專利名稱：用作抗轉(zhuǎn)移藥的具有生物活性的脲基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗轉(zhuǎn)移藥的取代吡咯的脲基衍生物的用途。
眾所周知，癌癥的惡化主要在于其轉(zhuǎn)移。由于通常的治療不能根除重復(fù)繼發(fā)性腫瘤，使之無控制生長而導(dǎo)致病人死亡。只有極少數(shù)病人是直接由原發(fā)性腫瘤引起的并發(fā)癥而死亡。因此，需要一種能夠預(yù)防和/或抑制惡性腫瘤擴散的治療藥物。WO91/10649提供了具有血管生成抑制活性和TNF-α中和活性的聚-4-氨基-2-羧基-1-甲基化合物的脲基衍生物。因此，這些已有化合物可用于治療哺乳動物幾種病理學(xué)疾病，其中在哺乳動物體內(nèi)的新血管生成是有害的并且已知其中TNF-α是起有害作用的。現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)在上述提到的國際申請中選擇一系列已經(jīng)公開的化合物能預(yù)防和/或抑制哺乳動物包括人腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中每個m和n相同，并且為1-3的整數(shù)，每個R基團相同，并且為被1-3磺酸基取代的萘基，在用于預(yù)防和/或治療腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散的藥物制劑中的用途。
本發(fā)明也提供如上所述用于預(yù)防和/或治療腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
取代的萘基優(yōu)選5-，6-，7-，或8-萘基，特別是7-或8-萘基。當(dāng)萘基被3個磺酸基取代時，磺酸取代基優(yōu)選在1-，3-和5-或1-，3-和6-位上。當(dāng)萘基被2個磺酸基取代時，磺酸取代基優(yōu)選在1-和3-，1-和5-，3-和5-或3-和6-位上。當(dāng)萘基被一個磺酸基取代時，磺酸取代基優(yōu)選在1-，3-或5位上。
所有可能的異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和它們的混合物以及式(Ⅰ)化合物的代謝物和代謝前體或生物前體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
如上所述，本發(fā)明范圍也包括式(Ⅰ)化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽的實例是那些與無機堿，如鈉，鉀，鈣和鋁的氫氧化物，或與有機堿，如賴氨酸，精氨酸，N-甲基葡萄糖胺，三乙胺，三乙醇胺，二芐胺，甲基芐胺，二-(2-乙基-己基)-胺，哌啶，N-乙基哌啶，N，N-二乙氨基乙胺，N-乙基嗎啉，β-苯乙胺，N-芐基-α-苯乙胺，N-芐基-N，N-二甲胺和其它可接受的有機胺所形成的鹽。鈉鹽和鉀鹽是優(yōu)選的。
如上所述，本發(fā)明范圍也包括式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的生物前體(或者稱為前藥)，即與上述式(Ⅰ)具有不同結(jié)構(gòu)式的化合物，但是不論怎樣給藥于人它可在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中m和n均為2及每個R基團如上定義的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
具體優(yōu)選的化合物例子為7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有作為抗轉(zhuǎn)移藥的活性。
因此，本發(fā)明化合物可被用于哺乳動物包括人來預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移擴散，例如乳腺，肺，前列腺，腎和甲狀腺中的腫瘤擴散至骨骼，出現(xiàn)在胃腸道，胰腺和膽囊中的黑瘤和癌擴散至肝和/或肺。
例如，用在本發(fā)明中的化合物的抗轉(zhuǎn)移活性已被下列事實所證明即式(Ⅰ)代表的化合物，2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)(式(IA)化合物)，當(dāng)在注射腫瘤細胞懸浮體前靜脈內(nèi)給藥于小鼠48小時時，提供下列抑制活性數(shù)據(jù)對于鼠的黑瘤B16F10在肺上的轉(zhuǎn)移為85%抑制；對于人的肉瘤A375在肺上的轉(zhuǎn)移為100%抑制；對于鼠的網(wǎng)狀肉瘤M5076在肝上轉(zhuǎn)移為82%抑制。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(IA)化合物，內(nèi)部編碼FCE27266，當(dāng)將其以10mg/kg腹膜內(nèi)給藥于小鼠17天時，對于Lewis肺癌抑制自生肺轉(zhuǎn)移(87%)是活性的。
式(Ⅰ)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過通常途徑給藥，例如非腸道給藥，如靜脈注射或灌輸，肌肉，皮下，局部或口服給藥，靜脈注射或灌輸是優(yōu)選的。劑量取決于病人的年齡，體重和病狀及給藥途徑。
對于式(Ⅰ)化合物，例如式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的適宜劑量為成人給藥約0.5-300mg每劑量，一天1-4次。
本發(fā)明中所用藥物組合物可含有式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以及一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
通常可用下列常規(guī)方法制備藥物組合物并且以藥學(xué)上適宜的形式給藥。例如，用于靜脈注射或灌輸?shù)娜芤嚎梢院休d體例如無菌水或優(yōu)選地，可以是無菌等滲鹽水溶液的形式。
用于肌肉注射的懸浮液或溶液可含有活性化合物，藥學(xué)上可接受的載體，例如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇類，如丙二醇，并且，如果需要，可含有適宜量的利度卡因鹽酸鹽。
在局部施用形式中，例如用于皮膚病治療的乳油，洗液或糊劑，可將活性成分與常規(guī)乳化劑混合。
固體口服形式，例如片劑或膠囊，可含有活性化合物，稀釋劑，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；潤滑劑，如硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇；粘結(jié)劑，如淀粉，阿拉伯樹膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉，藻酸，藻酸鹽，淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂，多乙氧基醚；月桂硫酸鹽；而且，一般地，無毒的及藥理學(xué)上非活性物質(zhì)可用于藥物制劑中。所說藥物制劑可用已知方法制備，例如利用混合，?；?，成片，糖－包衣或膜－包衣方法。
式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療上述病理學(xué)疾病，該方法包括將含有式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的組合物分開或基本上同時與含有不同的藥物活性成分，特別是抗腫瘤藥的藥物組合物給藥。
本發(fā)明目的也提供一種含有如上所述的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的抗轉(zhuǎn)移藥，及作為結(jié)合制劑的抗腫瘤藥的產(chǎn)品，將其同時，分開或連續(xù)用于預(yù)防和/或治療腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散。
可將抗腫瘤藥與式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽一起制成制劑，另一方面，可以結(jié)合治療方法進行給藥，所述抗腫瘤藥例如可為阿霉素，柔紅霉素，epirubicin，去甲基柔紅霉素，鬼臼乙叉甙，5-氟尿嘧啶，mephalan，環(huán)磷酰胺，博來霉素，長春堿和絲裂霉素或其二種或多種的混合物。
因此，式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療中以便使癌癥好轉(zhuǎn)。
本發(fā)明也提供新的脲基化合物2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物可用式(IA)表示 式(IA)化合物藥學(xué)上可接受的鹽的典型例子是那些在有關(guān)式(Ⅰ)化合物提到的鹽，其中鈉鹽和鉀鹽是優(yōu)選的。
本發(fā)明范圍內(nèi)也包括式(IA)化合物的藥學(xué)上可接受的生物前體(或者稱為前藥)，即，與上面式(IA)具有不同結(jié)構(gòu)式的化合物，但不論怎樣給藥予人，它將在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化為式(IA)化合物。
新的式(IA)化合物包含在公開在W091/10649中的通式中，但是其中沒有具體提到。式(IA)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽除了作為抗轉(zhuǎn)移藥的活性成分外，也可以作為血管生成抑制劑。因此，它們可用于治療哺乳動物包括人的幾種病理學(xué)疾病，其中在哺乳動物體內(nèi)新血管生成是有害的，例如在慢性炎癥，糖尿病的視網(wǎng)膜病，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤生長中的新血管生長。
而且，式(IA)化合物能中和TNF-α，因此可將其用于預(yù)防和/或治療那些其中已知TNF-α起有害作用的任何疾病病狀，典型的這種疾病是惡病質(zhì)，敗血病休點，移植排異疾病，愛滋病，腦型瘧疾和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
當(dāng)給藥予成人作為血管生成抑制劑和/或抗-TNF-α活性劑時，類似于上述用于式(Ⅰ)化合物的劑量和藥物組合物也適用于式(IA)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供用在人或動物體內(nèi)治療，特別是用于預(yù)防和/或治療腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散或用作血管生成抑制劑的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明進一步提供含有藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑，及作為活性物質(zhì)的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物。
式(IA)化合物和其鹽可通過下列方法制備將式(Ⅱ)化合物或其鹽 與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
其中每個X基團可以相同或不同，并且為離去基團，并且如果需要，鹽化所得式(IA)化合物；和/或如果需要從其鹽中得到游離的式(IA)化合物。
式(Ⅱ)化合物的鹽可以是與無機堿形成的鹽，例如如上述在本發(fā)明中所用的那些藥學(xué)上可接受的鹽，鈉鹽和鉀鹽是優(yōu)選的。
根據(jù)X的含義，優(yōu)選的離去基團的例子是鹵原子，特別是氯，或其它容易取代的基團如咪唑基，三唑基，對-硝基苯氧基，三氯苯氧基或三氯甲氧基。式(Ⅱ)化合物或其鹽與式Ⅲ化合物的反應(yīng)為相似方法并且可根據(jù)已知方法進行；例如根據(jù)有機化學(xué)中所述用于這類反應(yīng)的條件即用于脲衍生物合成的條件。
優(yōu)選地，當(dāng)式(Ⅲ)化合物中X是鹵原子例如氯，該反應(yīng)可以在式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物的摩爾比為約1.1至約1.4情況下進行。該反應(yīng)優(yōu)選在有機溶劑中如二甲亞砜，六甲基膦三酰胺；二甲基乙酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺或它們的水的混合物，或在水/二噁烷或水/甲苯混合物中，及在有機堿如三乙胺或二異丙基乙胺，或無機堿如碳酸氫鈉或乙酸鈉的存在下進行。
反應(yīng)溫度可以在約-10℃-約50℃之間變化，反應(yīng)時間約為1-12小時。根據(jù)上述方法所制備的式(IA)化合物可用常規(guī)方法如用硅膠或氧化鋁柱色譜法，和/或從有機溶劑如低級脂肪醇或二甲基甲酰胺中重結(jié)晶進行純化。
類似地，式(IA)化合物的成鹽可通過本領(lǐng)域已知方法進行。
本發(fā)明進一步提供式(Ⅱ)化合物或其鹽。
根據(jù)已知方法，例如在W091/10649中所述方法得到式(Ⅱ)化合物。
根據(jù)W091/10649可以得到式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，例如用類似于上述有關(guān)制備式(IA)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
下列實施例進一步說明本發(fā)明但并不限定本發(fā)明。
實施例12，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽在攪拌下，向2-(氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)二鈉鹽鹽酸化物(1256mg，2mmols)的水(60ml)和二噁烷(20ml)溶液中加入NaOH1N(2ml)和乙酸鈉(328mg，4mmols)。
用冰浴將整個溶液冷卻至5℃，然后在1小時內(nèi)滴加碳酸雙(三氯甲)酯(149mg，0.5mmols)的二噁烷(15ml)溶液。將上述混合物在室溫攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜法分離，用二氯甲烷甲醇水(300∶200∶20)作洗脫劑，得到856mg標(biāo)題化合物。
N.M.R.(DM δO-d6):3.85 (3H，s);3.91 (3H，s);6.90(1H，d，J=1.8);6.98 (1H，d，J=1.8);7.09 (1H，d，J=1.8);7.35 (1H，dd，J=7，J=8.8);7.47 (1H，d，J=1.8);7.9 (1H，d，J=7);9.15 (1H，bs);8.67-8.82 (2H，dd，J=9.6);8.99(1H，d，J=8.8);9.98 (1H，bs);12.64(1H，bs).
F.A.B. M.S.:m/z 1207，[M-H]-;1185，[M-23]-;1105(M-SO3Na)-.
U.V.(H2O):λ max 298;E1%1cm522利用類似方法，可以制備下列化合物7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.90 (3H，s);6.81(1H，d，J=1.8);6.90 (1H，d，J=1.8);7.12 (1H，d，J=1.8);7.32 (1H，d，J=1.8);7.70(1H，dd，J=1.6，J=8.6);7.80 (1H，d，J=8.6);8.11 (1H，d，J=1.6);8.15 (1H，bs)，8.58(1H，d，J=1.7);8.78 (1H，d，J=1.7);10.05 (1H，bs);10.94(1H，bs).
F.A.B. M.S.m/z 1209，M++H;1187，M+-Ne+H;
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):321(416);231(721).
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.93 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.8);6.91 (1H，d，J=1.8);7.08 (1H，d，J=1.8);7.51 (1H，d，J=1.8);7.68 (1H，dd，J=1.6，J=8.6);7.78 (1H，d，J=8.6);8.04 (1H，s);8.12 (1H，bs);8.23 (1H，bs);8.89(1H，s);10.02 (1H，bs);10.98 (1H，bs);
F.A.B. M.S.m/z: 1209，M++H;1187，M+-Ne+H;
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):323.4(540);227.7(732).
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘二磺酸)六鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.89 (3H，s);6.78 (1H，d，J=1.8);7.08 (1H，d，J=1.8);7.22 (1H，d，J=1.8);7.35 (1H，d，J=1.8);8.25 (1H，d，J=1.9);8.30 (1H，bs);8.36 (1H，bs);9.00 (1H，bs);9.07 (1H，d，J=1.6);9.82 (1H，bs);10.20 (1H，bs);
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):320(374);254(444).
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)六鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.88 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.8);7.07 (1H，d，J=1.8);7.11 (1H，d，J=1.8);7.42 (1H，d，J=1.8);7.87 (1H，d，J=1.8);7.87 (1H，d，J=1.9);7.87 (1H，d，J=1.9);8.06 (1H，d，J=1.9);8.12 (1H，bs);8.33 (1H，d，J=1.9);8.54 (1H，d，J=1.9);9.93 (1H，bs);12.19 (1H，bs).
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):320(374);254(444).
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3-萘二磺酸)四鉀鹽。
I.R.(KBr)cm-1:3450 (b);1650;1580;1530;1190;1030N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.87 (3H，s);6.80 (1H，d);7.05 (1H，d);7.18 (1H，d);7.33 (1H，d);7.86 (2H，m);8.00 (1H，d，);8.16 (1H，bs);8.21 (1H，d);8.95 (1H，bs);9.86 (1H，bs);10.21 (1H，bs).
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):316.8(371);248.95(444)F.A.B.M.J.m/z1273 (M++H);1311((M++K)
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (3H，s);3.89 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.7);7.06 (1H，d，J=1.7);7.22 (1H，d，J=1.7);7.33 (1H，d，J=1.7);7.33 (1H，d，J=1.7);7.38 (1H，dd，J=2.0，J=9.5);7.92(1H，bs);8.10 (1H，d，J=1.7);8.20(1H，bs);8.32 (1H，d，J=2.0);8.69 (1H，d，J=9.4);9.88 (1H，bs);10.08 (1H，bs).
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (6H，s);6.81 (1H，d，J=1.7Hz);7.06 (1H，d，J=1+Hz);7.25 (1H，d，J=1.7 Hz);7.34 (1H，d，J=1.7 Hz);7.4÷7.6 (2H，m);8.14 (1H，bs);8.25 (2H，s);8.73 (1H，dd，J=13 Hz，J=8.3 Hz);9.92 (1H，bs);
10.07(1H，bs).
U.V.(H2O)n.m.:λ max (E1%1cm):307(435);231(932).
F.A.B.m/z:1209(M++1);1231(M++Ne);1128(M+-SO3)8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽；I.R.(KBr)cm-1:3440 b，1640，1590，1190，1030N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.80 (3H，s);3.83 (3H，s);6.80 (1H，d);7.06 (2H，m);7.40 (1H，d);7.88 (1H，d);7.99 (1H，d);8.02 (1H，bs);8.57 (1H，d);9.33 (1H，d);9.91 (1H，bs);12.29 (1H，bs).
U.V.(H2)nm:λ max (E1%1cm):311(266);233(551)F.A.B.-M.S. m/z:1411，M--H;1389，M--Na8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)二鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (6H，s);6.84 (1H，d，J=1.8);7.05 (1H，d，J=1.8);7.25 (1H，d，J=1.8);7.35 (1H，d，J=1.8);7.46-7.56 (3H，m);7.92-8.00 (2H，m);8.15 (1H，bs);8.87 (1H，m);9.89 (1H，bs);10.03 (1H，bs);
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):310(531);227(1043)F.A.B.M.S.m/z:1005，(M++H);1027 (M++Ne);512.
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.86 (3H，s);6.81 (1H，d，J=1.8);7.08 (2H，bs);7.41 (1H，d，J=1.8);7.50 (1H，t，J=7.0);7.78 (1H，d，J=7.0);8.02 (1H，d，J=7.0);8.11 (2H，m);8.53 (1H，d，J=2.02);9.93 (1H，bs);12.21(1H，bs);
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):309.05(403);229.65，735F.A.B.M.S.m/z:1209，M++H;1231，M++Ne;1187，M+-Ne+H;1129;640;618;614;592.
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)四鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.85 (6H，s);6.83 (1H，d，J=1.8);7.06 (1H，d，J=1.8);7.26 (1H，d，J=1.8);7.38 (1H，d，J=1.8);7.50 (1H，d，J=7.8);7.72(1H，dd，J=1.7，J=8.9);7.98 (1H，d，J=7.8);8.25 (1H，bs);9.19 (1H，d，J=1.7);9.91 (1H，bs);10.03 (1H，bs);
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):310(431);231(1027)F.A.B.M.S. m/z:1209，M++H;640;618;614;592;
8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽；I.R.(KBr)cm-1:3440 b，1660，1640，1585，1180，1030.
N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.85 (3H，s);6.80 (1H，d);7.07 (2H，m);7.41 (2H，m);7.92(2H，dd);8.12 (1.12，1H，s);8.27 (1H，dd);9.07 (1H，dd);9.90 (1H，bs);12.27 (1H，bs).
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):316(331);229(478)F.A.B.M.S.m/z:1209，M++1;1231，M++23;1128，M-808，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽；I.R.(KBr)cm-1:3430 b，1640，1585，1200，1030N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (6H，s);6.86 (1H，d);7.05(1H，d);7.24 (1H，d);7.35 (1H，d);7.54 (2H，m);7.70 (1H，dd);7.90 (2H，m);8.15 (1H，d);8.15 (1H，d);8.95 (1H，bs);9.94 (1H，bs);10.03 (1H，bs).
U.V.(H2O) n.m.:λ max (E1%1cm):304(366);226(1002)F.A.B.M.S.m/z:1005，M++H;1027，M++2Na8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽；N.M.R.(DMSO-d6):δ 3.84 (3H，s);3.85 (3H，s);6.82 (1H，d，J=1.8);7.06 (1H，d，J=1.8);7.09 (1H，d，J=1.8);7.39-7.54 (3H，m);7.74 (1H，dd，J=1.3，J=.3，J=8.2);7.93-8.02(2H，m);8.13(1H，bs);8.26(1H，dd，J=1.5，J=7.3);9.93 (1H，bs);12.20 (1H，bs);
F.A.B.M.S.m/z:1005，M++H;1027，M++Ne;
U.V.(H2O) n.m.λ max (E1%1cm)312(490);224(831)7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)四鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)四鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)四鈉鹽；
7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)四鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)二鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)六鈉鹽；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)六鈉鹽；實施例22，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)將2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽(400mg)的水(10ml)溶液在Amberlite1R-120(H)柱(20ml)上進行色譜法分離，用水作洗脫劑。
將上述溶液真空下蒸發(fā)至干得到0.3g標(biāo)題化合物。
實施例3
肌內(nèi)注射劑40mg/ml制備注射藥物制劑可將40g2，2’-(羰基雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基)－雙(1，5-萘二磺酸)四鈉鹽溶解在水中以得到注射劑(100ml)并且封裝在1-10ml安瓿中。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中每個m和n相同，并且是1-3的整數(shù)；每個R基團相同并且為被1-3個磺酸基取代的萘基，在用于預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移擴散藥物制劑中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中在式(Ⅰ)化合物中m和n均為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中的化合物為7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，5-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3，6-萘二磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；8，8’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，4，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，3，6-萘三磺酸)；7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，4，6-萘三磺酸)；或7，7’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2，3，5-萘三磺酸)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.式(IA)2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸) 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種制備權(quán)利要求4的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽 與式Ⅲ化合物反應(yīng)其中每個X基團可以相同或不同，并且是離去基團，并且如果需要，鹽化所得式(IA)化合物；和/或如果需要，從其鹽中得到游離的(IA)化合物。
6.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和作為活性物質(zhì)的如權(quán)利要求4中定義的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.用于預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的化合物2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.用作血管生成抑制劑的化合物2，2’-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4，2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1，5-萘二磺酸)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有作為抗轉(zhuǎn)移藥的如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽和作為結(jié)合制劑的抗腫瘤藥，該產(chǎn)品用于同時，分開，或連續(xù)預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移擴散。
10.式(Ⅱ)化合物 或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個m和n相同，并且為1—3的整數(shù)，每個R基團相同并且為被1—3個磺酸基取代的萘基，在用于預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的藥物制劑中的用途。
文檔編號A61P27/02GK1103533SQ94190108
公開日1995年6月7日 申請日期1994年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月5日
發(fā)明者N·蒙格里, G·比亞索利, M·瑪里亞尼, F·索拉 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司