專利名稱：一種含乙呱侖鈉固體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含こ呱侖鈉固體制劑，及其制備方法，醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
消化性潰瘍主要指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，是ー多發(fā)病、常見病。潰瘍的形成有各種因素，其中酸性胃液對粘膜的消化作用是潰瘍形成的基本因素。消化性潰瘍的根本原因在于胃酸過多，并使患者感到胃部不適，反酸水、燒心(胃燒灼感)。在治療消化性潰瘍的藥物中，目前主要有三類。第一類為抗酸劑氫氧化鎂，如氫 氧化鋁，三硅酸鎂，碳酸氫鈉，硫糖鋁，鋁碳酸鎂等，此類藥物ロ服后不易被胃腸吸收，除直接中和胃酸外，尚能在潰瘍面上形成一層保護性薄膜，以減少胃酸和胃蛋白酶對潰瘍面的腐蝕和消化作用，但不能從根本上解決胃酸增多的問題；第二類為質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑等；第三類為Hl受體阻斷劑西米替丁，雷尼替丁，法莫替丁，尼扎替丁。其中第二、三類藥物雖然抑制胃酸分泌的作用顯著，但價格較高，或存在著一些不良反應。因此，雖然目前臨床上使用的抗?jié)兯幬镙^多，但仍沒有一種特別理想的藥物，所以抗?jié)兯幬锏难芯恳恢笔艿胶艽蟮年P注，一些復方產(chǎn)品先后開發(fā)出來。こ呱侖鈉是ー種PH非依賴性胃潰瘍結合保護作用的胃腸疾病治療藥，是ー種優(yōu)異的胃粘膜保護劑。還具有協(xié)同抑制胃酸分泌，抑制胃蛋白酶活性，保護胃粘膜血管，加速血管生成，促進黏膜修復及傷ロ愈合的作用，還能拮抗TXA2等炎癥因子的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為一種含こ呱侖鈉固體制劑，是以こ呱侖鈉與ー種H2受體拮抗劑為活性成分與藥學適宜輔料組合而成；所述的H2受體拮抗劑，包括法莫替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、西咪替丁、尼扎替丁、こ酰羅沙替丁及其它們的藥用鹽、光學異構體及水合物等；為了獲得穩(wěn)定的こ呱侖鈉固體制劑。反復進行了深入的研究，結果意外的發(fā)現(xiàn)通過混合聚維酮或其衍生物，可以抑制來自こ呱侖鈉的分解物的生成。另外還發(fā)現(xiàn)通過混合堿性添加劑，可以抑制來自こ呱侖鈉的分解物的生成。本發(fā)明基于上述認識而設。本發(fā)明涉及こ呱侖鈉固體制劑是混合了選自聚維酮及其衍生物以及堿性添加劑的ー種以上的添加劑而制成的。聚維酮衍生物優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。作為堿性添加剤，例如可以使用堿性無機化合物、堿性有機化合物。而且，堿性無機化合物優(yōu)選使用選自碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的ー種或兩種以上。堿性有機化合物優(yōu)選使用選自精氨酸。賴氨酸、組氨酸和鳥氨酸中的ー種或兩種以上。此外，本發(fā)明還涉及こ呱侖鈉固體制齊U，該制劑是混合了足夠量的上述堿性添加劑而制成的，所屬足夠量是指將固體制劑以IW/v%的濃度分散在水中吋，使所得水分散液的的PH值達到6. 5以上的量。實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明中的こ呱侖鈉例如可以利用日本特公平1-49259號公報中公開的公知方法來制備。本發(fā)明中使用的聚維酮是N-こ烯基-2-吡咯烷酮的聚合物、即聚こ烯吡咯烷酮。聚維酮衍生物的例子有交聯(lián)聚維酮。交聯(lián)聚維酮是聚こ烯吡咯烷酮的交聯(lián)物。本發(fā)明中使用的堿性添加劑的例子有堿性無機化合物和堿性有機化合物。堿性無機化合物的具體例子有碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等，優(yōu)選使用碳酸氫鈉。堿性有機化合物的例子有堿性氨基酸、即精氨酸、賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸等藥品、食品中通用的化合物，優(yōu)選使用精氨酸、賴氨酸。上述化合物可以使用ー種或兩種以上。聚維酮、其衍生物或堿性添加劑的混合量要根據(jù)只集中こ呱侖鈉，交聯(lián)聚維酮為O. Γ3重量份、優(yōu)選O. 2^0. 5重量份，聚維酮為O. Γ3重量份、優(yōu)選O. 2^0. 5重量份，堿性添加劑為O. 005^1重量份、優(yōu)選O. 05、. I重量份左右?；旌蠅A性添加劑時，優(yōu)選混合足夠量的堿性添加剤，所述的足夠量是指將制成的固體制劑以1W/V%的濃度分散在水中吋，是所得水分散液的PH值達到6. 5以上的量。進ー步優(yōu)選混合足以使PH值達到7以上的量的堿性添加剤。在本發(fā)明中，通過將聚維酮或其衍生物和堿性添加劑ー并混合，可以進ー步提高こ呱侖鈉固體制劑的穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的制劑中，可以使用通常用于ロ服給藥制劑的添加劑作為其他混合成分。只要是可添加在藥品中的成分即可，沒有特別的限定，例如可以混合賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、穩(wěn)定化劑、增塑劑、矯味劑、包衣劑、著色劑等。賦形劑的例子有α化淀粉、部分α化淀粉、ニ氧化硅、枸櫞酸鈣、硅鋁酸沒、硅酸鈣、硅酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐、結晶纖維素、結晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、合成硅酸鋁、合成水滑石、小麥淀粉、大米淀粉、明膠、碳酸鈣、玉米淀粉、海藻糖、蔗糖、馬鈴薯淀粉、葡萄糖、乳糖水合物、D-甘露醇、無水乳糖、無水磷酸氫鈣、正硅鋁酸鎂、甲基纖維素、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉等。崩解劑的例子有α化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、瓊脂粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、結晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、糊精、玉米淀粉、部分α化淀粉、正硅鋁酸鎂等。粘合劑的例子有こ基纖維素、焦糖、羧甲纖維素、瓜爾膠、小麥淀粉、大米淀粉、明膠、低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、石蠟、羥こ基纖維素、羥こ基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部分α化淀粉、聚こ烯醇、聚こニ醇、甲基纖維素、蠟等。潤滑劑的例子有巴西棕櫚蠟、甘油、硅酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐、輕質(zhì)液體石蠟、ニ甲基聚硅氧烷、十八烷醇、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、液體石蠟等。潤滑劑通常是為了改善制成片劑的成型材料的流動性、或者為了防治所制造的片劑出現(xiàn)黏沖、分層、裂片等壓片障礙以及壓片步驟中杵或白的附著而添加在成型材料中的成分，但也可以涂布在片劑表面，以改善片劑的潤濕性。表面活性劑的例子有烷基烯丙基聚醚醇、膽固醇、單硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酷、角鯊烷、十八烷醇、鯨蠟醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酷、倍半油酸山梨醇坦、聚氧こ烯氫化蓖麻油、聚氧こ烯十八烷基醚、聚氧こ烯脫水山梨糖醇單月桂酸酷、聚山梨醇酯、聚こニ醇、單油酸脫水山梨糖醇、單硬脂酸脫水山梨糖醇、十二烷基硫酸鈉、聚氧こ烯月桂醇醚等。穩(wěn)定化劑的例子有抗壞血酸、白蛋白、依地酸鈉、生育酚等、增塑劑的例子有己ニ酸ニ辛酷、枸櫞酸三こ酷、甘油脂肪酸酷、甘油、ニ甲基聚硅氧烷、中聯(lián)脂肪酸三甘油酷、濃甘油、蓖麻油、鄰苯ニ甲酸ニ辛酷、丙ニ醇、聚こニ醇、液體石臘等。作為矯味劑，可以使用阿司帕坦、甘茶粉、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、赤蘚糖醇、橙、可可粉、果糖、還原麥芽糖水飴糖、甘草粉、木糖醇、枸櫞酸鈣、枸櫞酸水合物、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、葡萄柚提取物、糖精、環(huán)糊精、酒石酸、甜菊提取純化物、純化蔗糖、純化蜂蜜、D-山梨糖醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖醇、D-甘露醇、薄荷醇、綠茶粉、檸檬油等藥品、食品中通用的矯味劑。著色劑的例子有氧化鐵黃、黃色三氧化二鈦、氧化鐵棕、炭黑、氧化鐵黑、氧化鈦、食用藍色I號、食用黃色4號、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色3號、食用紅色102號、葉綠素銅、酚紅、甲紫、孔雀綠、亞甲藍等。H2受體拮抗劑為活性成分的例子有法莫替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、西咪替丁、尼扎替丁、乙酰羅沙替丁及其它們的藥用鹽、光學異構體及水合物等。
乙呱侖鈉的單位用量的的例子有所述的乙呱侖鈉的單位用量為5_120mg，優(yōu)選15-30mg ;的H2受體拮抗劑的單位用量例子有法莫替丁 2. 5_80mg，優(yōu)選10_20mg ;拉呋替丁 l_40mg,優(yōu)選 5-10mg ;尼扎替丁 15-600mg,優(yōu)選 75_150mg ;西咪替丁 25-800mg,優(yōu)選100-200mg ;雷尼替丁 25-800mg，優(yōu)選 100_200mg ;乙酰羅沙替丁 15_600mg，優(yōu)選 75_150mg ；作為本發(fā)明制劑的劑型，可以采用散劑、顆粒劑(包括包衣顆粒等)、細粒劑、片劑(素片、包衣片、糖衣片、咀嚼片、口腔崩解片等)、硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、錠劑、干糖漿劑、溶液劑、糖漿劑等作為制劑而已知的各種固體劑型。對于散劑、顆粒劑、細粒劑、片劑、膠囊劑，例如可以利用第15改正日本藥局方的制劑總則中記載的粉碎、分級、混合、煉合、造粒、干燥、整粒、壓片等的方法等該技術領域中常規(guī)方法進行制備。即，制備片劑時，將交聯(lián)聚維酮、聚維酮或堿性添加劑加入到賦形劑、粘合劑、崩解齊U、矯味劑等中進行混合，再加入乙呱侖鈉溶液制成顆粒，之后向其中加入潤滑劑等進行壓片，制成片劑?；蛘撸€可以通過干法壓片等來制備，即只將乙呱侖鈉和交聯(lián)聚維酮、聚維酮或堿性添加劑和其他添加劑混合，進行壓片。對造粒方法沒有特別限定，例如有流化床造粒、攪拌造粒、高速攪拌造粒、擠出造粒等濕法造粒、干法造粒。對片劑的制備方法沒有特別限定，例如可以使用旋轉式壓片機進行壓片。壓片機還可以使用具備在杵和臼上涂布潤滑劑的裝置的壓片機。對片劑、顆粒劑可以利用公知的方法進行包衣。包衣劑的例子有氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素、歐巴代、巴西棕櫚蠟、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素I丐、枸櫞酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、氧化鈦、二甲基聚硅氧烷、蔗糖、明膠、滑石粉、石蠟、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚乙二醇、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚氧乙烯月桂醇醚等。并且，當為片劑時，還可以通過混合各種崩解劑，制成口腔崩解片、咀嚼片等。本發(fā)明的乙呱侖鈉固體制劑顯示出優(yōu)異的保護胃黏膜損傷、抑制胃酸分泌、促進潰瘍治愈作用等，可用于胃潰瘍的治療。當將本發(fā)明的乙呱侖鈉固體制劑用于胃潰瘍等的治療時，可以按上述方式制成各種劑型，進行口服給藥。其給藥量以乙呱侖鈉計約15飛Omg/天，優(yōu)選為30mg/天。
具體實施例方式以下，通過實施例和比較例來進ー步詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實施例和比較里的任何限定。實施例I將こ呱侖鈉加入到50%的こ醇中，攪拌、溶解，制成O. 33g/ml的こ呱侖鈉溶液。將150重量份的西咪替丁、133重量份的玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素和10重量份交聯(lián)聚維酮混合，之后添加上述こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實施例2
將150重量份的西咪替丁、133重量份玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素和10重量份聚維酮混合，之后添加實施例I中制備的こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實施例3將150重量份的西咪替丁、143重量份的玉米淀粉、2重量份的羥丙基纖維素、10重量份的結晶纖維素、5重量份交聯(lián)聚維酮和5重量份聚維酮混合，之后添加實施例I中制備的こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實施例4將150重量份的西咪替丁、132重量份玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素和I重量份碳酸氫鈉混合，之后添加實施例I中制備的こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實施例5將150重量份的西咪替丁、132重量份玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素和5重量份碳酸氫鈉混合，之后添加實施例I中制備的こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實施例6將150重量份的西咪替丁、140重量份玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素、10重量份結晶纖維素、5重量份交聯(lián)聚維酮、5重量份聚維酮和I重量份碳酸氫鈉混合，之后添加實施例I中之輩的こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實施例7將150重量份的西咪替丁、140重量份玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素、10重量份結晶纖維素和I重量份賴氨酸混合，之后添加實施例I中制備的こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實施例8將150重量份的西咪替丁、140重量份玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素、10重量份結晶纖維素和I重量份精氨酸混合，之后添加實施例I中制備的こ呱侖鈉溶液(含15重量份こ呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。比較例I
將150重量份的西咪替丁、133重量份玉米淀粉、2重量份羥丙基纖維素和10重量份結晶纖維素混合，之后添加實施例I中制備的乙呱侖鈉溶液(含15重量份乙呱侖鈉)，造粒。將所得顆粒干燥、整粒，之后用壓片機壓縮成形，制成片劑。實驗例9對實施例和比較例中得到的片劑進行穩(wěn)定性試驗。在該實驗中，將實施例和比較例中得到的片劑在下述條件廣3的保存條件下保存5天。因乙呱侖鈉分解而生成各種類似物，保存5天后，使用高效液相色譜儀測定由乙呱侖鈉分解而成的類似物的總含量(類似物的總含量％ (質(zhì)量))。測定結果見表I。另外，稱取I片份的壓片用粉末，加入水，制備IW/V%的水分散液，測定其PH值。結果見表I。保存條件條件I保存條件室溫、暗處包裝方式玻璃瓶密封條件2保存條件50°C、暗處包裝方式玻璃瓶密封條件3保存條件50°C、75%RH、暗處包裝方式玻璃瓶開放表I
權利要求
1.一種含乙呱侖鈉固體制劑，其特征在于，是以乙呱侖鈉與一種H2受體拮抗劑為活性成分與藥學適宜輔料組合而成。
2.權利要求I所述的固體制劑，其特征在于，所述的H2受體拮抗劑，包括法莫替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、西咪替丁、尼扎替丁、乙酰羅沙替丁及其它們的藥用鹽、光學異構體及水合物等。
3.權利要求I所述的固體制劑，其特征在于，該制劑中混合有選自聚維酮及其它衍生物以及堿性添加劑的一種以上的添加劑。
4.權利要求3所述的固體制劑，其中聚維酮衍生物為交聯(lián)聚維酮。
5.權利要求3所述的固體制劑，其中堿性添加劑為堿性無機化合物，選自碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉的一種或兩種以上。
6.權利要求3所述的固體制劑，其中堿性添加劑為堿性有機化合物，選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸和鳥氨酸的一種或兩種以上。
7.權利要求3所述的固體制劑，其特征在于堿性添加劑的混合量為將固體制劑以IW/V%的濃度分散在水中時，使所得水分散液的PH值達到6. 5以上的足夠的量。
8.權利要求I所述的固體制劑，其特征在于，所述的活性成分的單位用量為乙呱侖鈉的單位用量為5-120mg,優(yōu)選15-30mg ;法莫替丁 2. 5_80mg,優(yōu)選10_20mg ;拉呋替丁 l_40mg,優(yōu)選 5-10mg ;尼扎替丁 15-600mg,優(yōu)選 75_150mg ;西咪替丁 25-800mg,優(yōu)選100-200mg ;雷尼替丁 25-800mg，優(yōu)選 100_200mg ;乙酰羅沙替丁 15_600mg，優(yōu)選 75_150mg。
9.權利要求1-2所述的固體制劑，其特征在于可為顆粒劑、片劑。膠囊、膠囊劑、口服溶液、口服糖漿等。
10.權利要求I所述的組合物，在制備治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病藥物中的用途。
全文摘要
一種含乙呱侖鈉固體制劑，是乙呱侖鈉與一種H2受體拮抗劑為活性成分，同時混合有選自聚維酮及其衍生物以及堿性添加劑的一種以上的添加劑，通過一定的制備工藝制成口服固體制劑，以及在制備治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病藥物中的用途。
文檔編號A61K47/32GK102861337SQ201210385380
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月12日 優(yōu)先權日2012年3月26日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司