專利名稱：黃連素滴丸及其制備方法
專利說明黃連素滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是黃連素滴丸及其制備方法。黃連素(berberine，Ber)又名小檗堿，是存在于6科(小檗科、罌粟科、毛莨科、蕓香科、防己科、鼠李科)植物中異喹啉類生物堿，最初作為清熱解毒藥和抗菌藥應(yīng)用于臨床。黃連素作為抗菌藥在臨床上已應(yīng)用多年，其療效確切，是一種廣譜抗菌藥物，對多種革蘭氏陽性、陰性菌以及真菌、霉菌、病毒、原蟲、線蟲具有抑制殺滅作用。隨著對黃連素研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)其對心腦血管系統(tǒng)、血糖、腫瘤及肝臟等多方面具有藥理作用，臨床應(yīng)用日益廣泛。黃連素可使心排出量增加，左室舒張末壓降低，心率減慢，對心力衰竭患者產(chǎn)生有益的治療效果。黃連素能延長動作電位時程和有效不應(yīng)期，使期前沖動不易引起折返激動和終止折返的持續(xù)進行，從而糾正心律失常。黃連素能競爭性地阻斷血管平滑肌上的a1受體，使外周血管阻力降低，還可通過抗膽堿酯酶活性而增強乙酰膽堿擴張血管作用，使血壓下降，用于高血壓輔助治療。黃連素能對抗胰高血糖素，促進胰島β細胞再生及功能恢復(fù)，用于糖尿病輔助治療。黃連索能明顯降低肝臟過氧化脂質(zhì)水平及血清甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇含量，提高機體抗氧化能力，促進脂類的分解代謝，從而起到治療和預(yù)防動脈粥樣硬化的作用。黃連素對血小板聚集具有明顯的抑制作用，能改善微循環(huán)，恢復(fù)缺血區(qū)血流灌注。黃連素能消炎抑酸、抑制和殺滅幽門螺旋桿菌，促進潰瘍的愈合。黃連素對慢性胃炎、慢性膽囊炎、病毒感染等也有明顯的治療作用。
目前臨床上使用的黃連素劑型是注射劑、片劑和膠囊，鑒于大量黃連素用于靜滴曾引起急性心源性腦缺氧綜合癥而致死亡的報道。1982年9月，衛(wèi)生部公布淘汰127種藥品中有黃連素注射液劑。復(fù)方黃連素注射液中黃連素含量低，限用于肌注，使用安全。黃連素片劑及膠囊口服后，大多數(shù)停留在腸道內(nèi)，對抗腸道致病菌感染，胃腸道吸收較差，不易達到有效血藥濃度。滴丸制劑具有生物利用度高、快速釋藥、快速顯效等特點，將其制成滴丸劑，以期達到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)等目的。本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的黃連素滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的黃連素滴丸及其包衣制劑。
以黃連素為主要原料，所述的黃連素是由下列內(nèi)容定義的化合物及其鹽類中文名稱黃連素別名小檗堿英文名稱berberine；化學名氯化-5，6-二氫-9，10-二甲氧基苯并(g)1，3-苯并二惡茂(5，6-a)喹嗪分子式C20H18ClNO4＝371.82采用黃連素，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方黃連素+基質(zhì)；中文名黃連素；別名小檗堿；英文名berberine以下均稱為黃連素基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉材料中的任意一種或幾種相混合而成。
黃連素與基質(zhì)的比例為1∶1～8；外包衣采用目前常用方法，包括薄膜衣、腸溶衣、糖衣等(2)制備工藝具體實施步驟如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份黃連素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步置入專用的滴丸機，如江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機、天津河北工業(yè)大學機床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動中藥滴丸機，也可用自制的滴丸機，保持溫度為70～120℃。
第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。
第六步干燥后的滴丸，進行包衣，以覆蓋其苦味。本發(fā)明所涉及的黃連素滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與黃連素原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，口服后能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)，具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。實例一選擇不同基質(zhì)進行組方的實驗實驗設(shè)計為了觀察主要原料黃連素與不同基質(zhì)進行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉一種或幾種基質(zhì)與黃連素相混合，其它均按照[具體實施方式
]中的所給出的條件，即將原料分別與所選基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到10個黃連素與不同基質(zhì)的組方實驗，并得到10組不同的實驗結(jié)果見附表一實例二黃連素與基質(zhì)不同配比的實驗實驗設(shè)計為了觀察主要原料與基質(zhì)的不同配比對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以黃連素為原料，選擇聚乙二醇4000+6000(1∶3)作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將黃連素與所選基質(zhì)混合均勻，其它均按照[具體實施方式
]中所給出的條件，即采用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；選擇甲基硅油作為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到10個不同配比的實驗，并得到10組不同的實驗結(jié)果見附表二實例三制備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使分別保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(溫度誤差＜2％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與黃連素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，分別在前面所設(shè)計的溫度條件下，以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到不同的8個實驗，并得到8組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表三
實例四制備過程中選擇不同冷凝劑的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與黃連素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個不同的實驗；并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表四實例五制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃；溫度誤差＜5％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與黃連素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個不同的實驗；并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表五(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)實例六成型干燥后的滴丸加做薄膜外包衣實驗設(shè)計為了覆蓋黃連素的苦味，在成型干燥后的黃連素滴丸表面加做薄膜外包衣。取羥甲基纖維素(HPMC)40克，加70％乙醇至1000ml溶解，將羥甲基纖維素溶液和成型干燥后的黃連素滴丸加到荸薺形包衣鍋上，調(diào)節(jié)包衣溫控至60℃左右，進行包衣。結(jié)果包衣后的黃連素滴丸衣膜清晰，無皺褶、開裂等現(xiàn)象，服用時也無明顯的苦味。
表一黃連素與不同基質(zhì)相混合的實驗
由表一的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的基質(zhì)時，對圓整率、丸重差異和硬度等指標影響較大，而溶散時限所受影響不等。
表二黃連素與基質(zhì)不同配比的實驗
由表二的結(jié)果可以看到在實施例中，當原料與基質(zhì)的混合比例為1∶1.5時，圓整率指標達到了較好的水平，而其它指標所受影響較小。
表三選擇不同滴頭溫度的實驗
由表三的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率、丸重差異和硬度指標影響較大，而對溶散時限無明顯影響。
表四選擇不同冷凝劑的實驗
由表四的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑時，對圓整率指標影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標無明顯影響。
表五選擇不同冷凝劑溫度的實驗
由表五的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑溫度時，對圓整率指標略有影響，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標則無明顯影響。
權(quán)利要求
1.一種黃連素滴丸，其特征在于該滴丸是由黃連素與基質(zhì)組成，其配比以重量份計為1∶1～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連素滴丸，其特征在于所述的黃連素是由下列內(nèi)容定義的化合物及其鹽類中文名稱黃連素；別名小檗堿；英文名稱berberine；化學名氯化-5，6-二氫-9，10-二甲氧基苯并(g)1，3-苯并二惡茂(5，6-a)喹嗪；分子式C20H18ClNO4＝371.82。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連素滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉中的一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連素滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烴氧40酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯。
5.用于權(quán)利要求1所述黃連素滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份黃連素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合?；|(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成；步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機，并調(diào)整滴頭溫度為70～120℃；步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是80～100℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連素滴丸，其特征在于干燥成形后的滴丸，進行包衣，以覆蓋其苦味。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是黃連素滴丸及其制備方法。本發(fā)明以黃連素為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當?shù)乃俣?，滴入冷凝液中而成，然后制成包衣制劑。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號A61P1/04GK1853629SQ20051006638
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者梁潔, 張春生 申請人:北京濟通天宇科技有限公司