專利名稱：一種替莫唑胺凍干制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。尤其涉及到一種制備穩(wěn)定的替莫唑胺凍干制劑的方法。
背景技術(shù)：
替莫唑胺(temozolomide)是一種屬于燒化劑類的抗腫瘤藥物,用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤及惡性黑色瘤、其他的腦瘤，如肺癌、乳腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌和直腸癌等。替莫唑胺的化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，l_d]并1，2，3，5_四 嗪-8-甲酰胺，CAS號(hào)為85622-93-1，分子式為C6H6N6O2,分子量為194. 15，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
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O替莫唑胺在水中微溶，溶解度大約為3. lmg/ml，在甲醇中極微溶解，在乙醇中幾乎不溶，在醋酸中微溶，在二甲亞砜中略溶。替莫唑胺的水溶液穩(wěn)定性較差，pH大于5的情況下快速降解。替莫唑胺的這些特點(diǎn)使制備替莫唑胺注射劑具有較大的難度。因此將替莫唑胺制成凍干粉制劑可以增加替莫唑胺的穩(wěn)定性。目前公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)替莫唑胺注射制劑的研究主要有以下幾個(gè)方面美國(guó)專利US6251886中，患者以微?；膽腋∫旱男问椒锰婺虬?，但是這種制劑容易導(dǎo)致血管堵塞。中國(guó)專利CN03804363中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用了增溶劑，增溶劑包括脲、L-蘇氨酸、L-組氨酸、L-天冬氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物；其采用的溶劑體系為水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液和他們的混合物。中國(guó)專利CN101869551中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干制劑，使用的增溶劑包括L-丙氨酸、L-丙氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-亮氨酸鹽酸鹽、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸鹽酸鹽；其采用的溶劑體系為注射用水。中國(guó)專利CN100588399C中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干粉制劑，該專利中沒(méi)有使用增溶劑，凍干支撐劑選用氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等；其采用的溶劑體系為注射用水。中國(guó)專利CN101984968中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用的增溶劑包括硫脲、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸；其采用的溶劑體系為水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液和他們的混合物。上述專利中提到的替莫唑胺凍干粉制劑在溶液配制過(guò)程中容易造成替莫唑胺降解，操作時(shí)間長(zhǎng)、含量不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備質(zhì)量穩(wěn)定的替莫唑胺凍干粉制劑的方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種制備替莫唑胺凍干粉制劑的方法，其特征在于將替莫唑胺或其藥學(xué)上上可接受的鹽、填充劑，PH調(diào)節(jié)劑溶于混合溶劑中，過(guò)濾，然后冷凍干燥，制得替莫唑胺冷凍干燥·粉劑；其中所述的混合溶劑為叔丁醇/水的混合體系。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為
I O. I 80。優(yōu)選體積比為I : I 40。更優(yōu)選的體積比為I : 2 20。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的替莫唑胺在混合溶劑叔丁醇/水混合體系中的重量百分比為O. 1% 2%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中，所述的替莫唑胺的含量為I %至50%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的填充劑為甘露醇。其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為20% 80%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，還包括賦形劑，所述賦形劑為聚山梨酯-80，其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為0% 50%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述枸櫞酸鈉在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為5% 60%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述鹽酸在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為1% 20%。本發(fā)明的主要特征是在制備過(guò)程中使用叔丁醇/水混合體系作為混合溶劑，將替莫唑胺和相關(guān)輔料溶解于叔丁醇/水的混合溶劑中，得到含藥溶液，通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾，冷凍干燥后制得。由于替莫唑胺唑胺在水中的溶解度較差，約為3. lmg/ml，并且溶解速度較慢，替莫唑胺水溶液在降溫時(shí)容易析出晶體，制成的凍干粉制劑復(fù)溶性較差，不溶性微粒不符合要求。叔丁醇具有以下特點(diǎn)凝固點(diǎn)高，純的叔丁醇在室溫下(25°C )就可以凍結(jié)，與水混合后也可以在零下幾度凍結(jié)，在現(xiàn)有的凍干機(jī)中都可以完全凍結(jié)。其他的一些有機(jī)溶劑如乙醇等凝固點(diǎn)低，一般都在零下幾十度才能凍結(jié)，一般的凍干機(jī)無(wú)法將其凍結(jié)捕獲，最終都進(jìn)入到真空泵中，因而在實(shí)際生產(chǎn)中無(wú)法使用。叔丁醇的蒸汽壓較高，蒸汽壓高有利于升華，節(jié)省凍干時(shí)間。叔丁醇與水可以任意比例混合，同時(shí)對(duì)一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，力口入適量的叔丁醇可以抑制藥物的分解，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。叔丁醇毒性低，作為藥用的輔料，叔丁醇的毒性很低，在凍干過(guò)程中，大部分叔丁醇可在一次干燥階段升華，在制劑中殘留量很低，可以安全的用于制劑生產(chǎn)中。因此選用叔丁醇/水混合體系作為混合溶劑溶解替莫唑胺和相關(guān)輔料，在冷凍干燥時(shí)可以加快升華速度，提高替莫唑胺的穩(wěn)定性，并且改善替莫唑胺凍干粉制劑的復(fù)溶性。通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究表明，采用叔丁醇/水混合體系作為混合溶劑制備替莫唑胺凍干粉，可以明顯改善制備凍干粉時(shí)配制替莫唑胺溶液的穩(wěn) 定性，提高替莫唑胺凍干粉的復(fù)溶性，使復(fù)溶時(shí)間小于半分鐘，縮短冷凍干燥時(shí)間，并且叔丁醇在替莫唑胺凍干粉制劑中的殘留量較低，適合規(guī)?；a(chǎn)，能夠制備質(zhì)量穩(wěn)定的替莫唑胺凍干粉。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，方便可行，重復(fù)性較好，由于縮短了制備時(shí)間和凍干時(shí)間，因此可以降低生產(chǎn)成本，從而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式以下的具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的實(shí)施例中的方法只是用于說(shuō)明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例I :
權(quán)利要求
1.一種制備替莫唑胺凍干粉制劑的方法，其特征在于將替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、填充劑，PH調(diào)節(jié)劑溶于混合溶劑中，過(guò)濾，然后冷凍干燥，制得替莫唑胺冷凍干燥粉劑；其中所述的混合溶劑為叔丁醇/水的混合體系。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為I O. I 80。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比為I I 40。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的混合溶劑中叔丁醇與水的體積比I 2 20。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的替莫唑胺在混合溶劑叔丁醇/水混合體系中的重量百分比為O. 1% 2%。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中，所述的替莫唑胺的含量為I %至50%。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇，其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為20% 80%。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，還包括賦形劑。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述賦形劑為聚山梨酯-80，其在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為0% 50%。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述枸櫞酸鈉在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為5 % 60 %。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述鹽酸在所述的替莫唑胺冷凍干燥粉劑中的質(zhì)量百分比為1% 20%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備替莫唑胺凍干粉制劑的方法，其將替莫唑胺或其藥學(xué)上上可接受的鹽、填充劑，pH調(diào)節(jié)劑溶于混合溶劑中，過(guò)濾，然后冷凍干燥，制得替莫唑胺冷凍干燥粉劑；其中所述的混合溶劑為叔丁醇/水的混合體系。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，方便可行，重復(fù)性較好，由于縮短了制備時(shí)間和凍干時(shí)間，因此可以降低生產(chǎn)成本，從而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61K31/4188GK102949351SQ201110235080
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者秦繼紅, 桑海嬰 申請(qǐng)人:上海匯倫生命科技有限公司