專利名稱：用于治療皮膚病的新的喹啉酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效作為肝X受體(LXR)調(diào)節(jié)劑的喹啉酯。本發(fā)明還涉及包含LXR調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，以及制備所述化合物的方法。本發(fā)明還涉及喹啉酯在多種皮膚疾病和病癥的安全治療中的用途。
背景技術(shù)：
通過皮膚病、環(huán)境的侵蝕(風、空調(diào)，集中供暖)或通過正常的老化過程(慢性老化，所述正常老化過程可由于暴露于陽光而加速(光老化))，皮膚將發(fā)生退化。近年來，越來越需要更安全和無毒的治療皮膚病的藥物。肝X受體(LXR)，最初為肝中所鑒定的孤兒受體，是核激素受體超家族的成員，并且表達于皮膚中，例如表達于角質(zhì)化細胞和粒細胞中。LXR為配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，并作為類視色素(retinoid)X受體(RXR)的專有雜二聚體結(jié)合至DNA。由氧固醇(內(nèi)源性配體)活化的LXR在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出較強的抗炎性質(zhì)。LXR配體的典型應(yīng)用抑制了接觸性皮
炎(唑酮誘導的)和刺激性皮炎(TPA誘導的)鼠模型中的炎癥。最近，例如W098/32444
報道了 LXRa受體活化劑在皮膚屏障功能的恢復、分化的誘導和增殖的抑制方面具有治療應(yīng)用。由于此類活性，已提出并研發(fā)了多種具有LXR調(diào)節(jié)劑活性的化合物作為潛在的藥物。然而在實踐中，由于多種副作用，它們在臨床上并不是可接受的。根據(jù)本發(fā)明，具有LXR調(diào)節(jié)活性的一個新的喹啉酯亞類可用于治療多種皮膚疾病和病癥，而不導致不希望的副作用。我們的研究基于已知的“軟藥”的概念(N.S.Bodor，美國專利6610675)?！ㄜ浰帯ㄊ巧飳W活性的化合物(藥物)，其結(jié)構(gòu)上可類似于已知的活性藥物(軟類似物)或可為全新的一類結(jié)構(gòu)，但其特征在于在其達到治療作用后于體內(nèi)分解(代謝)為無毒的部份。發(fā)明概沭本發(fā)明提供式⑴化合物:
權(quán)利要求
1.⑴化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為鹵素。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z為CF3。
4.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中Y為烷基。
5.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中Y為芳基。
6.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中Y為CN。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中Q1為H。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的化合物，其中Q2為H。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其中Q3為H。
10.權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其中Q3為鹵素。
11.權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中L為OC(O)。
12.權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中L為C(0)0。
13.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物，其中W為H。
14.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物，其中W為鹵素。
15.權(quán)利要求1至12中任一項的化合物，其中W為烷基。
16.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中X為S02Me。
17.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中X為S02Et。
18.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中X為S02We2。
19.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中X為SO2NHMe15
20.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中X為任選被烷基、SO2烷基或SO2芳基或SO2雜芳基取代的烷基。
21.權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，其中X為SO2雜芳基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自: 3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺?；?_苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 4-(甲基磺?；?苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-(甲基磺?；?苯甲酸3- (8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺?；?苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(乙基磺?；?_苯甲酸3-[3-異丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺?；?_苯甲酸3-[3-異丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酷； 4-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-異丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-異丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 5-( 二甲基-氨基磺?；?-2-甲基苯甲酸3- [3-異丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3_甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]-苯甲酸3-(甲基磺?；?苯基酯； 2-氯-5-(甲基磺?；?_苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-氯-5-(甲基磺?；?_苯甲酸3-[3-異丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-異丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[8-氯-3-(1-甲基乙基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)苯基酯； 3_(甲基磺?；?_苯甲酸4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-乙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3_丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺酰基)苯甲酸3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-芐基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺?；?_苯甲酸3-[3_氰基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_( 二甲基氨基磺?；?_苯甲酸3-[3_甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(乙基磺?；?_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-氯-5-(甲基磺?；?_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 4-(甲基磺?；?_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；5-( 二甲基-氨基磺?；?-2-甲基苯甲酸3-[3_甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)苯甲酸3- (8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(乙基磺酰基)苯甲酸3- (8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(二甲基氨基磺?；?_苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 4-(二甲基氨基磺?；?_苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-[(甲基磺?；?甲基]-苯甲酸3- (8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(甲基氨基磺?；?_苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(嗎啉-4-基磺?；?-苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酯；和 2-甲基-5-(嗎啉-4-基-磺?；?-苯甲酸3-(8-氯-3-異丙基喹啉-4-基)苯基酷；或 其藥學上可接受的鹽。
23.物組合物，其包含權(quán)利要求1至22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
24.一種治療患者的皮膚病的方法，其包括向有此需要的患者給藥權(quán)利要求1至22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或權(quán)利要求23的藥物組合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述皮膚病選自銀屑病、特異性皮炎、皮膚創(chuàng)傷、皮膚老化、光老化和皺紋。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述皮膚病的治療還包括給藥其它治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的喹啉酯，其用作肝X受體(LXR)調(diào)節(jié)劑。還涉及含有式(I)的喹啉酯的藥物組合物以及式(I)的喹啉酯在多種皮膚病的安全治療中的用途。還涉及制備和使用喹啉酯的方法。
文檔編號A61K31/4418GK103097355SQ201180042846
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者R.C.貝諾塔斯, R.辛豪斯, S.納格帕爾, C.湯普森 申請人:惠氏有限責任公司