專(zhuān)利名稱(chēng)：三苯基膦-聚乙二醇1000維生素e琥珀酸酯共軛化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGSicicici-TPP)共軛化合物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及該共軛化合物在構(gòu)建紫杉醇脂質(zhì)體中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
功能性材料修飾的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)為難治性癌癥提供了一種潛在策略。腫瘤的難治性除了涉及患者的病生理狀態(tài)，還與藥物運(yùn)輸有關(guān)?；熕幫ǔＲ宰⑸溆坞x藥物的形式進(jìn)行給藥，而這種給藥方式會(huì)導(dǎo)致藥物在腫瘤病灶部位積累量較少及藥學(xué)在全身組織器官的非靶向分布。
此外，腫瘤的多藥耐藥性是化療失敗的主要原因，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的耐藥、 復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，尤其是內(nèi)源性的多藥耐藥。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)改變前凋亡及凋亡基因編碼的蛋白質(zhì)(如Bcl-2家族蛋白、凋亡信號(hào)通路中的Caspase蛋白等)的功能來(lái)引起遺傳及表觀(guān)遺傳的改變，從而造成內(nèi)源性的多藥耐藥。
癌癥的化療主要采取兩種基本方式來(lái)消除腫瘤細(xì)胞一是通過(guò)將化療藥直接作用于腫瘤細(xì)胞將其殺死，例如通過(guò)造成DNA結(jié)構(gòu)損傷殺死細(xì)胞；二是誘導(dǎo)細(xì)胞的自殺，即凋亡。凋亡是一種通過(guò)細(xì)胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物的調(diào)控而發(fā)生的一種程序性細(xì)胞死亡。這兩種方式都與線(xiàn)粒體有關(guān)。
凋亡的內(nèi)源性通路起始于線(xiàn)粒體，可由三種因素介導(dǎo)=Caspase直接活化因子，如細(xì)胞色素C (cytochrome C)、Caspase間接活化因子，如Smac/Diablo,以及Caspase非依賴(lài)性細(xì)胞程序性死亡影響因子，如AIF。抗癌藥物通過(guò)與死亡受體的配體交聯(lián)，從而激活上游的Caspase，并通過(guò)觸發(fā)各種形式的細(xì)胞應(yīng)激，釋放凋亡因子。
線(xiàn)粒體是一種絕大多數(shù)真核細(xì)胞中都存在的膜封閉的細(xì)胞器，是細(xì)胞的能量工廠(chǎng)。線(xiàn)粒體除了可以供應(yīng)細(xì)胞能量，也是細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控中心，參與細(xì)胞分化、細(xì)胞死亡，控制著細(xì)胞的周期和生長(zhǎng)。由于其在細(xì)胞死亡過(guò)程中的重要性，線(xiàn)粒體被認(rèn)為是一種腫瘤靶向性藥物運(yùn)輸?shù)挠行О悬c(diǎn)。
三苯基膦是一種具有跨越線(xiàn)粒體膜并在線(xiàn)粒體內(nèi)部積累功能的陽(yáng)性小分子。三苯基膦含有三個(gè)苯環(huán)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致了高度疏水性及磷原子上正電荷在三個(gè)苯環(huán)集團(tuán)上的電子離域效應(yīng)。這種分子表面的電荷分布已被報(bào)道可以降低三苯基膦跨越脂質(zhì)膜所需的能量。
紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉屬植物中提取和純化得到的一種具有高效抗腫瘤活性的天然物質(zhì)，對(duì)許多類(lèi)型的癌癥具有顯著的療效。但是，由于紫杉醇的水溶性低，其游離藥在腫瘤治療中的療效被大大降低。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 (TPGS1000-TPP)共軛化合物及其制備方法與應(yīng)用。
本發(fā)明提供的三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGSicicici-TPP)共軛化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，
權(quán)利要求
1. 一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯共軛化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所
2.式I所示共軛化合物的制備方法，包括如下步驟
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述反應(yīng)的溫度可為 8(T85°C，時(shí)間可為1Γ17小時(shí)，溶劑可為乙腈。步驟(2)中所述酯化反應(yīng)的溫度為2(T25°C，時(shí)間為18 24小時(shí)，溶劑為DMSO或二氯甲燒。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述酯化反應(yīng)的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺，催化劑為4- 二甲氨基吡啶。
5.一種線(xiàn)粒體靶向性紫杉醇脂質(zhì)體,其由紫杉醇、脂材和靶向性材料組成；所述脂材由蛋黃卵磷脂和膽固醇組成；所述靶向性材料為式I所示共軛化合物；所述蛋黃卵磷脂、膽固醇與靶向性材料的摩爾份數(shù)比為(85-90) :(2. 5-10) (3-8. 5)， 所述紫杉醇與脂材的質(zhì)量份數(shù)比為I :(2(Γ40)。
6.權(quán)利要求5所述線(xiàn)粒體靶向性紫杉醇脂質(zhì)體的制備方法，包括如下步驟將所述紫杉醇、脂材和靶向性材料溶于有機(jī)溶劑中，蒸除所述有機(jī)溶劑后得到脂膜； 將所述脂膜用PBS緩沖液水化得到懸液，所述懸液經(jīng)勻質(zhì)處理后再由微孔濾膜過(guò)濾即得到所述述線(xiàn)粒體靶向性紫杉醇脂質(zhì)體。
7.權(quán)利要求5所述線(xiàn)粒體靶向性紫杉醇脂質(zhì)體在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為癌，所述癌為肺癌。
9.權(quán)利要求5所述線(xiàn)粒體靶向性紫杉醇脂質(zhì)體在制備真核生物腫瘤細(xì)胞增殖的抑制劑中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述真核生物為哺乳動(dòng)物；所述腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞；所述癌細(xì)胞為肺癌細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS1000-TPP)共軛化合物及其制備方法與應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示。該共軛化合物的制備方法，包括如下步驟(1)三苯基膦與6-溴己酸進(jìn)行反應(yīng)得到式IV所示5-羧戊基三苯基溴化膦；(2)式IV所示5-羧戊基三苯基溴化膦與聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯進(jìn)行酯化反應(yīng)即得到式Ⅰ所示共軛化合物。本發(fā)明還提供了一種包括該共軛化合物的線(xiàn)粒體靶向性紫杉醇脂質(zhì)體。經(jīng)藥效試驗(yàn)證明，線(xiàn)粒體靶向性紫杉醇脂質(zhì)體在人肺腺癌A549細(xì)胞及其耐藥A549/cDDP細(xì)胞的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及體內(nèi)移植瘤模型中都具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，可提高紫杉醇對(duì)耐藥性A549/cDDP細(xì)胞的抗腫瘤效果。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102977360SQ20121052131
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者呂萬(wàn)良, 周佳, 居瑞軍, 趙煒煜, 馬旭, 李秀英, 王小星, 石繼鳳, 孫夢(mèng)舸 申請(qǐng)人:北京大學(xué)