專利名稱：大劑量給藥用于治療Ⅱ型糖尿病的三吡啶甲酸鉻的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及或人發(fā)病的非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療。更具體地說，本發(fā)明涉及通過給以大劑量以吡啶甲酸鉻方式存在的鉻來治療這種類型的糖尿病。
背景技術：
已知美國至少有一千萬人患有糖尿病，而未知的患者人數(shù)會更多。在II型糖尿病中，即非胰島素依賴型或稱作成人型(相對于青少年型糖尿病而言)，胰腺通常繼續(xù)分泌正常量的胰島素。不過胰島素對控制糖尿病癥狀是無效的，這些癥狀包括血糖過高、糖代謝水平降低、糖尿及胰島素敏感型降低。如果不經治療，這些癥狀經常會導致嚴重的并發(fā)癥。
鉻是人體所必需的具有營養(yǎng)價值的微量元素，鉻在飲食中的必要性是由Schwartz于1959年提出來的，參見《Present Knowledge inNutrition》571頁，第五版(1984，營養(yǎng)學基金會，華盛頓特區(qū))。鉻缺乏會導致葡萄糖、脂類和蛋白質代謝紊亂，以及壽命縮短。鉻對于所有已知的胰島素依賴型系統(tǒng)中的胰島素活性保持在一個最佳狀態(tài)也是必不可少的(Boyle等，《Southern Med J.，》701449-1453，1977)。飲食中鉻不足會導致成人型糖尿病和心血管疾病。
葡萄糖和脂肪酸是為機體的基本能源來源。鉻缺乏會導致胰島素生理學功能失效和葡萄糖代謝紊亂。在這種條件下，機體比須首先依靠脂類代謝以滿足其能量需要，于是導致過量的乙酰輔酶A和酮體的產生。一部分積聚下來的乙酰輔酶A轉而參與膽甾醇的生物合成，導致血膽甾醇過多。糖尿病的特征在很大程度上表現(xiàn)為糖尿、高膽甾醇血及經常性的酮酸中毒。糖尿病人中常見的動脈粥樣硬化過程加快也與血膽甾醇過多有關(Boyle等，《Supra》)。
目前用于控制II型糖尿病的藥物不外乎兩種類型的化合物雙胍類與磺酰脲類。雙胍類，如甲福酮，經在美國使用已被證實它能誘發(fā)乳酸中毒?；酋ｋ孱悾缂妆交嵌‰搴透窳斜倦?，主要是通過刺激胰島素分泌、提高胰島素在某些靶組織中的作用和抑制肝中的葡萄糖合成，來降低血漿中的葡萄糖水平。
據(jù)報道，正常個體補充鉻能提高葡萄糖耐受性、包括高密度脂蛋白膽甾醇在內的血清脂類濃度、胰島素及胰島素binding(Anderson，ClinPhysiol.Biochem.，431-41，1986)。補充三價格，如三氯化鉻，會增加成人型糖尿病和心血管疾病的危險性。
已知鉻是胰島素發(fā)揮作用所需的輔助因子。它與胰島素結合，并增強胰島素的許多、也許是全部作用(Boyle等，《Supra》。這些作用包括但不限于調節(jié)碳水化合物及脂類代謝(《Present Knowledge inNutrition》supra，P573-577)。
向個體中引入無機鉻化合物本身不是特別有益。鉻必須在體內轉化為有機絡合物或必須作為生物活性分子才能被利用。在所攝入的有機鉻中只有0.5％被身體吸收(《Recommended Daily Allowances》第九次修訂版，國家科學院，第160頁，1980)。大部分鉻化合物中只有1-2％可被身體吸收。
美國專利4,315,927公開了若將精選的必需金屬作為外源性合成的吡啶甲酸的絡化合物給哺乳動物施用，這些必需金屬無需和其它金屬競爭，就可直接吸收進入系統(tǒng)中。該專利記載的一種組合物和方法用于在人飲食中選擇性補充必需金屬，還用于促進腸細胞對這些金屬的吸收。這些絡合物安全、廉價，具有生物可適應性，且易于制備。這些外源性合成的吡啶甲酸(吡啶-2-羧酸)的必需金屬絡化合物具有如下結構式

其中M代表金屬陽離子，n等于陽離子的化合價，例如，若M為Cr且η＝3，則該化合物為三吡啶甲酸鉻。其它鉻的吡啶甲酸鹽還包括M＝Cr+3且n＝2(二吡啶甲酸鉻)或n＝1(單吡啶甲酸鉻)。
美國“推薦的每日攝入量”(RDA)規(guī)定鉻為50-200毫克。美國專利5,087,623公開了在成人型糖尿病的治療中，三吡啶甲酸鉻的給藥劑量范圍為50至500毫克。與對照組相比，施用200毫克三吡啶甲酸鉻形式的鉻導致了糖基化血紅蛋白的輕微降低，但從統(tǒng)計學意義上來說這種降低有顯著性意義，糖基化血紅蛋白是長期血糖水平控制一個指數(shù)，是血糖水平的精確指征。在正常個體中，糖基化血紅蛋白水平在6％以下；而在糖尿病患者中該值提高到9-12％。因此盡管觀察至到了該值稍微降低，但在用鉻治療后達到的10.4％仍然落在糖尿病范圍內。所以血糖降低到這種水平不能認為是與療法有關。
因此，人們需要一種安全、有效、廉價的組合物，能顯著降低血糖濃度至可接受的值。本發(fā)明滿足了該需要。
本發(fā)明概述我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，三吡啶甲酸鉻若按照比RDA高的劑量給藥，能顯著降低成人型糖尿病患者的血糖水平。
本發(fā)明提高了一種降低人過高的血糖、并使血清葡萄糖水平保持穩(wěn)定的方法，該方法是在必要時給人施用每日約1.000至10.000毫克的鉻，以合成的三吡啶甲酸鉻計。優(yōu)選地，鉻施用量為每日約1.000至5.000毫克，以合成的三吡啶甲酸鉻計。三吡啶甲酸鉻與藥學上可接受的載體結合更為有利。按照本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方式，三吡啶甲酸鉻為口服給藥。另一種選擇是三吡啶甲酸鉻經胃腸外途徑給藥。
本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，若II型糖尿病患者施用三吡啶甲酸鉻形成的鉻且劑量比美國的RDA大，可顯著降低血糖水平。其降低程度要比按照RDA所要求的鉻服用量給藥明顯大得多，這說明，大劑量的吡啶甲酸鉻可使血糖水平穩(wěn)定。
由于鉻是加強胰島素作用的輔助因子，人們預期當個體攝入RDA范圍上限劑量的鉻時，鉻將結合所有可得到的胰島素，導致血糖水平最大程度地降低。從這種觀點上看，由于所有可得到的胰島素使鉻結合部位飽和，鉻給藥量即使顯著高于RDA也不會使血糖降低效果超過RDA上限量。出人意料地，將1.000毫克每日劑量的鉻以三吡啶甲酸鉻形式給藥，以糖基化血紅蛋白的降低來衡量，血糖水平降低的顯著程度比建議推薦的每日鉻攝入量上限(每天120μg)高五倍。相反，以三吡啶甲酸鉻形式給予200毫克鉻，其作用并不比使用一種安慰劑的高(例1)。類似地，在位于圣安東尼奧市的得克薩斯大學所進行的臨床實驗表明，每日服用含200毫克鉻的三吡啶甲酸鉻后，沒有降糖效果(Lee等，《DiabetesCare(USA)》17(12)1449-1452)。因此用三吡啶甲酸鉻治療的好處明顯在于劑量依賴，在所謂“營養(yǎng)范圍”內的劑量在治療II型糖尿病中不可能產生顯著療效。
吡啶甲酸鉻的合成法載于美國專利5,087,623號。為了減少對胰島素和/或糖尿病藥物的需要，還為了減少與II型糖尿病有關的幾種關鍵的危險因素，鉻以三吡啶甲酸鉻形式給藥的劑量范圍被認為應當是每天約1.000至10.000毫克。在優(yōu)選的實施方式中，給藥量為每天約1.000至5.000毫克。
盡管本文公開了用三吡啶甲酸鉻給藥治療II型糖尿病，必要時用單吡啶甲酸鉻和二吡啶甲酸鉻給藥也在本發(fā)明范圍內。
口服用吡啶甲酸鉻可以是片劑、水懸液或油懸液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑?？诜媒M合物可按照藥物組合物制備領域中任何已知方法進行制備，該組合物中可含有一種或多種下列成分甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。甜味劑和矯味劑會改善制劑的口感。將含三吡啶甲酸鉻的片劑與無毒的藥學上可接受的適用于片劑制備在賦形劑混合是可以接受的。該賦形劑包括惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻蛋白酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不用包衣也可用已知工藝包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，以便產生長效緩釋作用。例如，使用一種延時物質，如單獨的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或與一種蠟混合。
口服制劑也可制成硬膠囊，將其中的活性成分與一種惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或制成軟膠囊，將其中的活性成分與水或一種油性介質混合，如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水懸液中，本發(fā)明的三吡啶甲酸鉻配合物與適用水懸液制備的賦形劑混合。該賦形劑包括懸浮劑、分散劑或潤濕劑、一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑及一種或多種甜味劑、如蔗糖或糖精。
制備油懸液可將活性成分懸浮在一種植物油中，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者是一種礦物油中，如液體石蠟。油懸液中可含有一種增稠劑，如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。加入上述甜味劑和矯味劑可制得口感好的口服制劑。這些組合物通過加入一種抗氧化劑，如抗壞血酸，而防腐。本發(fā)明的可分散的粉末及顆粒適用于制備水懸液，即通過加入水，使活性成分與一種分散劑或潤濕劑、一種懸浮劑及一種或多種防腐劑混合。也可含有另外的賦形劑，如甜味劑、矯味劑及著色劑。
用諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖的甜味劑可制成糖漿劑及酏劑。這些制劑也可含有一種緩和劑、一種防腐劑、一種矯味劑或一種著色劑。
三吡啶甲酸鉻的胃腸外給藥制劑可以是無菌注射劑的形式，如無菌的可注射的水懸液或油懸液。使用適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┘皯腋?，按照本領域已知的方法可制備該懸液。無菌注射劑也可以是無毒的藥學上可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸液，如1，3-丁二醇溶液。適當?shù)南♂寗┌?，例如水、林格氏溶液及等滲的氯化鈉溶液。此外可按常規(guī)方法將無菌混合油作為溶劑或懸浮介質使用。為此，可使用任何無刺激性的混合油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。此外諸如油酸的脂肪酸可同樣用于注射劑的制備中。
此藥物組合物也可以是水包油型乳液的形式。油相可以是諸如橄欖油或花生油的植物油、諸如液體石蠟的礦物油，或其混合物。適用的乳化劑包括天然來源的樹膠，如阿拉伯樹膠及黃蓍樹膠，天然來源的磷脂，如大豆卵磷脂，來自脂肪酸與己糖醇酐的酯或偏酯，如脫水山梨糖醇單油酸酯，以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮聚產物，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液中也可含有甜味劑及矯味劑。
可與載體原料結合形成單一劑型的三吡啶甲酸鉻的量根據(jù)受治療者和具體的給藥方式的不同而變化。
大劑量三吡啶甲酸鉻對II型糖尿病的臨床療效實驗見如下實施例。
實施例1大劑量三吡啶甲酸鉻療法對180名II型糖尿病患者進行隨機的雙盲臨床實驗。三分之一的患者每日口服吡啶甲酸鉻，含1,000毫克鉻(兩粒500毫克的膠囊)；三分之一口服200毫克鉻；三分之一用安慰劑。按上述劑量服用四個月。本實驗開始及兩個月、四個月后，在進行完葡萄糖耐受性檢測后兩個小時測量禁食與飯后的葡萄糖水平。也按標準方法測量糖基化血紅蛋白水平。服用含1000毫克鉻的三吡啶甲酸鉻的病人的糖基化血紅蛋白水平平均降低了30％，禁食與飯后的葡萄糖水平降低輻度接近(分別為28％與27％)。糖尿病患者的糖基化血紅蛋白降低了30％與約6-8的糖基化血紅蛋白值是相一致的，這低于大多數(shù)糖尿病人的9-12范圍。相反，每日僅服用200毫克的組與服用安慰劑的組相比，這些參數(shù)的降低不具有統(tǒng)計學的顯著意義。
對本發(fā)明所進行的上述說明僅為理解本發(fā)明提供幫助。對本發(fā)明的改變，包括目前已知的和其后改進的所有等同代換均應被認為落在本發(fā)明范圍之內，本發(fā)明范圍僅由后面所附的權利要求限定。
權利要求
1.一種降低人血糖過高并使血清葡萄糖水平保持穩(wěn)定的方法，該方法包括在必要時每天給人施用約含1,000至10,000毫克鉻的合成三吡啶甲酸鉻。
2.權利要求1的方法，該方法包括每天施用約含1,000至5,000毫克鉻的合成三吡啶甲酸鉻.
3.權利要求1的方法，其中所述的三吡啶甲酸鉻存在于藥學上可接受的載體中。
4.權利要求3的方法，其中所述的三吡啶甲酸鉻經口服給藥。
5.權利要求3的方法，其中所述的三吡啶甲酸鉻經胃腸外途經給藥。
6單位劑量方式的合成三吡啶甲酸鉻，每一劑量約含有1,000至10,000毫克鉻，用于在必要時治療人血糖過高和/或使血清葡萄糖水平保持穩(wěn)定。
7.權利要求6的三吡啶甲酸鉻，其中每一劑量約含1,000至5,000毫克鉻。
8.權利要求6或7的三吡啶甲酸鉻，以一種適用于口服給藥的劑型存在。
9.權利要求6或7的三吡啶甲酸鉻，以一種適用于胃腸外給藥的劑型存在。
10.權利要求6或7的三吡啶甲酸鉻，存在于一種藥學上可接受的載體中。
11.單位劑量方式的合成三吡啶甲酸鉻(每一劑量約含1,000-10,000毫克鉻)的用途，用于制備在必要時治療人血糖過高和/或使血清葡萄糖水平保持穩(wěn)定的藥物。
12.權利要求11的用途，其中每一劑量約含1,000至5,000毫克鉻。
13.權利要求11或12的用途，其中所述的三吡啶甲酸鉻以一種適用于口服給藥的劑型存在。
14.權利要求11或12的用途，其中所述的三吡啶甲酸鉻以一種適用于胃腸外給藥的劑型存在。
15.權利要求11或12的用途，其中所述的三吡啶甲酸鉻存在于一種藥學上可接受的載體中。
全文摘要
一種使Ⅱ型糖尿病人血糖濃度保持穩(wěn)定、并使其過高的血糖水平降低下來的方法。必要時給病人口服或胃腸外給以合成的三吡啶甲酸鉻,給藥劑量為每日約1,000毫克至10,000毫克。
文檔編號A61K31/44GK1189776SQ96195218
公開日1998年8月5日 申請日期1996年5月8日 優(yōu)先權日1996年5月8日
發(fā)明者M·F·麥卡爾泰 申請人:營養(yǎng)21