專(zhuān)利名稱(chēng)：精氨酸右旋布洛芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種精氨酸右旋布洛芬原料藥的制備方法。
背景技術(shù)：
精氨酸右旋布洛芬的化學(xué)名稱(chēng)D-a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸L_2_氨基-5-胍基戊酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為分子式=C13HliA· C6H14N4O2，分子量380. 48。布洛芬是非甾體抗炎藥中的代表藥，具有抗炎、解熱、止疼的作用，已收入多國(guó)藥典，臨床應(yīng)用廣泛，特別是由于布洛芬具有高度安全性，目前已成為解熱鎮(zhèn)痛藥中的主要產(chǎn)品，已取代阿司匹林成為應(yīng)用最為普遍的解熱鎮(zhèn)痛藥。但是布洛芬溶解度小，為解決布洛芬在水中溶解度小及熔點(diǎn)低制劑制備困難的問(wèn)題，國(guó)外將布洛芬與精氨酸成有機(jī)鹽，可獲得結(jié)晶狀固體，產(chǎn)品水溶性提高(可制成水針劑，已被FDA批準(zhǔn))，同時(shí)產(chǎn)品熔點(diǎn)高(大于150°C )，制劑生產(chǎn)過(guò)程中的干燥工序?qū)囟瓤刂埔蟛桓?，較好地解決了布洛芬的上述不足。該產(chǎn)品已在包括中國(guó)在內(nèi)的多國(guó)上市，國(guó)內(nèi)稱(chēng)為精氨洛芬。右旋布洛芬(簡(jiǎn)稱(chēng)右布洛芬)在體內(nèi)的藥理活性與布洛芬有一定區(qū)別，但化學(xué)性質(zhì)完全一樣，也存在水溶性小、產(chǎn)品熔點(diǎn)低(< 80°C )，制劑制備困難的問(wèn)題。依照精氨洛芬思路，將酸性的右布洛芬與堿性的精氨酸制成精氨酸右布洛芬，該產(chǎn)品易溶于水，在體內(nèi)吸收更快、更迅速，且熔點(diǎn)超過(guò)150°C，為結(jié)晶性化合物，易于制備制劑。在兒童用藥的方面，右旋布洛芬對(duì)上呼吸道感染導(dǎo)致的發(fā)熱兒童具有很好的解熱效果，若將右旋布洛芬制成顆粒劑可避免兒童吞咽固體藥物發(fā)生危險(xiǎn)，顆粒劑加水溶解后服用，兒童患者的順應(yīng)性好，起效快。右旋布洛芬制劑工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)可控，產(chǎn)品穩(wěn)定，顆粒可用熱水沖調(diào)(布洛芬及右布洛芬顆粒只能用冷水沖調(diào)，否則會(huì)使布洛芬、右布洛芬融化，在水中析出成蠟狀物)。因此，將右布洛芬制成精氨酸右布洛芬可以像精氨洛芬改善布洛芬性能一樣改進(jìn)右布洛芬的不足， 值得開(kāi)發(fā)。精氨酸右布洛芬是右布洛芬的精氨酸鹽，與右布洛芬比較，具有水溶性好，產(chǎn)品穩(wěn)定，產(chǎn)品純度高(右布洛芬與精氨酸成鹽實(shí)際上是一次提取的過(guò)程，右布洛芬中不含羧基的雜質(zhì)如4-異丁基苯乙酮由于不能與精氨酸鹽成鹽而被除去，因此，精氨酸右布洛芬的有關(guān)物質(zhì)明顯小于國(guó)內(nèi)的布洛芬制劑)。由于精氨酸右布洛芬吸收不受胃腸道PH值限制，因而吸收快，可及早發(fā)揮療效影響，療效更有保障。故急需要開(kāi)發(fā)一種新型的精氨酸右旋布洛芬原料。，更充分體現(xiàn)右布洛芬的治療作用。此外，本品水溶性好也減少胃腸道酸堿度差異對(duì)藥物及吸收的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200810105086.9中公開(kāi)了一種精氨酸右旋布洛芬的制備方法， 見(jiàn)其實(shí)施例2，是將右旋布洛芬溶于乙醇中，室溫下滴加50% (m/m)的L-精氨酸水溶液-200ml乙醇，滴畢后室溫反應(yīng)lh，0°C保溫池，過(guò)濾，少量的乙醇洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品。 該方法是采用L-精氨酸水溶液-200ml乙醇滴加，不好控制滴加的速度及流速，且采用室溫下反應(yīng)lh，0°C保溫池，在該溫度下，先反應(yīng)生產(chǎn)的精氨酸右旋布洛芬會(huì)析出，導(dǎo)致最終反應(yīng)不完全，造成最終產(chǎn)物出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)高，收率低等的現(xiàn)象。因此，有必要開(kāi)發(fā)一種新的精氨酸右旋布洛芬的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種工序簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控且適于工業(yè)化生產(chǎn)的精氨酸右旋布洛芬的制備方法。一種精氨酸右旋布洛芬的制備方法，包括步驟將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°C 60°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加L-精氨酸，IOmin 20min滴加完畢，保持50°C 60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí) 3. 5小時(shí)，靜置25min 35min，再冷卻至18°C 30°C，抽濾，得晶體，洗滌、干燥后得到白色晶體， 即得精氨酸右旋布洛芬。為了達(dá)到更好的發(fā)明效果，優(yōu)選將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加 L-精氨酸，IOmin滴加完畢，保持50°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，靜置25min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至55°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加 L-精氨酸，15min滴加完畢，保持55°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2. 5小時(shí)，靜置30min，再冷卻至室溫， 抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至60°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加 L-精氨酸，20min滴加完畢，保持60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)3. 5小時(shí)，靜置35min，再冷卻至室溫， 抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。所述的乙醇水溶液中乙醇的體積百分濃度為80% 95%，進(jìn)一步優(yōu)選為90% 95%，可更好的溶解右旋布洛芬，以便于右旋布洛芬與精氨酸更好的反應(yīng)為精氨酸右旋布洛芬，得到純度及收率更高的最終產(chǎn)品。洗滌所用的洗滌液為體積百分濃度為95%的乙醇或是無(wú)水乙醇。所述的干燥的溫度為65°C 70°C。所述的干燥的時(shí)間為4小時(shí) 6小時(shí)。本發(fā)明合成方法的反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.一種精氨酸右旋布洛芬的制備方法，包括步驟將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°c 60°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加L-精氨酸，IOmin 20min滴加完畢，保持 50°C 60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí) 3. 5小時(shí)，靜置25min !35min，再冷卻至18°C 30°C， 抽濾，得晶體，洗滌、干燥后得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至50°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加L-精氨酸，IOmin滴加完畢， 保持50°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，靜置25min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至55°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加L-精氨酸，15min滴加完畢， 保持55°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2. 5小時(shí)，靜置30min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，將右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加熱至60°C，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加L-精氨酸，20min滴加完畢， 保持60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)3. 5小時(shí)，靜置35min，再冷卻至室溫，抽濾，得晶體，洗滌3次，干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液中乙醇的體積百分濃度為80% 95%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液中乙醇的體積百分濃度為90% 95%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，洗滌所用的洗滌液為體積百分濃度為95%的乙醇或是無(wú)水乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的干燥的溫度為65°C 70°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的精氨酸右旋布洛芬的制備方法，其特征在于，所述的干燥的時(shí)間為4小時(shí) 6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種精氨酸右旋布洛芬原料藥的制備方法，將右旋布洛芬溶于乙醇中，加熱至50℃～60℃，攪拌下，緩慢連續(xù)滴加L-精氨酸，10min～20min內(nèi)滴加完畢，保持50℃～60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)～3.5小時(shí)，靜置25min～35min，再冷卻至18℃～30℃，抽濾，得晶體，洗滌、干燥得到白色晶體，即得精氨酸右旋布洛芬。該方法制備過(guò)程簡(jiǎn)單，收率高，無(wú)需經(jīng)過(guò)精制的步驟，縮短生產(chǎn)周期，不需任何特殊設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P39/02GK102344360SQ20111021682
公開(kāi)日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月29日
發(fā)明者劉全國(guó), 陳克領(lǐng) 申請(qǐng)人:海南新中正制藥有限公司