專利名稱：吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物，它們的制備方法以及含有它們的抗菌組合物和進(jìn)料添加劑。
已經(jīng)知道這類吡啶并苯并噁二嗪羧酸具有抗菌活性。這樣的例子可以在EP-O 259 804，EP-O 343 524及European Journal of Medicinal Chemistry 26，889(1991)中找到。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)化合物 (Ⅰ)，其中R1是氫或被羥基或鹵素任意取代的C1-C4烷基，R2獨(dú)立于R1，是氫或甲基，R3是氫或C1-C4烷基，R4是氫，被羥基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的
C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，X1是氫或鹵素，并且Z是下式基團(tuán) 其中R7是氫，羥基，-NR10R11，羥甲基，-CH2-NR10R11，羧基，甲氧羰基或乙氧羰基，R10是氫，被羥基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分具有1-4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3?；?，并且R11是氫或甲基，R8是氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R9是氫或甲基，R6是氫或甲基，R5是氫，甲基或式-CH＝CH-CO2R5′，-CH2-CH2-CO2R5′，-CH2-CO-CH3或-CH2-CH2-CN的基團(tuán)，R5′是甲基或乙基，并且B是-CH2-，O或一直接鍵。
式(Ⅰ)化合物可以以外消旋體或?qū)τ丑w純化合物的形式存在，也可以以其藥物上可接受的水合物及酸加成鹽的形式或以其堿金屬，堿土金屬，銀和鈲鹽的形式存在。
式(Ⅰ)化合物可通過式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2，R3，R4和X1如上定義，并且X2是鹵素，特別是氟或氯，與式(Ⅲ)化合物其中Z如上定義，任意地在酸接受劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)來獲得。
與已知的這種結(jié)構(gòu)類型的代表物相比，本發(fā)明化合物具有更強(qiáng)的抗菌作用，特別是對革蘭氏陽性菌。因此，它們適合于作為人和獸藥的活性成分。后者也包括魚的治療以達(dá)到對細(xì)菌感染的治療或預(yù)防。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是那些化合物，其中R1是氫或被羥基任意取代的C1-C3烷基，R2獨(dú)立于R1，是氫或甲基，
R3是氫，甲基或乙基，R4是氫，被羥基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，X1是氫，氟或氯，并且Z是下式基團(tuán) 其中R7是氫，羥基，-NR10R11，羥甲基或-CH2-NR10R11，R10是氫，被羥基任意取代的C1-C3烷基，烷氧基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氫或甲基，R8是氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R9是氫或甲基，R5是氫或甲基，R6是氫，并且B是-CH2-，O或一直接鍵，它們的藥物上可接受的水合物和酸加成鹽以及它們的堿金屬，堿土金屬，銀和鈲鹽。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是那些化合物，其中R1是氫或甲基，R2是氫，R3是甲基或乙基，R4是氫，甲基或乙基，X1是氟，并且Z是下式基團(tuán) 其中R7是氫，羥基，-NR10R11，羥甲基或-CH2-NR10R11，R10是氫，甲基，烷氧基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氫或甲基，R8是氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R6是氫，R9是氫或甲基，R5是氫或甲基，并且B是-CH2-，O或一直接鍵，它們的藥物上可接受的水合物和酸加成鹽以及它們的堿金屬，堿土金屬，銀和鈲鹽。
特別提到下列式(Ⅰ)化合物

續(xù)
續(xù)
續(xù)

續(xù)
續(xù)
續(xù)
續(xù)
續(xù)
如果式(Ⅰ)化合物通過例如使用9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和2，8-二氨雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷來制備，則該反應(yīng)過程可用下列反應(yīng)式來表示 用作起始化合物的式(Ⅰ)化合物是已知的或可用已知方法加以制備?？扇我馐褂闷渫庀w，對映體或純的非對映異構(gòu)體。
可提到的例子有9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-2-羥甲基-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-3-乙基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯用作起始化合物的式(Ⅲ)的胺是已知的，手性胺即可使用其外消旋體也可使用其對映體或非對映異構(gòu)體純的化合物。
可提到的例子有2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2-甲基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2-氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，4-甲基-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，5-甲基-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-二甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-乙氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-甲氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-羥基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，5-異丙基-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-氨基-5-異丙基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-氨基-5-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，2-氨基-5-環(huán)丙基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯，8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2-烯，8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯，2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氧羰基氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-叔丁氧羰基氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-芐氧羰基氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-烯丙氧羰基氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氧羰基氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-叔丁氧羰基氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-環(huán)丙氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，
2-二甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-[(2-羥乙基)氨基]-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-1-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-2-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-芐氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-烯丙氧羰基氨基甲基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-4-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-5-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-6-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-7-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯，2-氨基-9-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯。
取代的8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯和8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2-烯構(gòu)成了申請人提出的一份專利申請(Le A 29200)的主題，然而它并不屬于本技術(shù)領(lǐng)域。
通式(Ⅳ)化合物
其中R7，R8和R9如上定義，可通過合適的二烯與合適的親二烯進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)而得到，該反應(yīng)可在分子間或分子內(nèi)進(jìn)行，然后任意地進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)以形成吡咯烷環(huán)，如果合適，引入生物作用所需的取代基，最后從吡咯烷的氮上清除保護(hù)基。
如果Diels-Alder反應(yīng)是在分子內(nèi)進(jìn)行，則式(1)或(2)化合物 其中R8和R9如上定義，P是保護(hù)基(如烯丙基，?；?，氨基甲?；蛉郊子位?，并且Z是氫，羧基，羧酸酯或甲酰胺基，CN或NO2，轉(zhuǎn)化為式(3)化合物[從(1)起始]或式(4)化合物[從(2)起始]
其中R8R9，P和Z如上定義。
相似類型的一些分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)是已知的J.M.Mellor，A.M.Wagland;J.Chem.Soc.Perkin I，997-1005(1989);W.R.Roush，S.E.Hall;J.Am.Chem.Soc.103，5200(1980);E.Ciganek;Organic Reaction 32，1-374(1984)。然而，這些研究沒有對適用于該反應(yīng)同時可容易除去的保護(hù)基加以說明。
如果Diels-Alder反應(yīng)在分子間進(jìn)行，則式(5)的二烯與式(6)的親二烯反應(yīng)得到式(7)化合物，然后對基團(tuán)Z1和Z2任意地進(jìn)行改變?nèi)鐚h(huán)狀的羧酸酐轉(zhuǎn)化成二酯后，將式(7)化合物環(huán)化成式(8)的內(nèi)酰胺，同時除去保護(hù)基P1或P1和P2。

在式(5)，(6)，(7)和(8)中，R8和R9如上定義，P1是?；虬被柞；Ｗo(hù)基，如果P2是氫，或者P1與P2一起形成酰亞胺，并且Z1和Z2是氫，羧基，羧酸酯或甲酰胺基，CN或NO2，必須的是兩個基團(tuán)Z1和Z2中至少有一個是羧酸酯基，甲酰胺基或CN，或者Z1和Z2一起形成一個橋以得到環(huán)狀羧酸酐。
優(yōu)選的保護(hù)基P，P1和P2是那些保護(hù)基即在用于清除這些保護(hù)基的條件下環(huán)化成內(nèi)酰胺的反應(yīng)可以發(fā)生，并且如果合適第二個仍然是游離狀的羧基可以用作溶劑的醇來酯化以使所有的反應(yīng)步驟在一鍋反應(yīng)中進(jìn)行，并且可能的非對映異構(gòu)體及對映體純的起始物質(zhì)不以失控的方式被轉(zhuǎn)化成不能拆分或不易拆分的異構(gòu)體混合物。
提到的例子有1.叔丁氧羰基保護(hù)基(用酸的水或醇液清除)2.苯二甲酰亞氨基保護(hù)基(用伯胺在含水或無水醇溶劑中氨解)



用于Diels-Alder反應(yīng)的合適的稀釋劑是任何惰性有機(jī)溶劑。它們優(yōu)選醚如異丙醚，正丁醚，二甲氨基乙烷，四氫呋喃和茴香醚，烴如已烷甲基環(huán)已烷，甲苯，二甲苯和苯，以及鹵代烴如氯仿，1，2-二氯乙烷和氯苯。然而，Diels-Alder反應(yīng)也可在沒有溶劑的情況下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度可在相對寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在約-20℃和+200℃之間，優(yōu)選在-20℃和+150℃之間進(jìn)行。Diels-Alder反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行，也可以使用高至1.5GPa的壓力下以加速該反應(yīng)。
式(7)化合物得到式(8)化合物的進(jìn)一步的反應(yīng)可如實(shí)施例所述來進(jìn)行，或按有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的已知方法來進(jìn)行。
需要進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)以從式(3)，(4)或(8)化合物得到式(Ⅲ)化合物。
提到的例子有將酯水解為羧酸，將羰基如酯還原為醛或醇或內(nèi)酰胺基還原為吡咯烷，將羥基轉(zhuǎn)化為氨基，將羧基或其衍生物通過降解一個碳原子而轉(zhuǎn)化為胺基，用分子中存在的胺基將醛還原性胺化，用胺將分子中存在的醛還原性胺化，引入保護(hù)基并將保護(hù)基從吡咯烷的氮上清除同時任何存在于分子中的其它保護(hù)基保持不變。
這些反應(yīng)可如實(shí)施例所述進(jìn)行，或按有機(jī)化學(xué)中所用的常規(guī)方法進(jìn)行。
式(3)，(4)或(8)化合物得到式(Ⅲ)化合物的進(jìn)一步的反應(yīng)可用下列反應(yīng)式來說明



大多數(shù)式(1)，(2)，(5)和(6)起始物質(zhì)是已知的或可用有機(jī)化學(xué)的已知方法來制備。
(Ⅱ)與(Ⅲ)(其中化合物(Ⅲ)也可以以其鹽例如鹽酸鹽的形式使用)的反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑中進(jìn)行，稀釋劑的例子有二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺，四氫噻吩砜，乙腈，水，醇如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇或乙二醇-甲醚，或者吡啶。也可以使用這些稀釋劑的混合物。
可以使用的酸結(jié)合劑可以是任何常規(guī)的無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑。它們優(yōu)選堿金屬氫氧化物，堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺和脒。下面提到的是特別合適的三乙胺，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBV)或過量的胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在約20和200℃之間，優(yōu)選80和180℃之間進(jìn)行。
反應(yīng)可在大氣壓或升高的壓力下進(jìn)行。操作壓力通常為1bar和100bar之間，優(yōu)選1和10bar之間。
本發(fā)明方法以每摩爾化合物(Ⅱ)使用1至15摩爾，優(yōu)選1至6摩爾化合物(Ⅲ)來進(jìn)行。
游離的氨基可在反應(yīng)過程中用合適的氨基保護(hù)基如叔丁氧羰基加以保護(hù)，并且在反應(yīng)完成后用合適的酸如鹽酸或三氟乙酸處理使其再次游離出來(參見Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)，Vol.E4.P.144(1983);J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry (1973)，p.43).
本發(fā)明的酯可通過相應(yīng)羧酸的堿金屬鹽(該鹽可用保護(hù)基如叔丁氧羰基任意地對其N原子加以保護(hù))與合適的鹵代烷基衍生物在溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜或四甲基脲中在約0-100℃，優(yōu)選0-50℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)來獲得。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可用常規(guī)方法制備，例如將甜菜堿溶解在足量的酸的水溶液中并用水混溶的有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈將鹽沉淀。也可以在水或醇如乙二醇-乙醚中加熱等當(dāng)量的甜菜堿和酸，然后蒸發(fā)至干或抽濾出沉淀的鹽。藥物上可接受的鹽可理解為例如鹽酸，硫酸，乙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸，甲苯-4-磺酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，embonic酸，谷氨酸或天冬氨酸的鹽。本發(fā)明化合物也可與酸性或堿性離子交換劑結(jié)合。
本發(fā)明羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽可通過例如下列方法得到將甜菜堿溶解在少于化學(xué)計量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，濾除不溶的甜菜堿并蒸發(fā)濾液至干。鈉，鉀或鈣鹽是藥物上合適的。堿金屬或堿土金屬鹽與合適的銀鹽如磷酸銀反應(yīng)得到相應(yīng)的銀鹽。
本發(fā)明化合物具有很強(qiáng)的抗菌活性和低的毒性，它們具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的寬的抗菌譜，特別用于抵抗對各種抗菌素如青霉素;頭孢菌素，氨基甙，磺酰胺和四環(huán)素具有耐受性的病菌。
這些有價值的性質(zhì)使得所說的化合物用作醫(yī)療和獸醫(yī)領(lǐng)域的化學(xué)治療劑，并用于保護(hù)無機(jī)和有機(jī)物質(zhì)，特別是所有類型的有機(jī)物，如多聚物，潤滑劑，涂料，纖維，皮革，紙和木材，食物和水。
本發(fā)明化合物具有抵抗非常廣譜微生物的活性。它們可用于控制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌及細(xì)菌樣微生物，并用于防止，減緩和/或治愈這些病原體引起的疾病。
本發(fā)明化合物的特點(diǎn)在于對休眠和具耐受性的病菌具有增強(qiáng)的作用。對于休眠的細(xì)菌，即檢測不出其生長的細(xì)菌，在低于相似物質(zhì)的濃度下本發(fā)明化合物即具有活性。這點(diǎn)不僅適用于所用的量，也適用于其破壞率。這些結(jié)果可用革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌，特別是金黃色釀膿葡萄球菌，藤黃細(xì)球菌和糞便腸球菌來觀察。
本發(fā)明化合物對那些被劃分為對類似物質(zhì)不敏感的細(xì)菌特別是具耐受性的金黃色釀膿葡萄球菌和糞便腸球菌顯示出驚人高的抗菌作用。
本發(fā)明化合物具有特別的抗細(xì)菌和細(xì)菌樣微生物的活性。因此它們特別適用于人和獸醫(yī)領(lǐng)域以預(yù)防和化療由這些病原體引起的局部和全身的感染。
本化合物也適用于控制由原蟲和蠕蟲引起的感染。
本發(fā)明化合物可以以各種藥物制劑來使用。提到的優(yōu)選的藥物制劑有片劑，包衣片劑，膠囊，丸劑，粒劑，栓劑，注射和口服溶液，懸浮液和乳液，以及糊劑，藥膏，凝膠，乳油，洗劑，粉末和噴霧劑。
最小抑制濃度(MIC)通過在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上的連續(xù)稀釋法來測定。對于每一個受試物質(zhì)制備一系列含遞減活性成份濃度的瓊脂盤，這些含遞減活性成份濃度的瓊脂盤是通過漸次兩倍稀釋得到的。將瓊脂盤用多孔接種器(Denley)接種。用事先稀釋過的病原體的過夜培養(yǎng)物進(jìn)行接種以使每一個接種孔含有約104菌落形成粒子。將接種過的瓊脂盤在37℃培養(yǎng)并在約20小時后評價其病菌的生長。MIC(μm/ml)顯示出最低活性成份濃度，在該濃度下用裸眼觀察不到病毒的生長。
下表列出了本發(fā)明一些化合物的MIC值，并與作為參考化合物的9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]-苯并噁二嗪-6-羧酸(EP-0259804)加以比較。
表MIC 實(shí)施例1
9-氟-3-甲基-10-(2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸在氬氣下將500mg(1.77mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與450mg(3.51mmol)2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在15ml吡啶中在100℃下加熱8小時。將混合物在高真空下濃縮并將殘余物用乙醇重結(jié)晶并干燥。
產(chǎn)量410mg(理論值的59%)熔點(diǎn)260-262℃(分解)實(shí)施例2 10-(2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸類似于實(shí)施例1通過與2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷進(jìn)行反應(yīng)而得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)256-258℃(分解)
實(shí)施例3 10-(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁嗪-6-羧酸類似于實(shí)施例1通過與(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)255-257℃。
實(shí)施例4 10-(2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]壬烷-7-基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氬氣下將100mg(0.35mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與80mg(0.71mmol)2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]壬烷在4ml吡啶中在100℃加熱4小時。將混合物在高真空下濃縮，將殘余物用乙醇重結(jié)晶并干燥，得到的標(biāo)題化合物含有約15%區(qū)域異構(gòu)體。
產(chǎn)量60mg(理論值的46%)熔點(diǎn)220-224℃(分解)。
實(shí)施例5 9-氟-3-甲基-10-(2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氬氣下將150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與120mg(0.79mmol)2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在100℃下加熱4小時。將混合物在高真空下濃縮，將殘余物用甲醇重結(jié)晶并干燥。產(chǎn)量118mg(理論值的54%)
熔點(diǎn)233-235℃(分解)。
實(shí)施例6 10-(2-氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸類似于實(shí)施例1通過與2-氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)246-250℃(分解)實(shí)施例7 10-(2-氨基-5-異丙基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸類似于實(shí)施例1通過與2-氨基-5-異丙基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)194-199℃。
實(shí)施例8 10-(2-氨基-5-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氬氣下將150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與120mg(0.79mmol)2-氨基-5-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在100℃下加熱4小時。將混合物在高真空下濃縮，將殘余物用甲醇/氯仿重結(jié)晶并干燥。
產(chǎn)量90mg(理論值的41%)
熔點(diǎn)231-233℃(分解)。
實(shí)施例9 10-(2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氬氣下將150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與120mg(0.78mmol)2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在115℃下加熱4小時。將混合物在高真空下濃縮，將殘余物用甲醇重結(jié)晶并干燥。
產(chǎn)量154mg(理論值的70%)熔點(diǎn)270-272℃(分解)。
實(shí)施例10
10-(2-甲氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸類似于實(shí)施例5與2-甲氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)272-274℃(分解)。
實(shí)施例11 10-(2-羥基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氬氣下將150mg(0.53mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與110mg(0.79mmol)2-羥基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯在5ml吡啶中在115℃下加熱14小時。將混合物在高真空下濃縮，將殘余物用甲醇重結(jié)晶并干燥。
產(chǎn)量63mg(理論值的30%)。
實(shí)施例12 10-(8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸在氮?dú)庀聦?46mg(3.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸，553mg(4.5mmol)8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2-烯(實(shí)施例A的產(chǎn)物)和吡啶(24ml)的混合物在100℃下攪拌4h。將混合物在高真空下濃縮，將粗品與甲醇一起攪拌，抽濾并在60℃下干燥。
產(chǎn)量850mg(理論值的66%)熔點(diǎn)309℃。
實(shí)施例13
(1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-乙氧羰氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]有[1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸氮?dú)庀聦?82mg(1.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸，315mg(1.5mmol)(1SR，2RS，6SR)-2′-乙氧羰氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(實(shí)施例C產(chǎn)物)和8.5ml吡啶的混合物在100℃下加熱4h。然后將其在高真空下濃縮，將殘余物與甲醇一起攪拌，抽濾并在60℃下干燥。
產(chǎn)量350mg(理論值的74%)熔點(diǎn)195℃。
實(shí)施例14 (1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]有[1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸將480mg(1.0mmol)1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-乙氧羰氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]有[1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸(實(shí)施例Ⅱ產(chǎn)物)，640mg(2.0mmol)氫氧化鋇八水合物，甲醇(5ml)和水(2.5mmol)的混合物在80℃加熱4h。再加入相同量的溶劑并將混合物在80℃下進(jìn)一步攪拌36h。冷卻后，抽濾出沉淀，用少量甲醇和水洗滌并干燥，將所得固體懸浮在5ml水中并用1N鹽酸酸化。抽濾出殘留的固體并干燥。
產(chǎn)量400mg(理論值的98%)熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例15 (1′SR，2′RS，6′RS)-9-氟-3-甲基-10-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如實(shí)施例12所述將282mg(1.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和228mg(1.5mmol)(1SR，2RS，6SR)-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(實(shí)施例N產(chǎn)物)在8.5ml吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量250mg(理論值的61%)熔點(diǎn)293℃。
實(shí)施例16 (1′SR，2′RS，6′RS)-10-(2′-氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如實(shí)施例12所述將455mg(1.6mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與 300mg(2.1mmol)2-氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯在10mg吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量500mg(理論值的78%)熔點(diǎn)233℃。
實(shí)施例17 (1′SR，2′SR，6′RS)-9-氟-10-(2′-羥甲基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如實(shí)施例12所述，將845mg(3.0mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與690mg(4.5mmol)2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯在24ml吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量650mg(理論值的52%)熔點(diǎn)240℃。
實(shí)施例18
(1′SR，2′SR，6′RS)-10-(2′-氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如實(shí)施例12所述，將425mg(1.5mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸與270mg(20mmol)2-氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯在10ml吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量400mg(理論值的67%)熔點(diǎn)242℃。
實(shí)施例19 (1′SR，2′SR，6′SR)-10-(2′-叔丁氧羰氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如實(shí)施例12所述將469mg(1.7mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和665mg(2.5mmol)2-叔丁氧羰氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯在15ml吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量550mg(理論值的64%)。
實(shí)施例20 (1′SR，2′SR，6′SR)-10-(2′-氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸三氟乙酸鹽將500mg(9.0mmol)實(shí)施例19的標(biāo)題化合物懸浮在10ml冰冷卻的三氟乙酸中并熱至室溫。室溫下1h后，用甲醇沉淀出產(chǎn)物，抽濾并在50℃下干燥。
產(chǎn)量500mg(理論值的90%)熔點(diǎn)247℃(分解)。
實(shí)施例21 (1′SR，2′SR，6′SR)-9-氟-3-甲基-10-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如實(shí)施例12所述，將455mg(1.6mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和319mg(2.1mmol)2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯在10ml吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量650mg(理論值的98%)熔點(diǎn)247℃。
實(shí)施例22
(1′SR，2′SR，6′SR)-10-[2′-(叔丁氧羰氨基)甲基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸如實(shí)施例12所述，將469mg(1.7mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸和 595mg(2.5mmol)2-(叔丁氧羰氨基)甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯在10mg吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量580mg(理論值的59%)實(shí)施例23 (1′SR，2′SR，6′SR)-10-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪-6-羧酸三氟乙酸鹽如實(shí)施例20所述，將500mg(1.0mmol)實(shí)施例22的標(biāo)題化合物與10ml三氟乙酸反應(yīng)。
產(chǎn)量480mg(理論值的88%)
熔點(diǎn)251℃(分解)。
熔點(diǎn)248-250℃(分解)。
實(shí)施例A8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2-烯A.1.(E)-1-溴-2，4-戊二烯 起始物質(zhì)為在0℃下的84g(1.0mol)1，4-戊二烯-3-醇。攪拌的情況下向起始物質(zhì)中滳加150ml(≈1.3mol)48%氫溴酸水溶液以使其內(nèi)部溫度不超過5℃。滳加完成后，室溫下繼續(xù)攪拌1h。分出有機(jī)相，不用化而進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量107-129g(理論值的73-88%)。
A.2.(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯 起始物質(zhì)是228g(4.0mol)1-氨基-2-丙烯。在攪拌的情況下滴加58.8g(0.4mol)(E)-1-溴-2，4-戊二烯(實(shí)施例A.1.的標(biāo)題化合物)。通過冷卻將內(nèi)部溫度保持在20-30℃的范圍內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h并在150mbar下濃縮。加入20g(0.5mol)氫氧化鈉在200ml水中的溶液，將混合物用100ml二氯甲烷萃取兩次，將萃取液用硫酸鈉干燥，加入0.1g4-羥基茴香醚，將混合物濃縮并在40mbar下蒸餾。將餾出液通過加入10-20ppm的4-羥基茴香醚來老化。
產(chǎn)量33-35g(理論值的67-72%)沸點(diǎn)40mbar下77-82℃1H NMR(CDCl3)δ＝6.07-6.48(m，2H);5.64-6.07(m，2H);5.00-5.27(m，4H);3.19-3.36 ppm (m，4H)。
A.3.N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)乙酰胺 起始物質(zhì)是24.6g(0.2mol)(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯(實(shí)施例A.2.的標(biāo)題化合物)。滴加22.4g乙酸酐并將混合物在室溫下攪拌過液。將其濃縮并將粗品進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。A.4.8-乙?；?8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2-烯 uqf 33.1g(0.2mol)N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)乙酰胺(實(shí)施例A.3.標(biāo)題化合物)溶解在200ml二甲苯中，通入劇烈的氮?dú)饬?5分鐘，加入0.1g4-羥基茴香醚然后將混合物回流過夜。將其濃縮并在高真空下蒸餾。
產(chǎn)量23.1g(理論值的70%，基于實(shí)施例A.2.的標(biāo)題化合物)沸點(diǎn)0.05mbar下88-93℃。
A.5.8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2-烯 將16.5g(0.1mol)8-乙?；?8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2-烯(實(shí)施例A.4.標(biāo)題化合物)在100ml45%氫氧化鈉水溶液，50ml水和100ml，1，2-乙二醇的混合物中回流3h。冷卻后，將混合物用50ml乙醚萃取4次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在高真空下蒸餾。
產(chǎn)量6.6g(理論值的54%)沸點(diǎn)0.35mbar 下36-44℃1H NMR(CDCl3)δ＝5.79(m，1H);5.74(m，1H);3.02-3.17(m，2H);2.47-2.72(m，2H);2.06-2.30(m，2H);1.91-2.06(m，2H);1.68(m，1H);1.45ppm (m，1H).
實(shí)施例B(1RS，2RS，6SR)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體B)
B.1.N-[(E)-，4-戊二烯]苯鄰二甲酰亞胺 將185g(1.0mol)苯鄰二甲酰亞胺鉀置于800mlDMF中。攪拌下滴加147g(1.0mol)(E)-1-溴-2，4-戊二烯(實(shí)施例A.1.的標(biāo)題化合物)，通過冷卻使內(nèi)部溫度保持在30℃以下。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過液，然后倒在1.61冰水中同時進(jìn)行攪拌，抽濾出沉淀，用水洗滌并在室溫下干燥以達(dá)到恒重。
產(chǎn)量177-200g(理論值的83-94%)熔點(diǎn)118-121℃(乙醇重結(jié)晶樣品)1H NMR(CDCl3)δ＝7.85和7.72(m，4H，aryl-H);6.2-6.4(m，2H，H在C-3和C-4);5.75(dt，1H，H在C-2，J＝14和6 Hz);5.20(d，1H，Ha在C-5，J＝15 Hz);5.10(d，1H，Hb在C-5，J＝8Hz);4.33ppm(d，2H，H在C-1，J＝6Hz)。
B.2.(E)-1-氨基-2，4-戊二烯 將400g二(乙-氨乙基)胺和213g(1.0mol)N-[(E)-2，4-戊二烯]苯鄰二甲酰亞胺(實(shí)施例B.1.標(biāo)題化合物)置于裝配有一個10cmVigreux 柱的21蒸餾儀中，并在60mbar下加熱至沸。將產(chǎn)品在60mbar下在45-60℃的溫度范圍內(nèi)蒸餾。餾出液通過加入10-20ppm的4-羥基世界面貌香醚來老化。
產(chǎn)量71-80g(理論值的86-96%)B.3.(E)-4-[(E)-2，4-戊二烯氮基]-2-丁烯酸乙酯 在0℃下將41.6g(0.5mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實(shí)施例B.2.標(biāo)題化合物)和50.6G(0.5mol)三乙胺置于250mlTHF中并滴加96.5g(0.5mol)(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯在250mlTHF中的溶液。用冰冷卻使其內(nèi)部溫度保持在5℃以下。將混合物在0℃下攪拌5hj，然后室溫下攪拌過夜。先后加入500mlMTBE和500ml1M氫氧化鈉溶液，振搖混合物，分開各相，水相用100mlMTBE萃取一次，將合并在有機(jī)相用硫酸鈉干燥，加入100ml甲苯和0.1g4-羥基茴香醚并將混合物濃縮(避免溫度超過40℃)。將殘余物在1kg硅膠(63-200μm)上進(jìn)行柱層析純化，用環(huán)已烷/丙酮2∶1洗脫。再加0.1g4-羥基茴香醚并將混合物濃縮，溫度避免超過40℃。
產(chǎn)量52.7-58.6g(理論值的54-60%)黃色油狀物Rf＝0.241H NMR(CDCl3)δ＝6.99(dt，1H，J＝15和5.5Hz);6.1-6.45(m，2H);5.98(d，1H，J＝15Hz);5.75(dt，1H，J＝15和6.5Hz)，5.18(d，1H，J＝15 Hz);5.06(d，1H，J＝10 Hz);4.19(q，2H);3.42(dd，2H);3.31(d，2H);1.29ppm(t，3H).
B.4.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體B) 起始物質(zhì)是97.5g(0.5mol)(E)-4-[(E)-2，4-戊二烯氨基]-2-丁烯酸乙酯(實(shí)施例B.3.標(biāo)題化合物)在250ml甲苯中的溶液。滴加114.5g(0.525mol)碳酸二叔丁基酯在250ml甲苯中的溶液。滴加114.5g(0.525mol)碳酸二叔丁基酯在250ml甲苯中的溶液并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后通入劇烈的氮?dú)饬鞴?5分鐘，加入0.1g4-羥基茴香醚并將混合物回流6h。將其濃縮并將殘余物在1kg硅膠(63-200μm)上進(jìn)行柱層析純化，用環(huán)已烷/丙酮8∶1洗脫。
產(chǎn)量109-134g(理論值的74-91%)，黃色油狀物，兩種非對映異構(gòu)體A和B的4∶1混合物Rf＝0.251H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.77(m，1H(A)和1H(B));5.68(m.1H(A)和1H(B));4.14(m，2H(A)和2H(B));3.65(m，2H(A)和1H(B));3.48(dd，1H));3.27(dd，1H(B));3.00(m，1H(A)和1H(B);2.85(dd，1H(A));2.76(m，1H(B));2.60(m，1H(A));2.25-2.55(m，3H(A)和4H(B));1.93(m，1H(A));1.51(s，9H(B));1.44(s，9H(A));1.25ppm(t，3H(A)和3H(B))。
B.5.(1RS，2RS，6SR)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體B) 將6.0g(20mol)實(shí)施例B.4.的標(biāo)題化合物置于20ml二噁烷中。冷卻下滴加20ml濃鹽酸以使其內(nèi)部溫度不超過30℃。滴加完后，將混合物攪拌10分鐘。加入40ml二氯甲烷并在冰冷卻下滴加40ml冰冷卻的20%氫氧化鈉溶液。分出有機(jī)相，將水相用二氯甲烷萃取一次并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。將3.0g粗品在100g硅膠(63-200μm)上進(jìn)行柱層析純化，用環(huán)已烷/乙醇/17%氨水溶液(1∶2∶0.1)洗脫。
產(chǎn)量0.8g非對映異構(gòu)體A和0.8g非對映異構(gòu)體BRf實(shí)施例B.4.標(biāo)題化合物為0.79非對映異構(gòu)體B為0.21非對映異構(gòu)體A為0.11
1H NMR(CDCl3)非對映異構(gòu)體Aδ＝5.83(d，1H);5.69(m，1H0;4.15(q，2H);3.21-3.38(m，2H);2.52-2.89(m，3H);2.21-2.52(m，3H);1.95(m，1H);1.28ppm(t，3H).
非對映異構(gòu)體Bδ＝5.64-5.87(m，2H);4.16(q，2H);3.14-3.33(m，2H);2.82(dd，1H);2.15-2.74(m，6H);1.28ppm(t，3H)。
實(shí)施例C(1SR，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯C.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸 起始物質(zhì)是30.8g(0.55mol)氫氧化鉀在500ml水中的溶液。在氮?dú)庀聦?47.7g(0.5mol)實(shí)施例B.4.標(biāo)題化合物在500ml甲醇中的溶液加入起始物溶液中并且將混合物在60℃攪拌8h。冷卻后，將反應(yīng)溶液用500ml水稀釋，并慢慢倒入125ml乙酸，同時攪拌。加完后，將混合物在冰浴中放置30分鐘，抽濾出沉淀，用水洗滌并在50℃下干燥至恒重。
產(chǎn)量84-98g(理論值的63-73%)熔點(diǎn)174-176℃(異丙醇/水1∶1重結(jié)晶樣品)
1H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.83(m，1H，H在C-5);5.74(m，1H，H在C-4);3.65-3.80(m，2H，Ha在C-7和Ha在C-9);3.09(dd，1H，Hb在C-9);2.92(dd，1H，HbonC-7);2.70(m，1H，H在C-2);2.35-2.60(m，3H，Ha和Hb在C-3和H在C-6);2.01(m，1H，H在C-1);1.5ppm(s，9H).
C.2.(1SR，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 起始物質(zhì)是53.3g(0.2mol)實(shí)施例C.1.標(biāo)題化合物和22.2g(0.22mol)三乙胺在200ml無水THF中的溶液。在冰/鹽混合物冷卻下，向上述溶液中滴加22.8g(0.21mol)氯甲酸乙酯在40mlTHF中的溶液以使內(nèi)部溫度不超過-10℃。加完后，將混合物在低溫下攪拌1h。然后在劇烈攪拌下滴加15.6g(0.24mol)疊氮化鈉在50ml水中的冰冷卻的溶液以使內(nèi)部溫度不超過-10℃。加完后，將混合物在低溫下攪拌30分鐘。然后連續(xù)地加入300ml水和400ml甲苯。
分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并在15mbar下濃縮至原體積的一半(浴溫低于25℃)。加入100ml乙醇并將混合物緩慢加熱(至氮?dú)庑纬稍试S的程度)，同時攪拌。當(dāng)?shù)獨(dú)庑纬赏Ｖ箷r，回流4h。將其濃縮并將粗品用甲醇/水85∶15重結(jié)晶并在50℃下干燥至恒重。
產(chǎn)量24.2-28.5g(理論值的39-46%)標(biāo)題化合物熔點(diǎn)120-122℃1H NMR(CDCl3)δ＝5.78和5.73(2d，1H，H在C-5);5.64(m，1H，H在C-4);(4.59 bs，1H，NH);4.12(m，2H，乙氧基-CH2);3.90(m，1H，H在C-2);3.74和3.67(2m，1H，Ha在C-7);3.67和3.56(2m，1H，Ha在C-9);3.12(m，1H，Hb在C-9);2.92(m，1H，Hb在C-7);2.67(m，1H，Ha在C-3);2.49(m，1H，H在C-6);1.95(m，1H，Hb在C-3);1.83(m，1H，H在C-1);1.46(s，9H);1.24ppm(m，3H，乙氧基-CH3).
將水相用10%鹽酸調(diào)至pH2-3，在冰浴中放置30分鐘并抽濾出沉淀，用水洗滌并在50℃下干燥至恒重。
產(chǎn)量16.0-19.2g(實(shí)施例C.1.標(biāo)題化合物的30-36%)(回收的起始化合物)。
C.3.(1SR，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將31.0g(0.1mol)實(shí)施例C.2.的標(biāo)題化合物置于100ml甲醇/水的混合物(1∶1)中(懸浮液)?？焖偌尤?00ml濃鹽酸(輕微放熱至約40℃)得到一均勻溶液，將溶液攪拌至氣體的形成停止(約10分鐘)在攪拌及冰冷卻下加入200ml冰水并滴加70ml45%氫氧化鈉溶液。將混合物用50ml二氯甲烷萃取4次，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，將殘余的溶劑在高真空下提出。將物質(zhì)濃縮固化。
產(chǎn)量13.7-16.6g(理論值的65-79%)，褐粉色無定形固體Rf實(shí)施例C.2.標(biāo)題化合物為0.81標(biāo)題化合物為0.11二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)1H NMR(CDCl3)δ＝5.78(d，1H，H在C-5);5.63(m，1H，H在C-4);4.94(bd，1H，NH);4.10(m，2H，乙氧基-CH2);3.88(m，1H，H在C-2);3.28(m，1H，Haon C-7);3.19(m，1H，Ha在C-9);2.84(m，1H，Hb在C-9);2.57-2.62(m，2H，Ha在C-3和Hb在C-7);2.43(m，1H，H在C-6);1.95(m，1H，Hb在C-3);1.79(m，1H，H在C-1);1.23ppm(m，3H，乙氧基-CH3).
實(shí)施例D(1SR，2RS，6SR)-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 在氮?dú)庀聦?.9g(50mmol)氫化鋁鋰置于25ml無水乙醚中。滴加5.25g(25mmol)實(shí)施例C.3.標(biāo)題化合物在50ml無水四氫呋喃中的溶液并將混合物回流3h。進(jìn)一步加入0.95g(25mmol)氫化鋁鋰并繼續(xù)回流3h，冰冷卻下緩慢地滴加水直至形成白色沉淀。抽濾出沉淀并用沸騰的100ml乙醇萃取兩次。將乙醇萃取液與反應(yīng)所得的母液合并，加入50ml甲苯，濃縮混合物并在高真空下提出殘余物的溶劑。
產(chǎn)量1.95g(理論值的77%)，無定形固體Rf＝0.11二氯甲烷/甲醇/17%氨水(2∶4∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝5.77(d，1H，H在C-5);5.67(m，1H，H在C-4);3.33(dd，1H，Ha在C-7);3.26(dd，1H，Ha在C-9);2.73-2.82和2.54-2.63(2m，4H，H在C-2，Ha在C-3，Hb在C-7和Hb在C-9);2.41(s，3H，CH3N);2.34(m，1H，H在C-6);1.90(m，1H，Hb在C-3);1.70ppm(m，1H，H在C-1).
實(shí)施例E(1RS，2RS，6SR)-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯E.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羥基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構(gòu)體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羥基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構(gòu)體B) 在氮?dú)庀聦?9.5g(0.1mol)實(shí)施例B.4.的標(biāo)題化合物置于200ml無水1，2-二甲氧基乙烷中。在內(nèi)部溫度＜-65℃下滴加150ml1.5M DIBAH甲苯溶液(0.225mol)。加完后，除去冷卻浴并將混合物熱至室溫。然后在室溫下攪拌2h。
劇烈攪拌下滴加60ml甲醇(放熱反應(yīng));通過用冷水浴冷卻將內(nèi)部溫度保持在35-45℃。然后滴加20ml5%氫氧化鈉溶液。加完后，將混合物攪拌10分鐘，抽濾出沉淀并用沸騰的乙醇150ml萃取兩次，攪拌將乙醇萃取液和反應(yīng)溶液合并并濃縮，高真空下提出殘余的溶劑并將殘余物在250g硅膠(63-200μm)上通過柱層析純化，用環(huán)已烷/丙酮(4∶1)洗脫。
產(chǎn)量12.9-17.7g(理論值的51-70%)，黃色油狀物，非對映異構(gòu)體A和B的4∶1混合物Rf實(shí)施例B.4.標(biāo)題化合物為0.36標(biāo)題化合物A和B為0.12延長放置后粗產(chǎn)品固化。用乙醚/石油醚重結(jié)晶可得到主要含非對映異構(gòu)體A的非對映異構(gòu)體純的樣品。
1H NMR(CDCl3)(非對映異構(gòu)體 A)δ＝5.67-5.82(m，2H，H在C-4和d C-5);3.50-3.77(m，4H，Ha在C-7，Ha在C-9和羥甲基-CH2);3.02(dt，1H，Hb在C-9);2.85(m，1H，Hb在C-7);2.2-2.4(m，3H);1.87-2.00(m，3H);1.62(m，1H，H在C-1);1.46ppm(s，9H).
E.2.(1RS，2RS，6SR)-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯
將2.5g(10mmol)實(shí)施例E.1.的標(biāo)題化合物置于10ml甲醇中?？焖偌尤?0ml濃鹽酸并將混合物攪拌30分鐘。將其和水稀釋至2倍體積，之后在攪拌及冰冷卻下滴加45%氫氧化鈉溶液直至pH為≥12。濃縮后，將殘余物用沸騰的乙醇萃取兩次，攪拌，濃縮乙醇萃取物并在高真空下提出殘余溶劑。
產(chǎn)量2.1g(含NaCl殘余物的產(chǎn)品)Rf＝0.20二氯甲烷/甲醇/17%氨水(2∶4∶1)1H NMR(d6-DMSO)δ＝5.76(d，1H);5.62(d，1H);3.47-3.56(m，2H，Ha在C-7和Ha在C-9);3.32-3.47(m，1H，Ha屬于羥甲基-CH2);3.23-3.32(m，1H，Hb屬于羥甲基-CH2);2.77(t，1H，Hb在C-9);2.64(t，1H，Hb在C-7);2.10-2.24(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);1.77-1.88(m，1H，Hb在C-3);1.69(m，1H，H在C-2);1.40ppm(m，1H，H在C-1).
實(shí)施例F(1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯F.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構(gòu)體A)和(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構(gòu)體B)
將12.7g(0.05mol)實(shí)施例E.1.的標(biāo)題化合物(非對映異構(gòu)體A和B的粗混合物)置于25ml無水吡啶中并將混合物冷至-15℃。分批加入11.0g(0.0575mol)4-甲苯磺酰氯以使內(nèi)部溫度不超過-5℃。加完后，將混合物在-5至-15℃的溫度下攪拌2h，然后在室溫下攪拌3h。加入5g冰，將混合物攪拌5分鐘并加入到50ml水中，抽濾出沉淀物，用水洗滌并在50℃下干燥至恒重。
產(chǎn)量14.4-16.3g(理論值的71-80%)淺粉色固體非對映異構(gòu)體A和B的混合物用甲醇重結(jié)晶可得到主要含非對映異構(gòu)體A的非對映異構(gòu)體純的樣品。
熔點(diǎn)111-113℃1H NMR(CDCl3)(非對映異構(gòu)體 A)δ＝7.79(m，2H，芳基-H);7.36(d，2H，芳基-H);5.74和5.78(2d，1H，H在C-5);5.64(m，1H，H在C-4);3.87-3.97(m，2H，甲苯磺?；?OCH2-);3.59和3.67(2dd，1H，Ha在C-7);3.48(dd，1H，Ha在C-9);2.78-2.96(m，2H，Hb在C-7和Hb在C-9);2.47(s，3H，芳基-CH3);2.22-2.36(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);2.06(m，1H，H在C-2);1.80-1.98(m，1H，Hb在C-3);1.59(m，1H，H在C-1);1.45和1.47ppm(2s，9H).
F.2.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構(gòu)體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構(gòu)體B) 將在100mlDMF中的20.5g(0.05mol)實(shí)施例F.1.的標(biāo)題化合物(非對映異構(gòu)體A和B的粗品混合物)和6.5g(0.1mol)疊氮化鈉在70℃加熱4h。將反應(yīng)溶液加到200ml水中并用20ml石油醚萃取一次，將石油醚相用50ml水洗滌一次，用硫酸鈉干燥并在室溫下濃縮。
將殘余物溶于80mlTHF中，滴加13.1g(0.05mol)三苯基膦在80mlTHF中的溶液。加完后，將混合物在室溫下攪拌20h，然后慢慢地滴加150ml水，加完后，將混合物攪拌15分鐘。冷卻下滴加鹽酸(濃HCl/水1∶3)直至pH為3-4，室溫及真空下提出THF，將反應(yīng)溶液冷至0℃并抽濾出沉淀的三苯基膦氧化物(或者，如果是油狀用MTBE溶解)。
將水相用10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH≥12并用100ml二氯甲烷萃取兩次，將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，然后加入6.0g(0.06mol)三乙胺，攪拌下滴加6.0g(0.055mol)氯甲酸乙酯在20ml二氯甲烷中的溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜并將反應(yīng)溶液用100ml水洗滌一次，用硫酸鈉干燥并濃縮。
將23g粗品在100g硅膠(63-200μm)上進(jìn)行柱層析純化，用環(huán)己烷/丙酮(4∶1)洗脫。
產(chǎn)量12.4g(理論值的76%)非對映異構(gòu)體A和B的粘稠狀油的混合物Rf值(環(huán)已烷/丙酮 2∶1)非對映異構(gòu)體A0.32非對映異構(gòu)體B0.29通過在250g硅膠(35-70μm)上的柱層析將非對映異構(gòu)體A和B分離，用環(huán)已烷/丙酮(8∶1)洗脫。
產(chǎn)量4.3g(理論值的26%)非對映異構(gòu)體A(粘稠狀油)2.4g(理論值的15%)混合成份0.6g(理論值的4%)非對映異構(gòu)體B1H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)非對映異構(gòu)體 Aδ＝5.75(d，1H，H在C-5);5.66(m，1H，H在C-4);4.67(br，1H，NH);4.08(q，2H，乙氧基-CH2);3.62(br，2H，Ha在C-7和Ha在C-9);3.19(br，1H，Ha在CH2-NH);3.05(br，Hb在CH2-NH);2.96(dd，1H，Hbon C-9);2.81(dd，1H，Hb在C-7);2.24-2.34(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);1.78-1.94(m，2H，H在C-2和Hb在C-3);1.54(m，1H，H在C-1);1.43(s，9H);1.22ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
非對映異構(gòu)體 Bδ＝5.69(m，1H，H在C-4);5.57(m，1H，H在C-5);4.65(br，1H，NH);4.08(q，2H，乙氧基-CH2);3.52(dd，1H，Ha在C-7);3.41(dd，1H，Ha在C-9);3.29(dd，1H，Hb在C-9);3.24(dd，1H，Ha在CH2-NH);3.03-3.12(m，2H，Hb在C-7和Hb在CH2-NH);2.68(m，1H，H在C-6);2.12-2.22(m，2H，H在C-1和Ha在C-3);1.74-1.87(m，2H，H在C-2和Hb在C-3);1.43(s，9H);1.22ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
F.3.(1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將1.6g(5.7mmol)實(shí)施例F.2.的標(biāo)題化合物A置于10ml甲醇中?？焖偌尤?ml濃鹽酸并將混合物攪拌30分鐘。用水將其稀釋至兩倍體積，之后在攪拌及冰冷卻下滴加45%氫氧化鈉溶液直至pH為≥12。將混合物用二氯甲烷萃取四次，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，在高真空下抽提出殘余的溶劑。
產(chǎn)量0.8g(理論值的63%)，粘稠狀油Rf＝0.16二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)1H NMR(CDCl3)δ＝5.81(d，1H，H在C-5);5.67(m，1H，H在C-4);5.00(br，1H，NH);4.10(q，2H，乙氧基-CH2);3.18-3.28和3.08(m，3H和dm，1HHa在C-7，Ha在C-9，Ha和Hb在CH2-NH-CO);2.67(dd，1H，Hb在C-9);2.53(dd，1H，Hb在C-7);2.34(m，1H，Ha在C-3);2.25(m，1H，H在C-6);1.79-1.96(m，2H，H在C-2和Hb在C-3);1.50(m，1H，H在C-1);1.24ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
實(shí)施例G(1RS，2SR，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯G.1.(E)-1-叔丁氧羰氨基-2，4-戊二烯
將8.3g(0.1mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實(shí)施例B.2.的標(biāo)題化合物)置于50mlMTBE中并加入20mg4-羥基茴香醚。在內(nèi)部溫度為20-30℃下滴加22.9g(0.105mol)碳酸二叔丁酯在50mlMTBE中的溶液。加完后，將混合物在室溫下攪拌20h。濃縮后，在40℃及高真空下抽提出碳酸二叔丁酯殘余物。
產(chǎn)量18.9g(粗品)無色油Rf＝0.25環(huán)已烷/丙酮(4∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝6.05-6.43(m，2H，H在C-3和C-4);5.68(dd，1H，H在C-2，J＝14和6Hz);5.17(dd，1H，Ha在C-5，J＝16Hz);5.07(dd，1H，Hb在C-5，J＝10Hz);4.75(br，1H，NH);3.77(t，2H，H在C-1);1.45ppm(s，9H).
G.2.(1RS，2RS，6RS)-2-叔丁氧羰氨基甲基-7，9-二氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3-烯 將83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實(shí)施例B.2.的標(biāo)題化合物)置于250mlMTBE中并加入0.1g4-羥基茴香醚。在內(nèi)部溫度20-30℃下滴加229.2g(1.05mol)碳酸二叔丁酯在250mlMTBE中的溶液。加完后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20h。將其濃縮并用1l甲苯溶解。加入103.0g(1.05mol)馬來酸酐并將混合物在60℃的內(nèi)部溫度下攪拌24h。抽濾出沉淀物，用甲苯洗滌并在50℃下干燥至恒重。
產(chǎn)量208.2g(理論值的74%)白色晶體熔點(diǎn)157-159℃1H NMR(d6-DMSO)δ＝5.81(m，1H，H在C-4);5.59(d，1H，H在C-3);3.77(dd，1H，Ha在CH2-NH);3.44(m，2H，H在C-1和Hb在CH2-NH);2.94(m，1H，H在C-2);2.66(m，1H，H在C-6);2.16(m，1H，Ha在C-5);2.06(m，1H，Hb在C-5);1.43ppm(s，9H).
G.3.(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸甲酯 將83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實(shí)施例B.2.的標(biāo)題化合物)置于250mlTHF中并加入0.1g4-羥基茴香醚。在20-30℃的內(nèi)部溫度下滴加229.2g(1.05mol)碳酸二叔丁酯在250mlTHF中的溶液。加完后，將混合物在室溫下攪拌20h。加入103.0g(1.05mol)馬來酸酐并將混合物回流5h。濃縮后，將殘余物溶于500ml甲醇中，加入30ml對甲苯磺酸并將混合物繼續(xù)回流5h。冰冷卻并攪拌后，快速滴加20g碳酸鈉在500ml水中的溶液，將反應(yīng)混合物在冰浴中繼續(xù)放置30分鐘并抽濾出沉淀，用少量水洗滌并在50℃干燥至恒重。
產(chǎn)量125-148g(理論值的64-76%)白色晶體熔點(diǎn)190-193℃1H NMR(d6-DMSO)δ＝7.50(s，1H，NH);5.77(m，1H，H在C-4);5.56(m，1H，H在C-5);3.60(s，3H，CH3O);3.42(dd，1H，Ha在C-7);3.16(dd，1H，H在C-1);3.00(m，1H，H在C-6);2.88(dd，1H，Hb在C-7);2.67(m，1H，H在C-2);2.02-2.18ppm(m，2H，Ha和Hb在C-3).
G.4.(1RS，2SR，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 在惰性氣體下將19.6g(0.1mol)實(shí)施例G.3.的標(biāo)題化合物置于100mlTHF中(懸浮液)。在10-20℃的內(nèi)部溫度下滴加100ml(0.15mol)1.5M DIBAH的甲苯溶液。將所得的澄清均勻的溶液滴加到1.9g鋁氫化鋰在50mlTHF中的懸浮液中。加完后，將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后在回流溫度下攪拌30分鐘。冷卻后，分批加入3.8g(0.1mol)鋁氫化鋰，然后將混合物回流24h。冷卻后，連續(xù)地滴加50ml水和10ml1M氫氧化鈉溶液，抽濾出沉淀物并用沸騰的150ml乙醇萃取三次。將濾液和萃取液合并并濃縮。
產(chǎn)量16.4g(產(chǎn)品含氫氧化鋰和氫氧化鋁)Rf＝0.3二氯甲烷/甲醇/17%氨水(2∶4∶1)實(shí)施例H(1RS，2SR，6RS)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯H.1.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將16.4g實(shí)施例G.4.的粗品(相當(dāng)于0.1mol實(shí)施例G.4.的標(biāo)題化合物)溶解在100mlTHF中。在0-5℃的內(nèi)部溫度下滴加22.9g(0.105mol)碳酸二叔丁酯在100mlTHF中的溶液，將混合物在0℃攪拌24h，然后在室溫攪拌24h。濃縮后，將粗品在250g硅膠(63-200μm)上進(jìn)行柱層析純化，用環(huán)已烷/丙酮(2∶1)洗脫。
產(chǎn)量13.7g(二步共為理論值的54%)粘稠狀油Rf標(biāo)題化合物＝0.21實(shí)施例G.4.標(biāo)題化合物＝0.08H.2.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯
類似于實(shí)施例F.1.從實(shí)施例H.1.標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的81-83%熔點(diǎn)160-162℃1H NMR(CDCl3)δ＝7.79(m，2H，芳基-H);7.37(d，2H，芳基-H);5.67(m，1H，H on C-4);5.47(m，1H，HonC-5);3.78-3.97(m，2H，甲苯磺?；?OCH2-);3.13-3.42(m，3H，CH2-N);2.95(t，1H，CH2-N);2.74(m，1H);2.54(m，1H);2.47(s，3H，芳基-CH3);2.32(m，1H，H onC-2);2.06(m，1H，Haon C-3);1.66-1.83(m，1H，Hbon C-3);1.44ppm(s，9H).
H.3.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 類似于實(shí)施例F.2.從實(shí)施例H.2.的標(biāo)題化合物獲得標(biāo)題化合物。
粗品通過硅膠(63-200μm)柱層析純化，用環(huán)已烷/丙酮(2∶1)洗脫。
產(chǎn)量理論值的76%，澄清的粘稠狀油Rf＝0.35(環(huán)已烷/丙酮2∶1)1H NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.69(m，1H，H on C-4);5.47(d，1H，H on C-5);4.59(br，1H，NH);4.10(q，2H，乙氧基-CH2);3.38(dd，1H);3.32(m，1H);3.24(m，1H);3.01-3.08(m，3H);2.79(m，1H);2.47(m，1H);2.07(m，2H);1.78(m，1H);1.42(s，9H);1.22ppm(t，3H，乙氧基-CH3).
H.4.(1RS，2SR，6RS)-2-乙氧羰氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 類似于實(shí)施例C.3.從實(shí)施例H.3.的標(biāo)題化合物獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的42%Rf實(shí)施例H.3.的標(biāo)題化合物＝0.93標(biāo)題化合物＝0.23二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)實(shí)施例I(1SR，2RS，3RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯I.1.N-[(2E，4E)-2，4-已二烯基]苯鄰二甲酸亞胺
類似于實(shí)施例B.1.從(2E，4E)-1-溴-2，4-已二烯得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的77-79%熔點(diǎn)114-117℃(乙醇重結(jié)晶樣品)1H NMR(CDCl3)δ＝7.85(m，2H);7.72(m，2H);6.25(dd，1H);6.00(ddd，1H);5.5-5.8(m，2H);4.29(d，2H);1.74ppm(d，3H).
I.2.(2E，4E)-1-氨基-2，4-已二烯 類似于實(shí)施例B.2.從實(shí)施例I.1.的標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物;
沸程16-18mbar下40-70℃產(chǎn)量理論值的67-83%。
I.3.(E)-[(2E，4E)-2，4-已二烯氨基]-2-丁烯酸乙酯
類似于實(shí)施例B.3.從實(shí)施例I.2.的標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的46%1H NMR(CDCl3)δ＝6.98(dt，1H);5.9-6.25(m，3H);5.5-5.8(m，2H);4.19(q，2H);3.40(dd，2H);3.27(d，2H);1.76(d，3H);1.29ppm(t，3H).
I.4.(1RS，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體A)和(1RS，2RS，3SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(非對映異構(gòu)體B) 類似于實(shí)施例B.4.從實(shí)施例I.3.的標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的70%，非對映異構(gòu)體A和B的4∶1混合物Rf＝0.49(環(huán)已烷/丙酮2∶1)I.5.(1RS，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
起始物質(zhì)是1.17g(21mmol)氫氧化鉀在20ml水中的溶液。在氮?dú)庀录尤?.9g(19mmol)實(shí)施例I.4.的標(biāo)題化合物在20ml甲醇中的溶液并將混合物回流48h。濃縮后，將其用水溶解并用二氯甲烷萃取一次，將水相用乙酸調(diào)至pH3-4抽濾出沉淀，水洗，室溫下干燥并用環(huán)已烷/丙酮6∶1重結(jié)晶。
產(chǎn)量2.25g(理論值的42%)熔點(diǎn)189℃1H NMR(d6-DMSO)δ＝5.77(d，1H);5.61(m，1H);3.67(m，1H);3.54(m，1H);2.61-2.95(m，4H);2.30(m，1H);1.82(m，1H);1.40(s，9H);0.90ppm(d，3H).
I.6.(1SR，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氨基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 類似于實(shí)施例C.2.從2.25g(8mmol)實(shí)施例I.5.的標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物。與實(shí)施例C.2.相比存在的不同是在乙醇中回流8h，而不是4h，在100g硅膠(63-200μm)上進(jìn)行柱層析純化，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。
產(chǎn)量1.6g(理論值的59%)，澄清的油1H NMR(CDCl3)δ＝5.68 and 5.72(2d，1H);5.61(m，1H);4.81(m，1H);4.0-4.2(m，3H);3.53(m)，3.62(m)and3.72(dd)[2H];3.08(t，1H);2.92(t，1H);2.75(m，1H);2.47(m，1H);1.83(m，1H);1.47(m，9H);1.25(m，3H);0.97ppm(d，3H).
I.7.(1SR，2RS，3RS，6SR)-2-乙氧羰氨基-3-甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 類似于實(shí)施例C.3.從1.6g(4.7mmol)實(shí)施例I.6.的標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量0.7g(理論值的70%)黃色油Rf＝0.09二氯甲烷/甲醇/17%氨水(15∶4∶0.5)。
實(shí)施例K(1RS，2RS，6RS)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯K.1.3-苯二甲酰亞氨基甲基-環(huán)已-4-烯-1，2-二羧酸二乙酯 將10.67g(50mmol)N-[(E)-2，4-戊二烯基]苯鄰二甲酰亞胺(實(shí)施例B.1.的標(biāo)題化合物)和8.61g富馬酸二乙酯在50ml甲苯中回流2天，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑環(huán)已烷/丙酮8∶1)。
產(chǎn)量14.8g(理論值的77%)熔點(diǎn)80-84℃K.2.(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(A)和(1RS，2RS，6SR)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(B) 將150.3g(0.39mol)實(shí)施例K.1.的標(biāo)題化合物置于720ml乙醇中并在冰冷卻下滴加173.3g(2.9mol)亞乙基二胺。將混合物在室溫下攪拌20h，真空下濃縮，用水(約700ml)稀釋，用濃鹽酸調(diào)至pH2-3并用500ml二氯甲烷萃取三次。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并真空下濃縮。通過層析非對映異構(gòu)體(洗脫劑環(huán)己烷/丙酮1∶1)。
產(chǎn)量36.7g產(chǎn)物A(理論值的45%)Rf＝0.47(環(huán)己烷/丙酮1∶1)27.0g產(chǎn)物B(理論值的45%)Rf＝0.22(環(huán)已烷/丙酮1∶1)K.3.(1RS，2RS，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 氮?dú)庀聦?.2g(25mmol)(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(實(shí)施例K.2.的產(chǎn)物A)溶解在50ml四氫呋喃中，然后滴加130ml1.5M的二異丁基氫化鋁(195mmol)溶液。將溶液回流16h。當(dāng)反應(yīng)完成后，連續(xù)地滴加60ml甲醇，30ml叔丁基甲基醚和10ml水并抽濾混合物，加入Tonsil。抽濾到的殘余物與乙醇/濃氨/水混合物(10∶1∶1)一起攪拌兩次并再次抽濾。將合并的濾液濃縮并將粗品進(jìn)行層析純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/濃氨液2∶4∶1)。
產(chǎn)量2.7g(理論值的71%)1H NMR(DMSO-d6)5.69(m，1H，4-H);5.60(m，1H，5-H);3.39(dd，1H，10a-H);3.26(dd，1H，10b-H);2.97(m，2H，7a-H，9a-H)，2.63(m，1H，9b-H);2.38(bs，1H，6-H)M;2.32(dd，1H，7b-H);2.06(m，1H，3a-H);1.95(m，1H，1-H);1.77(m，1H，3b-H);1.44ppm(m，1H，2-H).
K.4.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將實(shí)施例K.3.的產(chǎn)品(8.87g，58mmol)如實(shí)施例H.1.所述反應(yīng)。
產(chǎn)量11.0g(理論值的75%)Rf＝0.25(環(huán)已烷/丙酮2∶1)K.5.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯
類似于實(shí)施例F.1.從實(shí)施例K.4.的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的97%Rf＝0.40(環(huán)已烷/丙酮2∶1)K.6.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-疊氮基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 在70℃將33g(0.08mol)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(實(shí)施例K.5.標(biāo)題化合物)和15.8g(0.24mol)疊氮化鈉在200mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌40h。將冷卻的溶液用水(500ml)稀釋并用250ml石油醚萃取三次。將合并的有機(jī)相用5%碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。
產(chǎn)量21.6g(97%)1H NMR(CDCl3)5.71(m，1H，C＝CH);5.58(m，1H，C＝CH);3.61-3.22(m，2H);3.10(m，1H);2.70(bs，1H);2.24(m，2H);1.91(m，2H);1.47ppm(s，9H，叔丁基)。
K.7.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 冰冷卻下將實(shí)施例K.6.的疊氮化合物(21.6g，78mmol)在150ml吡啶/水(5∶1)中的溶液用硫化氫飽和，然后在室溫下放置20h。反應(yīng)完成后，將混合物真空下濃縮并與甲苯蒸餾幾次，將殘余物層析(洗脫劑環(huán)已烷/丙酮1∶1)。
產(chǎn)量11.0g(理論值的66%)Rf＝0.12(環(huán)已烷/丙酮1∶1)K.8.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰氨基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯
室溫下將3.7g(15mmol)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯置于40ml二噁烷和15ml水中，加入2.3g(16mmol)碳酸鉀并滴加1.75g(16mmol)氯甲酸乙酯。攪拌2小時后，將混合物在真空下濃縮并將殘余物溶于二氯甲烷(70ml)中，用25ml水振搖萃取兩次，干燥(硫酸鈉)并濃縮。粗品進(jìn)行層析純化(洗脫劑環(huán)己烷/丙酮2∶1)。
產(chǎn)量2.8g(理論值的59%)Rf＝0.53(環(huán)己烷/丙酮1∶1)K.9.(1RS，2RS，6RS)-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 在室溫下將7.6g(23mmol)實(shí)施例K.8.的產(chǎn)品置于100ml甲醇/水(1∶1)中并快速加入30ml半濃鹽酸。氣體的形成停止時，將混合物攪拌30分鐘，用冰水(約100ml)稀釋并用濃氫氧化鈉溶液調(diào)至pH12。將水相用100ml二氯甲烷萃取4次。合并萃取液，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
產(chǎn)量3.9g(理論值的76%)Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇/濃氨液(2∶4∶0.1)
實(shí)施例L(1RS，2RS，6RS)-2-氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯二-三氟甲磺酸鹽 將30ml三氟乙酸加到2.0g(8mmol)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯(實(shí)施例K.7.的產(chǎn)品)在30ml二氯甲烷的溶液中并將混合物在室溫下放置30分鐘。在甲苯的存在下將溶劑和酸蒸餾出來并將殘余物與甲苯一起蒸餾幾次。將產(chǎn)品在真空干燥器中用氫氧化鉀/五氧化磷(1∶1)干燥。
產(chǎn)量1.5g褐色油1H NMR(DMSO-d65.78(m，1H，C＝CH);5.60(m，1H，C＝CH);3.34(M，2H);3.03(m，1H)2.87(m，2H)，2.73(m，1H);2.45(m，1H);2.34(m，1H);2.22(M，1H);1.94ppm(m，2H).
FAB-MSM+1＝153.
實(shí)施例M(1RS，2RS，6RS)-2-乙氧羰氨基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯
(產(chǎn)品與實(shí)施例F.的標(biāo)題化合物相同)M.1.(1RS，2RS，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(實(shí)施例K.2.的產(chǎn)物B)類似于實(shí)施例K.3.進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量理論值的75%Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇/濃氨液15∶4∶0.5)M.2.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將實(shí)施例M.1.的產(chǎn)品類似于實(shí)施例K.4.進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量理論值的64%
Rf＝0.23(環(huán)已烷/丙酮2∶1)M.3.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 類似于實(shí)施例F.1.從實(shí)施例M.2.的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的91-98%Rf＝0.59(環(huán)已烷/丙酮2∶1)M.4.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-疊氮基甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將4.15g(64mmol)疊氮化鈉加入13.0g(32mmol)實(shí)施例M.3.的產(chǎn)品在80mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中并將混合物在70℃攪拌4h。然后再次加入相同的量的疊氮化鈉并將混合物在100℃下繼續(xù)攪拌6h。然后將其如實(shí)施例K.6.所述處理。
產(chǎn)量7.0g(理論值的79%)Rf＝0.55(環(huán)已烷/丙酮2∶1)M.5.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將實(shí)施例M.4.的疊氮化合物按實(shí)施例K.7.所述進(jìn)行反應(yīng)。
用甲醇/二氯甲烷/濃氨液(15∶2∶0.1)進(jìn)行層析。
產(chǎn)量理論值的75%Rf＝0.12(甲醇/二氯甲烷/濃氨液15∶2∶0.1)M.6.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將4.3g(17mmol)實(shí)施例M..5.的氨基化合物和1.9g(19mmol)三乙胺置于50ml二氯甲烷，在0℃下滴加2.2g(20mmol)氯甲酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液并將混合物在室溫下攪拌24h。向溶液中加入水(50ml)并將各相分開。將水相用40ml二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并濃縮。
產(chǎn)量5.3g(理論值的96%)1H NMR(CDCl2-CDCl2;80℃)5.79(ddd，1H，C＝CH);5.58(m，1H，C＝CH);4.61(bs，1H，氨基甲酸酯-NH);4.23(m，1H);4.12(q，2H，乙基-CH2);3.99(m，1H);3.20-3.08(m，2H);2.82(m，2H);2.25(m，2H);2.09(m，1H);1.84(m，2H);1.42(s，9H，叔丁基);1.37ppm(t，3H，乙基-CH3)。
M.7.(1RS，2RS，6SR)-2-(乙氧羰氨基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯將(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰氨基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯按實(shí)施例K.9.所述進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量定量的Rf＝0.55(甲醇/二氯甲烷/濃氨液15∶4∶0.5)。
實(shí)施例N(1SR，2RS，6RS)-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯N.1.(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸
在60℃下將8.36g(40mmol)(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸乙酯(實(shí)施例K.2.的產(chǎn)品A)與30ml水和5ml濃硫酸一起攪拌40h。將產(chǎn)品在冷卻下沉淀出來。將沉淀用少量冷水洗滌并在真空干燥箱內(nèi)在50℃下干燥。
產(chǎn)量4.80g(理論值的66%)。
1H NMR(DMSO-d6)12.35(s，1H，COOH);7.60(s，1H，內(nèi)酰胺-NH);5.74(m，1H，C＝CH);5.59(m，1H，C＝CH);3.45(dd，1H，7a-H);2.95-2.85(m，4H，1-H，2-H，6-H，7b-H);2.29(m，1H，3a-H);2.00ppm(m，1H，3b-H)。
N.2.(1SR，2RS，6RS)-2-乙氧羰氨基-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯
將(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸(實(shí)施例N.1.的標(biāo)題化合物)類似于實(shí)施例C.2.進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量理論值的68%Rf＝0.06(環(huán)已烷/丙酮1∶1)N.3.(1SR，2RS，6RS)-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將實(shí)施例N.2.的產(chǎn)品與10當(dāng)量的二異丁基氫化鋁按類似于實(shí)施例K.3.進(jìn)行反應(yīng)并處理反應(yīng)產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的51%1H NMR(CDCl3)5.72(m，1H，C＝CH);5.68(m，1H，C＝CH);3.19-3.10(m，2H);2.88(dd，1H);2.60(dd，1H);2.50(m，1H);2.44(s，3H，N-CH3);2.33-2.28(m，2H);2.19(m，1H);1.89ppm(m，1H)。
實(shí)施例O(1SR，2SR，6RS)-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯O.1.(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸 起始物質(zhì)是在60℃下的0.2g濃硫酸，25ml水和25ml乙酸。分批加入9.8g(50mmol)實(shí)施例G.3.的產(chǎn)品。將混合物在60℃下攪拌5h。為了進(jìn)行處理，加入0.8g碳酸氫鈉在10ml水中的溶液并將混合物真空下濃縮。冰冷卻下將殘余物懸浮在40ml水中并通過加入濃氫氧化鈉溶液使其溶解。在不溶的成分抽濾出來后，將濾液用半濃鹽酸酸化并冷卻至0℃。將沉淀出的產(chǎn)品用少量冷水洗滌并在50℃的真空干燥箱內(nèi)干燥。
產(chǎn)量4.8g(理論值的53%)熔點(diǎn)192-193℃O.2.(1SR，2SR，6RS)-2-乙氧羰氨基-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯
將(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯-2-羧酸(實(shí)施例O.1.的標(biāo)題化合物)如實(shí)施例C.2.所述進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)量理論值的68%熔點(diǎn)160-164℃O.3.(1SR，2SR，6RS)-2-甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-4-烯 將實(shí)施例O.2.的產(chǎn)物與10當(dāng)量的二(異丁基)氫化鋁類似于實(shí)施例K.3.進(jìn)行反應(yīng)并處理反應(yīng)產(chǎn)物可得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量理論值的81%1H NMR(CDCl3)5.72(m，1H，C＝CH);5.50(m，1H，C＝CH);3.04-2.77(m，6H);2.60(m，1H);2.49(s，3H，N-CH3);2.31(bs，2H，2xNH);2.25(m，1H);1.89ppm(m，1H)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物 其中R1是氫或被羥基或鹵素任意取代的C1-C4烷基，R2獨(dú)立于R1，是氫或甲基，R3是氫或C1-C4烷基，R4是氫，被羥基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，X1是氫或鹵素，并且Z是下式基團(tuán) 其中R7是氫，羥基，-NR10R11，羥甲基，-CH2-NR10R11，羧基，甲氧羰基或乙氧羰基，R10是氫，被羥基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分具有1-4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氫或甲基，R8是氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R9是氫或甲基，R6是氫或甲基，R5是氫，甲基或式-CH=CH-CO2R5′，-CH2-CH2-CO2R5′，-CH2-CO-CH3或-CH2-CH2-CN的基團(tuán)，R5′是甲基或乙基，并且B是-CH2-，O或一直接鍵式(Ⅰ)化合物可以以外消旋體或?qū)τ丑w純化合物的形式存在，也可以以其藥物上可接受的水合物和酸加成鹽或其堿金屬，堿土金屬，銀和鈲鹽的形式存在。
2.制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法 (Ⅰ)，其特征在于將式(Ⅱ)化合物 (Ⅱ)，其中R1，R2，R3，R4和X1如上定義，并且X2是鹵素，特別是氟或氯，與式(Ⅲ)化合物其中Z如上定義，任意地在酸接受劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1是氫或被羥基任意取代的C1-C3烷基，R2獨(dú)立于R1，是氫或甲基，R3是氫，甲基或乙基，R4是氫，被羥基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的C1-C4烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，X1是氫，氟或氯，并且Z是下式基團(tuán) 其中R7是氫，羥基，-NR10R11，羥甲基或-CH2-NR10R11，R10是氫，被羥基任意取代的C1-C2烷基，烷氧基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，并且R11是氫或甲基，R8是氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R9是氫或甲基，R5是氫或甲基，R6是氫，并且B是-CH2-，O或一直接鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1是氫或甲基，R2是氫，R3是甲基或乙基，R4是氫，甲基或乙基，X1是氟，并且Z是下式基團(tuán) 其中R7是氫，羥基，-NR10R11，羥甲基或-CH2-NR10R11，R10是氫，甲基，烷氧基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3?；?，并且R11是氫或甲基，R8是氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R6是氫，R9是氫或甲基，R5是氫或甲基，并且B是-CH2-，O或一直接鍵。
5.含有權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的藥物。
6.權(quán)利要求1的式(1)化合物在藥物制備中的用途。
7.權(quán)利要求1的式(1)化合物在抗菌組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物，式(I)中各基團(tuán)的含義見說明書所述。本發(fā)明也涉及這些化合物的制備及它們在治療或預(yù)防細(xì)菌感染方面的用途。
文檔編號A61K31/435GK1106014SQ9411564
公開日1995年8月2日 申請日期1994年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月2日
發(fā)明者T·耶什, B·米爾克, U·彼得森, T·菲利普斯, T·申克, K·D·布雷姆, R·恩德曼, K·G·梅茨格, M·希爾, M·施蒂格曼, H·G·韋茨斯坦 申請人:拜爾公司