專利名稱：一種甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包合物的制備工藝，具體涉及一種甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
甘松為敗醬科植物甘松Nardostachys chinensisBatal.或匙葉甘松 Nardos-tachys jatamansiDC.的干燥根及根莖，主要分布于四川、甘肅、青海及西藏等地。 甘松別名甘松香、香松，為少常用中藥；其氣味芬芳，味辛甘、性溫，歸脾、胃經(jīng)，具有理氣止痛、開郁醒脾之功效，用于脘腹脹痛、嘔吐、食欲不振，外治牙痛、腳腫。甘松的化學成分和藥理研究已有較多報道。甘松主要成分為倍半萜類化合物，其中甘松揮發(fā)油成分中主要含有萜烯類及其含氧衍生物和高級脂肪酸酯等化合物?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，甘松在神經(jīng)系統(tǒng)方面具有鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗驚厥，促進神經(jīng)生長、改善認知能力， 抗抑郁、抗帕金森癥等作用，在循環(huán)系統(tǒng)作用方面具有抗心律失常、抗心肌缺血、保護心肌細胞，降血壓等作用。此外還具有抗?jié)?、抗瘧疾及細胞毒活性等。甘松揮發(fā)油是甘松的主要有效部位，其中多種活性成分具有抗菌、解痙、鎮(zhèn)靜、平喘、抗腫瘤和鎮(zhèn)咳等作用。甘松揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定、具有刺激性氣味，直接加入制劑中易揮發(fā)損失、氧化變質(zhì)和不便于服用，常采用環(huán)糊精對其進行包合處理。常用的包合方法有飽和水溶液法、研磨法、超聲法等，但這些方法操作繁瑣，包合時間長，揮發(fā)油利用率較低，包合物收率低，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。β -環(huán)糊精(β -⑶)是由7個椅式構(gòu)象葡萄糖分子通過1、4-苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物，由于連接葡萄糖單元的糖苷鏈不能自由旋轉(zhuǎn)，使得環(huán)糊精形成了略呈錐形的圓環(huán)，其內(nèi)部以氧原子為主，具有疏水性；外部以羥基為主，具有親水性。環(huán)糊精在水中溶解度最小，包合物較容易從溶液中以沉淀析出，并且環(huán)糊精在腸道中受消化酶及微生物的作用先斷鏈開環(huán)形成低聚糖后參與機體代謝，無蓄積作用，使用安全無毒，不會引起免疫反應(yīng)，可在工業(yè)上大量生產(chǎn)，生產(chǎn)成本低，日本和美國已批準將環(huán)糊精作為包合材料應(yīng)用于醫(yī)藥和食品工業(yè)，是一個理想的藥物載體。β -CD包合技術(shù)是目前應(yīng)用與中藥制劑領(lǐng)域的一種新技術(shù)，采用β -CD與中藥揮發(fā)油作用生成一種可釋放的固體粉末，使揮發(fā)油的穩(wěn)定性明顯增加，制成的包合物溶解度明顯增加，可制成中藥片齊 、膠囊齊 、顆粒齊 、袋泡劑和氣霧齊 、滴眼劑、軟膏劑等多種劑型， 具有廣闊的發(fā)展前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供一種天然中藥揮發(fā)油-甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精的包合物的膠體磨制備方法，以克服現(xiàn)行技術(shù)存在的制備時間長、生產(chǎn)效率低，難以實現(xiàn)連續(xù)化工業(yè)生產(chǎn)的缺陷。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
一種甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其是將甘松揮發(fā)油、水和β-環(huán)糊精混合均勻后進行研磨，靜置后真空抽濾或離心分離，然后減壓干燥得到甘松揮發(fā)油 β-環(huán)糊精包合物。如上所述的方法，其中，所述甘松揮發(fā)油是采用水蒸汽蒸餾法提取。如上所述的方法，其中，所述甘松揮發(fā)油、水和β-環(huán)糊精是在內(nèi)部設(shè)有受電機驅(qū)動的攪拌槳的罐體中被混合均勻，并且是在膠體磨中被研磨。如上所述的方法，其中，所述β-環(huán)糊精的加入質(zhì)量優(yōu)選為所述甘松揮發(fā)油加入體積的4 8倍，單位g/mL，所述水的加入體積優(yōu)選為β -環(huán)糊精加入質(zhì)量的6 10倍，單位 mL/g0如上所述的方法，其中，所述甘松揮發(fā)油、水和β-環(huán)糊精在混合均勻后的研磨時間優(yōu)選為5 20分鐘。如上所述的方法，其中，優(yōu)選是將研磨產(chǎn)物在0 25°C的溫度下靜置12 M小時后，真空抽濾或離心分離。如上所述的方法，其中，所述減壓干燥的條件優(yōu)選為在40°C 60°C的溫度下真空或鼓風干燥。如上所述的方法，其中，所述真空干燥優(yōu)選是在0. 08 0. IMPa的壓力下進行。如上所述的方法，其中，β-環(huán)糊精的加入質(zhì)量最優(yōu)選為甘松揮發(fā)油加入體積的8 倍，單位g/mL，水的加入體積最優(yōu)選為β -環(huán)糊精的加入質(zhì)量的8倍，單位mL/g。如上所述的方法，其中，所述研磨時間最優(yōu)選為10分鐘。本發(fā)明的有益效果為采用本發(fā)明方法制得的甘松揮發(fā)油環(huán)糊精包合物，甘松揮發(fā)油利用率(％ ) 可達到70. 00%以上，包合物回收率(％ )可達到85. 00%以上，包合物含油率(％ )為 8. 50% 10. 50%。本發(fā)明所制備的甘松揮發(fā)油環(huán)糊精包合物可以提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性，增加揮發(fā)油溶解度和生物利用度，并且便于制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、袋泡劑和氣霧劑、滴眼劑、 軟膏劑等多種劑型。


圖1為采用本發(fā)明方法制得的甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物的紫外掃描圖譜。圖2為甘松揮發(fā)油的紫外掃描圖譜。圖3為甘松揮發(fā)油和β -環(huán)糊精的物理混合物的紫外掃描圖譜。圖4為β -環(huán)糊精的紫外掃描圖譜。圖5為甘松揮發(fā)油和β -環(huán)糊精的物理混合物的掃描電鏡照片。圖6為甘松揮發(fā)油和β -環(huán)糊精的物理混合物的掃描電鏡照片。圖7為采用本發(fā)明方法制得的甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物的掃描電鏡照片。圖8為采用本發(fā)明方法制得的甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物的掃描電鏡照片。圖9為甘松揮發(fā)油的紫外掃描圖譜。圖10為采用本發(fā)明方法制得的甘松揮發(fā)油環(huán)糊精包合物的紫外掃描圖譜。圖11為甘松揮發(fā)油和β -環(huán)糊精的混合物的紫外掃描圖譜。
具體實施例方式本發(fā)明的實施例中所用的甘松揮發(fā)油為江西吉安市青原區(qū)振興香料油提煉廠產(chǎn)品，采用水蒸汽蒸餾法提取，批號20100521-1，試劑為分析純。1.甘松揮發(fā)油環(huán)糊精包合物的制備按照預定的物料比例稱量甘松揮發(fā)油、水和β -環(huán)糊精，其中，β -環(huán)糊精的加入質(zhì)量(g)是甘松揮發(fā)油的加入體積(mL)的4 8倍，水的加入體積(mL)為β -環(huán)糊精加入質(zhì)量(g)的6 10倍。在預混設(shè)備中先將水和環(huán)糊精混合均勻，然后加入甘松揮發(fā)油，將三者混合均勻后，將混合物料加入到研磨設(shè)備中研磨，三者預混均勻的物料在研磨設(shè)備中研磨時間為5 20分鐘。所述預混設(shè)備的一個示例是呈一個罐體，其內(nèi)部設(shè)有受電機驅(qū)動的攪拌槳，所述研磨設(shè)備可以采用市售的膠體磨。研磨后的物料在0 25°C的溫度下靜置12 M小時后真空抽濾，然后在40°C 60°C的溫度，在常壓干燥或0.08 0. IMI^a的壓力下真空干燥，即得到甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物。對制得的包合物進行甘松揮發(fā)油的含量測定，測定方法采用《中國藥典》2010年版中的揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))。計算方法如下
空白回收率Χ·、 ι.加入揮發(fā)油量
2.油利用率=X10QQ/O
揮發(fā)油的投入量X空白回收率
包合物收率=_包剖腫量_χ οο%
3.環(huán)糊精投入量+揮發(fā)油投入量
包合物含油率量χ100%
4.包合物質(zhì)量。根據(jù)計算得知，采用本發(fā)明方法所獲得的包合物產(chǎn)品，甘松揮發(fā)油利用率(％ )可達到70. 00%以上，包合物回收率(％)可達到85. 00%以上，包合物含油率(％)為8. 50 10. 50%，且本發(fā)明的方法操作簡便，制備時間短，完全可滿足大規(guī)模工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)的需要。實施例1將IOOmL甘松揮發(fā)油、800克β -環(huán)糊精和6400mL水在循環(huán)研磨包合設(shè)備中循環(huán)研磨10分鐘，然后在20°C的溫度下靜置M小時，真空抽濾，在40°C的溫度下和0. IMPa的壓力下干燥約M小時，即獲得甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物。采用2010年版《中國藥典》揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))進行檢測，根據(jù)計算得出甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中，甘松揮發(fā)油利用率(％)為85. 03%，包合物回收率(％) 為92.對％，包合物含油率(％ )為8. 82%。實施例2將IOOmL甘松揮發(fā)油、800克β -環(huán)糊精和4800mL水在循環(huán)研磨包合設(shè)備中循環(huán)研磨20分鐘，然后在18°C的溫度下靜置M小時，真空抽濾，在40°C的溫度下和0. IMPa的壓力下干燥約M小時，即獲得甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物。采用2010年版《中國藥典》揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))進行檢測，根據(jù)計算得出甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中，甘松揮發(fā)油利用率(％)為87. 85%，包合物回收率(％) 為88. 06%，包合物含油率(％ )為9. 55%。實施例3將IOOmL甘松揮發(fā)油、800克β -環(huán)糊精和6400mL水在循環(huán)研磨包合設(shè)備中循環(huán)研磨5分鐘，然后在18°C的溫度下靜置M小時，真空抽濾，在40°C的溫度下和0. IMPa的壓力下干燥約M小時，即獲得甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物。采用2010年版《中國藥典》揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))進行檢測，根據(jù)計算得出甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中，甘松揮發(fā)油利用率(％)為86.沈％，包合物回收率(％) 為88. 80%，包合物含油率(％ )為9. 30%。實施例4將IOOmL甘松揮發(fā)油、800克β -環(huán)糊精和SOOOmL水在循環(huán)研磨包合設(shè)備中循環(huán)研磨10分鐘，然后在18°c的溫度下靜置M小時，真空抽濾，在40°C的溫度下和0. IMPa的壓力下干燥約M小時，即獲得甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物。采用2010年版《中國藥典》揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))進行檢測，根據(jù)計算得出甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中，甘松揮發(fā)油利用率(％)為81. 16%，包合物回收率(％) 為88. 12%，包合物含油率(％ )為8.81%。實施例5將IOOmL甘松揮發(fā)油、600克β -環(huán)糊精和3600mL水在循環(huán)研磨包合設(shè)備中循環(huán)研磨10分鐘，然后在20°C的溫度下靜置M小時，真空抽濾，在40°C的溫度下和0. OSMPa的壓力下干燥約M小時，即獲得甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物。采用2010年版《中國藥典》揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))進行檢測，根據(jù)計算得出甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中，甘松揮發(fā)油利用率(％)為77. 11%，包合物回收率(％) 為94. 25%，包合物含油率(％ )為10. 10%。實施例6將IOOmL甘松揮發(fā)油、600克β -環(huán)糊精和4800mL水在循環(huán)研磨包合設(shè)備中循環(huán)研磨20分鐘，然后在20°C的溫度下靜置M小時，真空抽濾，在40°C的溫度下和0. OSMPa的壓力下干燥約M小時，即獲得甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物。采用2010年版《中國藥典》揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))進行檢測，根據(jù)計算得出甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中，甘松揮發(fā)油利用率(％)為72. 88%，包合物回收率(％) 為89. 84%，包合物含油率(％ )為10.01%。實施例7將IOOmL甘松揮發(fā)油、600克β -環(huán)糊精和6000mL水在循環(huán)研磨包合設(shè)備中循環(huán)研磨5分鐘，然后在20°C的溫度下靜置M小時，真空抽濾，在40°C的溫度下和0. OSMPa的壓力下干燥約M小時，即獲得甘松揮發(fā)油β -環(huán)糊精包合物。采用2010年版《中國藥典》揮發(fā)油測定法甲法(附錄》))進行檢測，根據(jù)計算得出甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物中，甘松揮發(fā)油利用率(％)為71. 48%，包合物回收率(％)為87. 12%，包合物含油率(％ )為10. 13%。根據(jù)發(fā)明人的多次正交試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)影響包合效果的主要因素包括甘松揮發(fā)油與環(huán)糊精之間的物料比、使用水的量以及研磨的時間。其中物料比是影響油利用率的顯著因素，物料比適當，油利用率明顯升高，回收率也相對較高；包合時加水量過多對研磨包合效果不利，加用水量過低不利于物料的流動性，加水量在保證物料流動性的前提下，
不宜過高。影響包合效果的次要因素中，靜置是為了將包合完的物料進行分層，便于后面的過濾或抽濾，因包合過程中使用的水相對較少，并且β -環(huán)糊精溶解度較低，故采用室溫靜置M小時；為了避免包合物受熱變化，故包合物干燥采用40°C真空或鼓風干燥。次要因素的具體條件可根據(jù)實際條件采用，對包合物的制備并無決定性影響。正交試驗結(jié)果綜合評價計算方法油利用率是衡量包合效果的重要指標。油利用率越高，包合效果越好，因而作為包合工藝篩選的主要指標，權(quán)重系數(shù)定為0.6;包合物收率在大生產(chǎn)中也很有意義，在β-⑶ 和揮發(fā)油投入量一定的情況下，收率越高，包合效果越好，故收率作為次要篩選指標，權(quán)重系數(shù)定為0.4。以每組平行實驗中油利用率和包合物收率數(shù)據(jù)中最大值作為100分，其他的數(shù)據(jù)進行相應(yīng)的折算。綜合評分按下列公式計算綜合評分=0. 6Χ (油利用率/油利用率max)+0. 4X (包合物收率/包合物收率
max) °經(jīng)過綜合評分計算，最優(yōu)選的制備條件為實施例1所采用的制備條件，S卩β-環(huán)糊精加入量為甘松揮發(fā)油加入量的8倍，水加入量為β -環(huán)糊精的8倍，將甘松揮發(fā)油、水和β-環(huán)糊精混合均勻的物料在預混研磨循環(huán)設(shè)備中研磨10分鐘。2.甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的驗證(1)紫外光譜分析法(UV)取0. 9g實施例1制成的甘松揮發(fā)油β -⑶包合物制成飽和水溶液，用醋酸乙酯萃取，有機相定容于IOmL容量瓶中，作為樣品a ；精密吸取100 μ L甘松揮發(fā)油，用醋酸乙酯溶解并定容至10mL，作為樣品b ；精密稱取β -⑶0. 9g，加入100 μ L甘松揮發(fā)油制成混合物， 用醋酸乙酯淋洗過濾定容至IOmL容量瓶中，作為樣品c ；取0. 8gi3-⑶制成飽和水溶液，用 IOmL醋酸乙酯萃取，有機相定容于IOmL容量瓶中，搖勻，過濾備用，作為樣品d。將各樣品進行紫外掃描，以波長為橫軸QOO 700nm)，吸光度(O 5. 00)為縱軸，得掃描圖譜。結(jié)果參見圖1至圖4，依次分別為本發(fā)明制得包合物、甘松揮發(fā)油、甘松揮發(fā)油和β-環(huán)糊精的物理混合物以及β-環(huán)糊精的紫外掃描圖譜。由圖分析可知，揮發(fā)油的紫外吸收峰在包合物圖中已消失，說明包合后揮發(fā)油已進入⑶分子內(nèi)部，形成包合物而非混合物。(2)掃描電鏡法(SEM)以甘松揮發(fā)油與β -⑶的物理混合物和實施例1制成的包合物為樣品，分別置于雙面膠帶上并粘在樣品臺上，于真空條件下噴金，在掃描電鏡中觀察樣品的表觀形態(tài)。結(jié)果參見圖5至圖8，圖5和圖6為甘松揮發(fā)油和β -環(huán)糊精的混合物的SEM照片，圖7和圖8為本發(fā)明制得包合物的SEM照片。對比可以看出，混合物表面附載著大量的油滴，呈現(xiàn)不規(guī)則的團塊狀。而包合物表面幾乎沒有油滴附載，為粒狀結(jié)晶，混合物與包合物的物態(tài)明顯的不同，這說明包合物形成了新物相。(3)紅外光譜法(IR)取甘松揮發(fā)油、實施例1制成的包合物及甘松揮發(fā)油與環(huán)糊精的混合物為樣品， 采用KBr壓片法進行紅外光譜掃描。結(jié)果參見圖9至圖11，依次分別為甘松揮發(fā)油、本發(fā)明制得包合物以及甘松揮發(fā)油和β-環(huán)糊精的混合物的頂圖譜。結(jié)果顯示，揮發(fā)油產(chǎn)生的特征峰dgHcm^HescnT1、 14440^^143501^,87^11^,7860^1在包合物中消失，在1500到1250CHT1之間包合物與混合物的峰形有著顯著的不同，混合物中1388CHT1峰在包合物中消失，說明形成了新的物相，包合物已經(jīng)形成。
權(quán)利要求
1.一種甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，將甘松揮發(fā)油、水和 β-環(huán)糊精混合均勻后進行研磨，靜置后真空抽濾或離心分離，然后減壓干燥得到甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘松揮發(fā)油是采用水蒸汽蒸餾法提取。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘松揮發(fā)油、水和環(huán)糊精是在內(nèi)部設(shè)有受電機驅(qū)動的攪拌槳的罐體中被混合均勻，并且是在膠體磨中被研磨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)糊精的加入質(zhì)量為所述甘松揮發(fā)油加入體積的4 8倍，單位g/mL，所述水的加入體積為β-環(huán)糊精加入質(zhì)量的6 10 倍，單位mL/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘松揮發(fā)油、水和環(huán)糊精在混合均勻后的研磨時間為5 20分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將研磨產(chǎn)物在0 25°C的溫度下靜置 12 M小時后，真空抽濾或離心分離。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述減壓干燥的條件為在40°C 60°C 的溫度下真空或鼓風干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述真空干燥是在0.08 0.IMI^a的壓力下進行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，環(huán)糊精的加入質(zhì)量為甘松揮發(fā)油加入體積的8倍，單位g/mL，水的加入體積為β -環(huán)糊精的加入質(zhì)量的8倍，單位mL/g。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述研磨時間為10分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其是將甘松揮發(fā)油、水和β-環(huán)糊精混合均勻后進行研磨，靜置后真空抽濾或離心分離，然后減壓干燥得到甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物。采用本發(fā)明方法制得的甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，甘松揮發(fā)油利用率(％)可達到70.00％以上，包合物回收率(％)可達到85.00％以上，包合物含油率(％)為8.50％～10.50％。本發(fā)明所制備的甘松揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物可以提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性，增加揮發(fā)油溶解度和生物利用度，并且便于制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、袋泡劑和氣霧劑、滴眼劑、軟膏劑等多種劑型。
文檔編號A61K36/185GK102258548SQ201110240449
公開日2011年11月30日 申請日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月19日
發(fā)明者李海亮, 龔慕辛 申請人:首都醫(yī)科大學