專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，提供一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及制備方法。
背景技術(shù)：
三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑是由三磷酸腺苷二鈉、輔酶A及胰島素為主藥制成的無(wú)菌凍干粉針劑。每支含三磷酸腺苷鈉20mg、輔酶A50 U、胰島素4 U，用于肝炎、腎炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的癥狀改善。本品中三磷酸腺苷鈉有改善機(jī)體代謝作用，參與體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、核酸以及核苷酸的代謝，同時(shí)，又是體內(nèi)能量的來(lái)源；輔酶A是體內(nèi)代謝乙酰反應(yīng)的輔酶，對(duì)糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝起重要作用，與體內(nèi)乙酰膽堿的合成、肝糖原的積存、膽固醇量的降低及血脂含量的調(diào)節(jié)均有密切關(guān)系；胰島素有降血糖、抑制糖原分解及糖原異生、促使肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖和氨基酸、促使極低密度脂蛋白分解等作用。目前制備三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑時(shí)，通常加入較大劑量的藥用輔料來(lái)提高其溶解性和產(chǎn)品質(zhì)量。然而，賦形劑用量過(guò)多，不僅是增加產(chǎn)品的成本，更主要的是會(huì)在產(chǎn)品中引入不必要的雜質(zhì)，進(jìn)而影響患者的用藥安全。另外，采用傳統(tǒng)的凍干工藝制備三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑，其外形塌陷、凍型差，而且凍干時(shí)間長(zhǎng)，復(fù)溶及澄清度不易控制，產(chǎn)品穩(wěn)定性差。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200910075772. 0 (公開(kāi)號(hào)CN102038939A ；
公開(kāi)日2011. 05. 04)公開(kāi)了一種三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑的制備方法，該專(zhuān)利三磷酸腺苷輔酶胰島素凍干粉針劑雖在處方組成上進(jìn)行了優(yōu)化，但輔料種類(lèi)依然較多，所用輔料包括L-精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉、低分子右旋糖酐、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸和注射用水。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了避免上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，提供一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及其制備方法。本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是
本發(fā)明注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特點(diǎn)是以三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水為組分。其特征也在于每IOOOml注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素含有20g三磷酸腺苷二鈉、 5萬(wàn)單位輔酶A、4000單位胰島素、12g鹽酸精氨酸、20g右旋糖酐40、3g藥用炭，其余都是新鮮注射用水。本發(fā)明注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的制備方法的特征在于包括如下步驟
1、將稱(chēng)定的右旋糖酐-40加適量新鮮注射用水中，攪拌至完全溶解，加藥用炭，煮沸30 分鐘，降溫至60°C ；2、步驟1溶液加鹽酸精氨酸，攪拌溶解，經(jīng)鈦棒過(guò)濾脫炭，降溫至8 10°C；
3、步驟2溶液加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，再加輔酶A攪拌使其溶解完全，用2.5mol/ L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 0 6. 2。4、另取注射用水，用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2. 5，加入胰島素，攪拌使其完全溶解。5、將步驟3和步驟4溶液混合均勻，用2. 5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 0 6. 2， 加8 10°C注射用水至配制量，經(jīng)0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜除菌過(guò)濾。6、灌裝、凍干。步驟6所述凍干工藝步驟如下
a、預(yù)凍將分裝好的制品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保溫30分鐘。b、升華、干燥冷凝器溫度至_45°C 士5°C時(shí)給系統(tǒng)抽真空。系統(tǒng)真空至15 時(shí)停止凍干箱制冷，設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為10°c，開(kāi)循環(huán)泵并給載體加熱，進(jìn)行冷凍升華。逐漸升高載體溫度至；35 40°C ；制品溫度在30°C保持1. 5小時(shí)。本發(fā)明的有益效果在于
本發(fā)明提供的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的配方組分更加合理，制得的凍干粉針劑外觀(guān)飽滿(mǎn)，加水迅速溶解，溶液澄清，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性良好。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特點(diǎn)是以三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水為組分。每IOOOml注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素含有20g三磷酸腺苷二鈉、5萬(wàn)單位輔酶A、4000單位胰島素、12g鹽酸精氨酸、 20g右旋糖酐40、3g藥用炭，其余都是新鮮注射用水。本發(fā)明的生產(chǎn)工藝包括理瓶一洗、烘、滅瓶一洗、滅、烘塞一配制一灌裝一冷凍干燥一軋蓋一燈檢一包裝一入庫(kù)。1.洗、烘、滅瓶理后的西林瓶入洗瓶機(jī)中，用注射用水經(jīng)超聲波粗洗，三氣三水精洗，于隧道烘箱中滅菌。其控制參數(shù)壓縮空氣壓力0. 30 0. 45Mpa,注射用水壓力彡0. !35Mpa，水溫60°C 80°C，滅菌溫度350°C 360°C，滅菌時(shí)間大于5分鐘。2.洗、滅、烘塞塞于膠塞清洗機(jī)中，用純化水經(jīng)超聲波粗洗，注射用水精洗，純蒸汽滅菌(相應(yīng)的蒸汽壓力最大不超過(guò)0. 16Mpa，121°C，滅菌45分鐘)，真空干燥(真空度為-0. 09Mpa時(shí)，保持10分鐘)。3.配制主料輔酶A按標(biāo)示量120%、三磷酸腺苷二鈉按標(biāo)示量110%計(jì)算原料使用量；將稱(chēng)定的右旋糖酐-40加適量新鮮注射用水中，攪拌至完全溶解，加配制體積0. 3% 的藥用炭，煮沸30分鐘，降溫至60°C，加處方量鹽酸精氨酸，攪拌溶解，經(jīng)鈦棒過(guò)濾脫炭，降溫至8 10°C，加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，再加輔酶A攪拌使其溶解完全，用2. 5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 0 6. 2，蓋好桶蓋，備用。另取注射用水，用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2. 5，加入胰島素，攪拌使其完全溶解，再將兩濾液混合均勻，用2. 5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 0 6. 2，加8 10°C注射用水至配制量，經(jīng)0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜除菌過(guò)濾，半成品檢驗(yàn)合格后放行。4.灌裝藥液經(jīng)0. 22um濾膜除菌過(guò)濾，無(wú)菌灌裝，裝量1. Oml 士 2% 無(wú)可見(jiàn)異物；半壓塞2mm 3mm ；裝入凍干機(jī)。灌裝時(shí)限小于6小時(shí)。5.冷凍干燥將分裝好的制品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保溫30分鐘。冷凝器溫度至-45°C 士5°C時(shí)給系統(tǒng)抽真空。系統(tǒng)真空至15 時(shí)停止凍干箱制冷，設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為10°C，開(kāi)循環(huán)泵并給載體加熱，進(jìn)行冷凍升華。逐漸升高載體溫度至35 400C ；制品溫度在30°C保持1. 5小時(shí)。干燥結(jié)束，全壓塞后，制品出箱。6.軋蓋要求刀口平滑，三指法手?jǐn)Q鋁塑蓋不應(yīng)有松動(dòng)現(xiàn)象。7.燈檢在照度為1000 15001x燈檢箱內(nèi)燈檢，檢出可見(jiàn)異物等廢品，合格品分區(qū)存放、狀態(tài)標(biāo)志清晰。8.包裝、入庫(kù)標(biāo)簽、包裝盒、箱(外觀(guān)、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期內(nèi)容準(zhǔn)確、字跡清晰)；裝盒、裝箱數(shù)量準(zhǔn)確。本發(fā)明保護(hù)范圍不限于上述實(shí)施例，凡是依據(jù)本發(fā)明技術(shù)原理所作的顯而易見(jiàn)的技術(shù)變形，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特征在于，該注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素是由三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特征在于，每IOOOml注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素含有20g三磷酸腺苷二鈉、5萬(wàn)單位輔酶A、4000單位胰島素、12g 鹽酸精氨酸、20g右旋糖酐40、3g藥用炭，其余都是新鮮注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將稱(chēng)定的右旋糖酐-40加適量新鮮注射用水中，攪拌至完全溶解，加藥用炭，煮沸 30分鐘，降溫至60 0C ；(2)步驟(1)溶液加鹽酸精氨酸，攪拌溶解，經(jīng)鈦棒過(guò)濾脫炭，降溫至8 10°C；(3)步驟(2)溶液加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，再加輔酶A攪拌使其溶解完全，用 2. 5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 0 6. 2 ；(4)另取注射用水，用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.5，加入胰島素，攪拌使其完全溶解；(5)將步驟(3)和步驟(4)溶液混合均勻，用2.5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 0 6. 2，加8 10°C注射用水至配制量，經(jīng)0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜除菌過(guò)濾；(6)灌裝、凍干;步驟(6)所述凍干工藝步驟如下a、預(yù)凍將分裝好的制品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保溫30分鐘；b、升華、干燥冷凝器溫度至_45°C士5°C時(shí)給系統(tǒng)抽真空；系統(tǒng)真空至15 時(shí)停止凍干箱制冷，設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為10°C，開(kāi)循環(huán)泵并給載體加熱，進(jìn)行冷凍升華；逐漸升高載體溫度至35 40°C ；制品溫度在30°C保持1. 5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及其生產(chǎn)工藝，注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素由三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水組成的。將右旋糖酐-40加注射用水溶解，加藥用炭后煮沸再冷卻，冷卻液加鹽酸精氨酸溶解脫炭；脫炭溶液加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，加輔酶A攪拌使其溶解完全，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，加胰島素鹽酸水溶液混合，再用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，加注射用水配制、過(guò)濾、灌裝、凍干制備而成。本發(fā)明方法制備的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的配方組分更加合理，制得的凍干粉針劑外觀(guān)飽滿(mǎn)，加水迅速溶解，溶液澄清，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性良好。
文檔編號(hào)A61K38/29GK102397536SQ20111029498
公開(kāi)日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者朱永杰, 武東亮, 白宗鋒 申請(qǐng)人:河南輔仁懷慶堂制藥有限公司