專利名稱：：阿西美辛緩釋制劑及制備方法阿西美辛緩釋制劑及制備方法財(cái)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種緩釋藥品制劑及其制備方法，特另lJ涉及一種Pn頂美辛緩釋第躋!j，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。背景絲阿西美辛(Acemetacin)，化學(xué)名稱為1-(4-氯苯甲,)-5_甲^*~2-甲基-lH-吲1^3-乙羧酸甲基酯，為非甾^m炎藥，可ffi31抑制前列素的合,生抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。阿西美辛主要用于治療1、^M性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、3體性脊椎炎；2、肩周炎、滑囊炎、鞘炎；3、腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷；4、急性痛風(fēng)；5、痛經(jīng)、牙痛和術(shù)后疼痛?？诜⑽髅佬梁?，血液中主要以吲哚美辛和微量阿西美辛存在。Per西美辛吸收半衰期0.86h，消除半衰期2.92h，達(dá)峰時(shí)間2.7恥，達(dá)峰濃度為1.49ug/ml。經(jīng)尿排泄的代謝物達(dá)99%以上，排泄的主^f戈謝物是n引哚美辛、去對(duì)氯苯甲?；⑽髅佬良叭?duì)氯苯甲酰基吲哚美辛。由于阿西美辛血漿半衰期較短，幾小時(shí)后活性化，被排泄或代謝掉，血藥濃度也隨之下降至不足以起治療作用的水平，因此需要增加藥物的用量，即增力晦日服藥的次數(shù)，但歐增加了患者發(fā)生惡心、嘔吐、麟、腹瀉、會(huì)欲不振、便潛血(個(gè)別病例可能導(dǎo)致貧血)、消雌潰瘍(有時(shí)伴有出血和穿孔)、誠(chéng)、頭暈、嗜睡/疲勞、耳鳴等不良癥狀的幾率，給患者帶來了不便。因此，臨床應(yīng)用中，迫切需要一種倉(cāng)辦長(zhǎng)時(shí)間控制藥物穩(wěn)定釋放、延長(zhǎng)藥物療效、減少不良反應(yīng)，而基本上不會(huì)出現(xiàn)藥物釋放不完封im的HM美辛口服劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明用于克服現(xiàn)有技7ltt缺陷、皿一種f辦長(zhǎng)時(shí)間控制藥物穩(wěn)定釋放、延長(zhǎng)藥物療效、M^、不良反應(yīng)，而且基本上不會(huì)出現(xiàn)藥物釋放不完全i嫁的阿西美辛口服緩釋劑艦制備方法。本發(fā)明f^問題是由以下技術(shù)方，決的一種&頂美辛緩糊i厠，它由P硒美辛藥芯和被藥芯的賺層構(gòu)成，所鵬釋層由黃原膠—?dú)ぞ厶腔靆tl鄉(xiāng)賊，其中，黃原膠含量占黃原膠一殼聚糖總重量的百分比為20%~80%。戰(zhàn)P頓美辛緩糊,，所述P曬美辛藥芯采用微晶纖維素和經(jīng)丙基甲基纖維素的混糊為載體、承載藥用活性成分I5曬美辛，其中，卩曬美辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素的錢比為1:1.5:0.1。，P頓美辛緩釋制劑，所^^層的層數(shù)為130層，包裹率為藥芯重量的4150%。，p曬美辛緩g躋ij，所^#層的層數(shù)為415層，^率為藥芯重量的1090%。戰(zhàn)[5硒美辛緩糊擠ij，戶腿P硒美辛藥芯為顆粒、球狀或微型片狀。一種P曬美辛緩糊擠啲第恪方法，它采用以下步鵬恪a、將配方量U5HS美辛、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素混合，用水調(diào)勻制備藥芯；b、將黃原膠一魏糖混^tl用95X乙醇S^液，濃度為50mg/ml，用包衣裝置噴霧包衣在藥芯上，真空千燥，可得一M^層的顆粒；，恪多，釋層，貝IJS^得包衣層上再用不同含量的黃原膠一殼聚糖混^液再次進(jìn)行噴霧包衣，Jd^i程反魏行，直至得到所需層數(shù)控釋層的,美辛緩,劑。本發(fā)明制劑針對(duì)現(xiàn)有阿西美辛血漿半衰期短、藥物活性化^tl在人體內(nèi)排泄或代謝快、維持治療作用時(shí)間短的問,行了改進(jìn)，在U曬美辛藥芯外包裹由黃原膠一殼聚糖混^t^M的控釋層，可以控制藥物的釋放，船卜M:增加層數(shù)或^a率可以得到不同釋放特性的劑型。，本發(fā)明方法制備的制劑無論藥芯的粒徑大小、職如何，均可以達(dá)至陏效控制藥物釋放的目的。微表^^，本發(fā)明與常規(guī)劑型相比會(huì)嫩很好的控制藥物的釋放，以每日一次的給藥方式即能在24小時(shí)內(nèi)保持治療量的血藥濃度。月眺本發(fā)明制齊何得到較平坦的血藥濃度一時(shí)間曲線，并且與每日多次給藥相比能更好雌制治療量的血藥濃度范圍。它克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，鄉(xiāng)了一種倉(cāng)辦長(zhǎng)時(shí)間控制藥物穩(wěn)定釋放、延長(zhǎng)藥物療效、減少不良反應(yīng)，基本上消除了藥物釋放不完全的m^0具體實(shí)施方式本發(fā)明制劑由阿西美辛郝和頓藥芯的控釋層構(gòu)成，其中賺層由黃原羞一殼聚糖混激組成。本發(fā)^^可以艦增加賺層的儲(chǔ)率(爐率控釋層相對(duì)于藥芯的％重量)或維持控釋層每層的爐率不變，增加賺層的層數(shù)調(diào)節(jié)藥物的釋^i1^,以達(dá)至杯同的釋放特性。因此無論藥芯的粒徑大小、微如何，f頓本發(fā)明臓的黃原膠—?dú)ぞ厶腔焖隣t藥鵬可以達(dá)到有效控制藥物釋放的目的。本發(fā)明M31考察阿西美辛的理化'M、黃原膠和殼聚糖的理化特性等，確定了控釋層的層數(shù)、爐率，以獲得所需的藥糖放參數(shù)?？蒯寣拥膶訑?shù)為130層，爐率為4~150%重量，tt^層數(shù)415層，^a率為109(^重量。其中當(dāng),層為2層以上時(shí)，以多層,層中黃原膠的含量為參照物，該多層控釋層由緊貼藥芯層至遠(yuǎn)離藥芯層，^M膠的含量可以遞減，可以遞增，可以先減后增、先增后減，也可以呈il^M律性分布。本發(fā)明中的&頂美辛緩糊躋阿以與其他活性成分、藥用劑一繊一步制成口服劑型。所述其他活性成湘擠抱括阿西美辛的其他制劑如速糊躋u、藥ah與阿西美辛有協(xié)同治療作用的其他活M分的制劑。^MH用,劑如崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、黏合劑等常規(guī)藥用輔料。15硒美頓釋部分由藥用活性成分阿西美辛和常規(guī)藥用輔料，如崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、黏合劑等鄉(xiāng)賊，藥用輔料的用量根據(jù)主藥卩曬美辛的用量確定，配制方法可采用濕法制粒、干法制粒、層壓制織賴制粒等方法。皿口服劑型可以jil^l劑、片劑等藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)口服劑型。根據(jù)《中國(guó)藥典2005版》二部Pf碌XC溶出度測(cè)定法第二法對(duì)本發(fā)明串?dāng)DU與常規(guī)制劑的體外溶出度進(jìn)行了考察對(duì)比。溶出，是在37'C下、以制劑在900ml0.05M、PH值為6.8的磷酸緩沖液中進(jìn)行，f頓高效液相色譜鄉(xiāng)行檢測(cè)?！筋D光學(xué)辨佳溶解體系、用波長(zhǎng)范圍在283nm到289nm范圍的二階導(dǎo)繊正艦釋鵬率進(jìn)行原位觀懂，溶出度參辦卩下(下面駄的百分?jǐn)?shù)是重量百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>可見本發(fā)明帝躋脂嫩很好的控制藥物的釋放。本發(fā)明所述制劑，以每日一次給藥方式即能在24小時(shí)內(nèi)條治療量的血藥濃度，獲得較平坦的血藥濃度一時(shí)間曲線，并且與每日多次給藥相比能更好鵬制治療量的血藥濃度范圍。換言之，本發(fā)明鵬了一種斷氐因每日多瀏,常規(guī)的P頓美辛劑型而導(dǎo)致的血藥濃度出現(xiàn)峰谷的^法。測(cè)錄明，本發(fā)明制劑在約58小時(shí)內(nèi)阿西美辛的血漿濃度升高，然后在24小時(shí)期間的殘維開^1111乎線性下降，但在齡24小時(shí)之間至少鵬了藥物臨界治療濃度。與雌反，常規(guī)阿西美辛制劑在23小時(shí)內(nèi)即出J她漿峰值。因財(cái)發(fā)明3^盯現(xiàn)有駄的不足，鄉(xiāng)了一種倉(cāng)辦長(zhǎng)時(shí)間控制藥物穩(wěn)定釋放、延長(zhǎng)藥物療效、M^、不良反應(yīng)，而基本上不會(huì)出現(xiàn)藥物釋放不完全J腺的I5硒美辛口服齊趣。以下給出幾個(gè)具體的實(shí)施例實(shí)施例1—6制備1000^/片阿西美辛緩釋劑型藥芯艦實(shí)施例l23456阿曲美辛70g80g90g100g110g120g微晶纖維素105g120g135g150g165180g羥丙基甲基雜素7g8g9g10gUg12g■130%的黃原膠、70%的殼聚糖；■240%的黃原膠、60%的殼聚糖；組成350%的黃原膠、50%的殼聚糖；■460%的黃原膠、40%的殼聚糖；組成570%的黃原膠、30%的殼聚糖；組成680%的黃原膠、20%的殼聚糖?！繼$#層在噴霧包衣時(shí)用95%乙醇配制;液。制備施本發(fā)明實(shí)施例中任一藥芯組成均可以選擇，多層不同配比的,層，只要滿足相鄰兩層含有彼雌量不同的黃原膠—?dú)ぞ厶羌纯伞、制備不同皿的藥芯取任一配方量柳曬美辛、微晶飛隹素、羥丙基曱基纖維素用適量水調(diào)勻，所得團(tuán)鵬擠壓、團(tuán)^^藥芯。制粒也可細(xì)高速剪切式制粒機(jī)，然后在千燥器中進(jìn)行千燥，整粒；魅在干燥、整粒后，加入潤(rùn)滑劑，如劂旨,，用壓片tnjE成微型小片。B、^§#層根據(jù)藥芯的S4，確定多層控釋層的總^率，再根據(jù)欲要^的層數(shù)確定每層的^率，用流化包M置,在流化狀態(tài)下將本發(fā)明皿的任一黃原膠一殼聚糖,的,層進(jìn)行噴霧包衣在球狀藥芯、顆粒鵬芯或鵬片狀藥芯上，在所得包衣層預(yù)含量與雜包衣層不同黃原膠—?dú)ぞ厶桥灥馁崒釉?爐行包衣，反SS行該步驟可至iJ所需的多M^層。以實(shí)施例1為例進(jìn)行說明取卩硒美辛70g、微晶辯隹素105g、羥丙基甲基纖維素7g，用適量水調(diào)勻，所得M團(tuán)艦擠壓、團(tuán)微狀藥芯；藥芯錢為182g在本發(fā)明B^釋層l30層、錢率為4150%范圍內(nèi)，為達(dá)到釋放效果可以進(jìn)纟m擇搭配如下總爐率包親數(shù)每層頓率4%22%腦42.5%40%410%50%150%60%106%75%155%90%165.6%120%304%150%1015%將實(shí)施例1中的Hffl美辛藥芯進(jìn)行控釋層爐，如包裹斜牛為總包裹率為60%，包裹10層，則平均每層^率為6%:如第一層用30%的黃原膠、70%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠3,276g、殼聚糖7.644g)進(jìn)行流化包衣；在第一層包衣的基礎(chǔ)上第二層用50%的黃原膠、50%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠5.46g、殼聚糖5.46g)進(jìn)薩七包衣；在第二層包衣的基礎(chǔ)上第三層用60%的黃原膠、40%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠6.5528、殼聚糖4,368g)謝彌化包衣；^HM包衣的基礎(chǔ)上第四層用50X的黃原膠、50%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠5,46g、殼聚糖5.46g)進(jìn)療流化包衣；在第四層包衣的勘出上第五層用45%的黃原膠、55%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠4.9148、殼聚糖6,006g)謝彌化包衣；在第￡^包衣的基礎(chǔ)上第六層用40%的黃原膠、60%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠4.3688、殼聚糖6,552g)謝彌化包衣；在第六層包衣的勘出上第^用80%的黃原膠、20%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠8,736g、殼聚糖2.184g)進(jìn)斤流化包衣；在第六層包衣的基礎(chǔ)上第^用70%的黃原膠、30%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠7.644g、殼聚糖3,276g)謝f流化包衣；在第^包衣的基礎(chǔ)i^八層用40%的黃原膠、60%的^糖乙@|^液(黃原膠4.368g、殼聚糖6,552g)謝彌化包衣；在第乂^包衣的M1上第AM用65X的黃原膠、35%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠7.098g、殼聚糖3,822g)進(jìn)斤流化包衣；錢AM包衣的基礎(chǔ)上第十層用45%的黃原膠、55%的殼聚糖乙醇溶液(黃原膠4,914g、殼聚糖6.006g)進(jìn)德化包衣；將該^^釋層的藥芯與硬脂,混^A^囊，或與硬脂酸鎂、微二氧化5i^體混合壓片。實(shí)施例7:制備含有本發(fā)明PSI西美辛緩釋制劑與阿西美辛速釋制劑的雙重釋藥系統(tǒng)的阿西美辛緩釋劑型,美辛速釋釋藥制劑處方阿西美辛30g蔗^H0g微粉自0.75g50%乙醇適量阿西美辛速釋釋藥制劑制備方法稱取PP頂美辛、蔗麟、微粉繊混合均勻，加入50%乙醇適齲鵬，60土5。C千燥，取20—40目之間顆粒備用；阿西美辛雙重釋藥系統(tǒng)制劑的制備稱取f5曬美辯糊擠ij與本發(fā)明緩釋制劑，加入娜旨,，混合均勻，^A^囊艦片。以下鵬一個(gè)對(duì)比實(shí)例阿西美辛血藥濃度(yg/ml)隨時(shí)間的變化常規(guī)制劑與本發(fā)明緩釋制劑的對(duì)比下表為初始血藥濃度為0的男性患者的阿西美辛的血藥濃度與時(shí)間的比值，一組AI艮用90mg的常規(guī)第躋ij，另一組人服用90mg的本發(fā)明制劑初始血藥濃度為0的阿西美辛的血藥濃度時(shí)間(小時(shí))1X90mg常規(guī)制劑1X90mg本發(fā)明制劑00010.870.231.51.120.4731.370.8241.310.9461.291.4981.171.46101.081.41120.921.33140.861.28160.811.21200.721.18240.651.07280.540.91360.430.87480.210.63結(jié)果表明，本發(fā)哪硒美辛緩離ij劑給藥后6小時(shí)達(dá)到阿西美辛血藥濃度峰值。耐師常規(guī)制劑的患都勺3小時(shí)ftiillj了血藥濃度峰值。本發(fā)明阿西美辛緩麟擠ij在間隔24小時(shí)給藥后，不會(huì)出現(xiàn)常規(guī)制劑在間隔給藥期間出現(xiàn)的血藥濃度峰谷5，。對(duì)于本發(fā)明所述的阿西美辛緩釋制劑，由于控釋層的構(gòu)成不同，可以表現(xiàn)出不同的釋放特性即釋放參數(shù)，因此，可以根據(jù)釋放特隨釋放參數(shù)、齊懂的不同，制定相應(yīng)的服用方法，如每周服用1次，每次270mg、每24小時(shí)服用1次，每次180mg、每12小時(shí)服用1次，每次90mg，等等。顯然，本發(fā)明的，實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非M本發(fā)明實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變^動(dòng)，這里無頗所有的實(shí)施方式予以窮舉。而這些屬于本發(fā)明的基本制備原貝U所弓K申出的變^^動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。權(quán)利要求1.一種阿西美辛緩釋制劑，其特征在于它由阿西美辛藥芯和包裹藥芯的控釋層構(gòu)成，所述控釋層由黃原膠-殼聚糖混合物組成，其中，黃原膠含量占黃原膠-殼聚糖總重量的百分比為20％～80％。2.根據(jù)權(quán)利要求l皿的Pn頂美辛緩麟躋U，，征在于戶皿P曬美辛藥芯是以微晶辨隹素和羥丙基甲基纖維素的混^t;為載體承載藥用活性成分阿西美辛，其中，阿西美辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素的比例以SM計(jì)為1:1.5:0.1。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿西美辛緩釋制劑，，征在于所述多層控釋層的層數(shù)為130層，頓率為藥芯重量的4~150%。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿西美辛緩釋制劑，，征在于戶艦多層控釋層的層數(shù)為415層，爐率為藥芯錢的1090%。5.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3或4臓卩曬美辛緩麟側(cè)，其特征在于所述阿西美辛藥芯為顆粒、球狀、微型片狀。6.—種如權(quán)利要求l、2、3、4或5所述阿西美辛緩釋制劑的制備方法，，征在于,它采用如下步驟a、將0f^配方量P⑩美辛、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素混合，用水調(diào)勻制備藥芯；b、將黃原膠一殼聚糖混彌用95%乙醇配制鵬液，用包衣裝置噴霧包衣;j^f制備的藥芯上，真空千燥后，可得具有一^#層的^*立；若制備多層辦層，貝!J^M尋包媳上再用不同含量的黃原膠一殼聚糖混^ti溶^a行噴霧包衣，Jd^a程反aa行，直至得到所需層數(shù),層的阿西美辛緩糊劑。全文摘要一種阿西美辛緩釋制劑及制備方法，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，用于解決阿西美辛血漿半衰期短、維持治療作用時(shí)間短的問題。它由阿西美辛藥芯和包裹藥芯的控釋層構(gòu)成，所述控釋層由黃原膠-殼聚糖混合物組成，其中，黃原膠含量占黃原膠-殼聚糖總重量的百分比為20％～80％。本發(fā)明在阿西美辛藥芯外包裹多層控釋層，通過增加控釋層的層數(shù)或包裹率使藥物釋放速度減緩。試驗(yàn)表明，該制劑與常規(guī)劑型相比能夠很好的控制藥物的釋放，以每日一次的給藥方式即能在24小時(shí)內(nèi)保持治療量的血藥濃度。它克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種能夠長(zhǎng)時(shí)間控制藥物穩(wěn)定釋放、延長(zhǎng)藥物療效、減少不良反應(yīng)，基本上不出現(xiàn)藥物釋放不完全現(xiàn)象的口服劑型。文檔編號(hào)A61K9/14GK101125129SQ200710139318公開日2008年2月20日申請(qǐng)日期2007年8月31日優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日發(fā)明者育張,李國(guó)聰,郭衛(wèi)芹申請(qǐng)人:石家莊歐意藥業(yè)有限公司