擬萘哌地爾片每次I片，每日I次，口服。對(duì)照組
模擬萘哌地爾分散片，每次I片，每日I次，口服。+萘哌地爾片，每次I片，每日I次，口服。試驗(yàn)結(jié)果表明萘哌地兒分散片總有效率為91. 5% ;萘哌地兒普通片的總有效率為 86. 5%ο
治療12周后試驗(yàn)組及對(duì)照組患者的夜尿次數(shù)多、排尿無力、尿流細(xì)等癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)。與治療前比較，兩組治療后國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS評(píng)分)降低(P < O. 05)、最大尿流率(Qmax)升高(P < O. 05)殘余尿量減少(P < O. 05)。
萘哌地爾分散片可降低病人國際前列腺癥狀評(píng)分(IPSS評(píng)分)、增加最大尿流率(Qmax)和平均尿流率(Qave),降低生活質(zhì)量(QOL)評(píng)分、減少殘余尿量。不良反應(yīng)發(fā)生率低。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明萘哌地爾分散片是治療良性前列腺增生有效且安全的藥物，且臨床總有效率高于普通的萘哌地兒片劑。綜上所述，本發(fā)明的萘哌地爾分散片用于治療前列腺增生，其優(yōu)勢在于崩解速度及吸收速度快，藥物溶出度及生物利用度高，利于血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)，可提高前列腺增生臨床治療效果。
具體實(shí)施例方式 下面通過實(shí)施例說明本發(fā)明制劑。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。制備方法
實(shí)施例1 :含12. 5mg萘哌地爾的分散片制劑 按下述重量配比準(zhǔn)備原料
萘哌地爾12. 5g ;糖精鈉O. 5g ;滑石粉IOg ;乳糖20g ;羥甲淀粉鈉15g ;甲基微晶纖維素25g ;羥丙基纖維素17g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。(I)將萘哌地爾、乳糖、羥甲淀粉鈉、甲基微晶纖維素、羥丙基纖維素、滑石粉、糖精鈉，分別粉碎，過100目篩；
(2 )將糖精鈉和與其等量的萘哌地爾研磨、混合至目測顏色一致，再將上述混合后的粉末和剩余的萘哌地爾研磨、混合至目測顏色一致；
(3)將上述(2)所得混合粉與乳糖、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、滑石粉以等量遞增法混合均勻，將泊洛沙姆溶于適量50%乙醇中作濕潤劑，制成軟材，18目尼龍篩制粒，60°C下烘干，至物料水分為3°/Γ6%。(4)干燥顆粒外加少量硬脂酸鎂和滑石粉，16目篩整粒，混勻，檢驗(yàn)合格后壓片成型，制成1000片。實(shí)施例2 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑 按下述重量配比準(zhǔn)備原料
萘哌地爾25g ;糖精鈉1. Og ;滑石粉12. 5g ;乳糖22. 5g ;羧甲基淀粉鈉17. 5g ;甲基微晶纖維素30g ;羥丙基纖維素25g ;泊洛沙姆O. .1g ;硬脂酸鎂O. 5g。
制備方法同實(shí)施例1.
實(shí)施例3 :含50mg萘哌地爾的分散片制劑 按下述重量配比準(zhǔn)備原料
萘哌地爾50g ;阿斯巴甜O. 5g ;滑石粉15g ;乳糖25g ;羧甲基淀粉鈉20g ;乙基纖維素30g ;羥丙基纖維素25g ;泊洛沙姆O.1g ;硬脂酸鎂1. Ogo制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑 按下述重量配比準(zhǔn)備原料
萘哌地爾25g ;甘露醇O. 5g ;滑石粉20g ;甜菊甙20g ;預(yù)糊化淀粉25g ；甲基微晶纖維素30g ;羥丙基纖維素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑 按下述重量配比準(zhǔn)備原料
蔡喊地爾25g ;糖精納O.1g ;滑石粉20g ;乳糖20g ;輕丙基淀粉25g ;甲基微晶纖維素30g ;羥丙基纖維素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑 按下述重量配比準(zhǔn)備原料
蔡喊地爾25g ;糖精納O.1g ;滑石粉20g ;糖粉20g ;竣甲淀粉納25g ;甲基微晶纖維素30g ;羥丙基纖維素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑 按下述重量配比準(zhǔn)備原料
萘哌地爾25g ;糖精鈉O.1g ;滑石粉20g ;乳糖20g ;羥甲淀粉鈉25g ;羧甲基微晶纖維素30g ;羥丙基纖維素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。實(shí)施例7 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑
萘哌地爾25g ;糖精鈉O.1g ;滑石粉20g ;蔗糖20g ;羥甲淀粉鈉25g ;乙基纖維素30g ；羥丙基纖維素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。制備方法同實(shí)施例1。 實(shí)施例8 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑
萘哌地爾25g ;糖精鈉O.1g ;滑石粉20g ;蔗糖20g ;羥甲淀粉鈉25g ;交聯(lián)聚維酮30g ；羥丙基纖維素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。 制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例9 :含25mg萘哌地爾的分散片制劑
萘哌地爾25g ;糖精鈉O.1g ;滑石粉20g ;蔗糖20g ;羥甲淀粉鈉25g ;乙基纖維素30g ；羥丙基纖維素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸鎂O. 5g。制備方法同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種萘哌地爾分散片，其特征在于其原料的重量組成為 萘哌地爾 12. 5^30重量份； 甜味劑0. 5^2重量份； 滑石粉10 15重量份； 糖20 25重量份； 淀粉鈉15 20重量份； 纖維素25 35重量份； 羥丙基纖維素17 25重量份； 泊洛沙姆 0. 05、.1重量份； 硬脂酸鎂 0.51.0重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的萘哌地爾分散片，其中所述糖及甜味劑為乳糖、糖精鈉、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙或糖粉中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的萘哌地爾分散片，其中所述淀粉鈉為羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、藥用淀粉、預(yù)膠化淀粉或糊精中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的萘哌地爾分散片，其中所述纖維素為甲基微晶纖維素、羧甲基微晶纖維素鈉、乙基纖維素或交聯(lián)聚維酮及低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。
5.一種如權(quán)利要求1所述的萘哌地爾分散片的制備方法，其特征在于其工藝步驟為 將萘哌地爾、甜味劑、淀粉鈉、纖維素、羥丙基纖維素和滑石粉，分別粉碎，過篩； 將糖和與其等量的萘哌地爾研磨、混合至目測顏色一致，再將上述混合后的粉末和剩余的萘哌地爾研磨、混合至目測顏色一致； 將上述萘哌地爾與糖的混合粉及甜味劑、淀粉鈉、纖維素、羥丙基纖維素和滑石粉以等量遞增法混合均勻，以溶于適量20飛0%乙醇的泊洛沙姆作濕潤劑，制成軟材，制粒，干燥，加硬脂酸鎂和滑石粉，整粒，混勻，檢驗(yàn)合格后壓片即得萘哌地爾分散片。
6.如權(quán)利要求5所述的萘哌地爾分散片的制備方法，其特征是上述粉碎后的物料過100目篩。
7.如權(quán)利要求5所述的萘哌地爾分散片的制備方法，其特征是上述制粒采用12 24目尼龍篩。
8.如權(quán)利要求5所述的萘哌地爾分散片的制備方法，其特征是上述干燥是在400C 60°C下烘干，至物料水分為3% 6%。
9.如權(quán)利要求5所述的萘哌地爾分散片的制備方法，其特征是上述整粒是指采用16目篩。
全文摘要
本發(fā)明是一種萘哌地爾分散片及其制備方法，其制劑的藥物重量組成為萘哌地爾12.5~30重量份；甜味劑0.5~2重量份；滑石粉10~15重量份；糖20~25重量份；淀粉鈉15~20重量份；纖維素25~35重量份；羥丙基纖維素17~25重量份；泊洛沙姆0.05~0.1重量份；硬脂酸鎂0.5~1.0重量份。本發(fā)明的萘哌地爾分散片用于治療前列腺增生，其優(yōu)勢在于崩解速度及吸收速度快，藥物溶出度及生物利用度高，利于血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)，可提高前列腺增生臨床治療效果。
文檔編號(hào)A61P13/08GK103006593SQ20121050977
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者王帆, 王景, 段江英, 王春紅, 馮艷, 葉新春 申請(qǐng)人:寧夏多維藥業(yè)有限公司