專利名稱：一種采用微粉化技術(shù)的依非韋倫制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于移植免疫缺陷病毒(HIV)、預(yù)防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的efavirenz的改進(jìn)口服劑型制劑。本發(fā)明尤其涉及包含efavirenz的壓片或膠囊,其中包含了一種能促進(jìn)efavirenz在胃腸道中的溶解速度、從而改善efavirenz在體內(nèi)吸收的速度和程度的微粉化技術(shù)。
背景技術(shù)：
Efavirenz具有相當(dāng)?shù)偷乃芙舛?、具有疏水特性、?或以高治療劑量給藥時(shí)，這種影響就會(huì)特別突出。在一些情況下，藥物在胃腸道中從劑型內(nèi)的溶解可能是決定藥物吸收到體內(nèi)的速度和程度的限制因素。通過(guò)改變藥物的粒徑能顯著提高藥物在體內(nèi)的溶解度并促進(jìn)藥物從固體劑型中的釋放。藥物的微粉化技術(shù)是改變藥物粒徑的有效手段，通過(guò) 將藥物微粉化改變藥物的粒徑能很大程度的促進(jìn)藥物的溶解和釋放。本發(fā)明涉及含有HIV藥物依非韋倫的新固體口服劑型制劑，其中所述制劑包含了微粉化依非韋倫增強(qiáng)了依非韋倫在胃腸道中的溶解速度，以改善依非韋倫體內(nèi)吸收的速度和程度、從而改善療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了含有非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)藥物依非韋倫的改進(jìn)固體劑型，其中所述劑型能迅速溶解，從而提高了制劑的治療特性。在制備含有依非韋倫的片劑和膠囊的方法中，本發(fā)明將涉及到一種技術(shù)-微粉化，同時(shí)在本發(fā)明制備方法優(yōu)選的實(shí)施方案中，羧甲基淀粉鈉在濕法制粒中的用量為約1%-10%，從CN99084801. I中較高用量的羧甲基淀粉鈉改進(jìn)成常用量的1%_10%，在本發(fā)明中，在制備本發(fā)明膠囊或片劑的方法的濕法制粒步驟中優(yōu)選使用表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉，用量最優(yōu)選為約O. 1%-約5%。其中所述百分比是材料的總干燥重量計(jì)的。本發(fā)明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)、預(yù)防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的依非韋倫的改進(jìn)口服劑型制劑。本發(fā)明尤其涉及包含依非韋倫的壓制片或膠囊，其中使用了微粉化技術(shù)以減小依非韋倫的粒徑，從而改善了依非韋倫在胃腸道內(nèi)的溶解速度、并顯著提高了依非韋倫在體內(nèi)吸收的速度和程度。本發(fā)明制劑中的活性組分是以治療有效量存在的NNRTI依非韋倫。US5519021公開了制備依非韋倫的方法。將US5519021全文公開內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。依非韋倫是(s) 6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-I, 4- 二氫-4-(三氟甲基)-2H-3, I-苯并噁嗪_2_酮。除了該活性組分以外，固體制劑還含有許多其它賦形劑。這些賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和崩解劑。稀釋劑被用來(lái)賦予制劑體積以使片劑具有實(shí)用壓制尺寸。稀釋劑的常用的有乳糖和纖維素。粘合劑是用來(lái)賦予粉狀材料粘合特性，以確保片劑在壓制后仍保持完整，以及改善粉末的自由流動(dòng)性的試劑。粘合劑的典型實(shí)例有乳糖、淀粉和各種糖。潤(rùn)滑劑具有數(shù)種功能，包括防止片劑粘結(jié)到壓片機(jī)上，和改善壓片或裝膠囊前顆粒的流動(dòng)性。潤(rùn)滑劑在大多數(shù)情況下是疏水性材料。過(guò)量使用潤(rùn)滑劑可導(dǎo)致制劑的崩解能力降低和/或延遲藥物的溶解。助流劑是改善顆粒流動(dòng)性的物質(zhì)。助流劑的實(shí)例包括滑石粉和膠態(tài)二氧化硅。崩解劑是加到制劑中以促進(jìn)固體劑型在給藥后破碎或崩解的物質(zhì)或其混合物。起崩解劑作用的物質(zhì)包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠和交聯(lián)聚合物。本發(fā)明的一個(gè)制劑實(shí)施方案，，其中將依非韋倫進(jìn)行微粉化，其90%累積體積粒徑在66um以下，采用高剪切、濕法制粒步驟，在該濕法制粒步驟中使用較低水平的超級(jí)崩解劑例如羧甲基淀粉鈉，超級(jí)崩解劑在該制備方法中的濕法制粒步驟中的用量?jī)?yōu)選為約1%-10%。按在濕法制粒制備方法步驟中所有組分的總干燥重量計(jì)，超級(jí)崩解劑組分的用量更優(yōu)選為5%-10%。本申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)，在依非韋倫沒有微粉和/或微粉后，90%累積體積的粒徑大于66um的時(shí)候，藥物劑型中的依非韋倫溶出度在60分鐘時(shí)僅達(dá)到10%左右，但當(dāng)微粉粒徑達(dá)到90%的累積體積在66um以下的時(shí)候，顯著改善了依非韋倫在藥物劑型中的溶出度，使依非韋倫在60分鐘的時(shí)候的溶出度能完全溶出。 同時(shí)申請(qǐng)人意外發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明一個(gè)方面，將依非韋倫微粉化以后超級(jí)崩解劑能起粘附著依非韋倫的高度可膨脹載體材料的作用。通過(guò)在濕法制粒步驟中緊密混合可以實(shí)現(xiàn)將微粉化后的依非韋倫藥物顆粒粘附到水和超級(jí)崩解劑上。在本發(fā)明實(shí)施方案中，羧甲基淀粉鈉在濕法制粒步驟中的用量并不是很高，按濕法制粒步驟中組分的總干燥重量計(jì)，濕顆粒優(yōu)選含有約1%-10%重量的羧甲基淀粉鈉，這與羧甲基淀粉鈉在濕法制粒步驟中的常規(guī)用量相符。在濕法制粒期間，依非韋倫藥物顆粒將粘附到羧甲基淀粉鈉顆粒表面上。固體劑型崩解后，當(dāng)這些很細(xì)小的顆粒暴露于胃腸道體液中時(shí)，羧甲基淀粉鈉迅速膨脹，并將附著的極細(xì)小的依非韋倫藥物顆粒呈現(xiàn)到液體中，使依非韋倫迅速溶解。本發(fā)明提供的藥物劑型，其中包含治療有效量的微粉化的依非韋倫、并包含小于約10%重量的超級(jí)崩解劑，所述百分比是按膠囊內(nèi)含物總重量或片劑總重量計(jì)的。本發(fā)明所述的依非韋倫是進(jìn)行微粉化的依非韋倫。本發(fā)明所述的依非韋倫以微粉化形式存在于組合物中，其90%累積體積處粒徑為66um以下。本發(fā)明所述依非韋倫經(jīng)過(guò)微粉化控制粒徑以后能顯著提高其在藥物組合物種的溶解度，并且大大降低了超級(jí)崩解劑在組合物中的使用量。本發(fā)明所用崩解劑優(yōu)選選自改性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)聚維酮等超級(jí)崩解劑在本說(shuō)明書中，下屬術(shù)語(yǔ)和表達(dá)具有指定含義。“依非韋倫”是指藥物活性成分(s)6_氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)_1，4- 二氫-4-(三氟甲基)-2H-3，I-苯并噁嗪-2-酮。US5519021描述了該化合物的合成方法，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。實(shí)施例I :濕法制粒50mg膠囊制劑制備方法將90%累積體積處的粒徑控制在66um以下的依非韋倫和羧甲基淀粉鈉混合，然后加入十二烷基硫酸鈉水溶液后進(jìn)行濕法制粒。然后將該濕材料在流化床、干燥盤或其它適當(dāng)干燥劑中干燥。然后可將干燥的顆粒碾磨，已達(dá)到合適的粒徑分布，之后與其它組分混合。然后將該混合物裝入兩片硬明膠膠囊殼體中。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中包含治療有效量的依非韋倫和10%重量以下的崩解劑，所述百分比是按該藥物劑型總干燥重量計(jì)的。
2.權(quán)利要求I組合物，其特征在于該組合物可以制成片劑、膠囊劑。
3.權(quán)利要求2組合物，其特征在于其中所述至少一種崩解劑選自改性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)聚維酮，崩解劑用量為1%-10%，優(yōu)選5%-10%。
4.權(quán)利要求1-3中任一組合物，其特征在于依非韋倫以微粉化形式存在于組合物中，其90%累積體積處粒徑為66um以下。
全文摘要
一種采用微粉化技術(shù)的依非韋倫制劑，本發(fā)明提供了用于移植免疫缺陷病毒(HIV)、預(yù)防或治療HIV感染、以及治療HIV感染所導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的efavirenz的改進(jìn)口服劑型制劑。本發(fā)明尤其涉及包含efavirenz的壓片或膠囊，其中包含了一種能促進(jìn)efavirenz在胃腸道中的溶解速度、從而改善efavirenz在體內(nèi)吸收的速度和程度的微粉化技術(shù)。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102872019SQ201210344940
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月17日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司