專利名稱：一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分 重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。甘草瀉心湯處方來源于《傷寒論》、《金匱要略》。附注《金匱要略》有人參三兩。該方的藥物組成為甘草15g、黃芩9g、黃連6g、黨參12g、半夏9g、干姜9g、大棗4枚。上七味，以水2升，煮取I. 2升，去滓，再煎取600毫升。溫服200毫升，一日三次。功用益氣和胃，消痞止嘔。主治傷寒痞證，胃氣虛弱，腹中雷鳴，下利，水谷不化，心下痞硬而滿，干嘔心煩不得安。常用于治療口腔糜爛，急慢性胃腸炎，狐惑病(白塞氏綜合癥)，痤瘡，毛囊炎，陰部口糜，慢性泄瀉，胃虛便秘等。方解甘草瀉心湯是治療脾胃之方。因胃虛不能調(diào)理上下，故出現(xiàn)上火之口腔潰瘍，下寒之大便溏瀉，中焦之脾胃痞滿。所以用甘草瀉心湯，可以上治口腔潰瘍，下治大便溏瀉，中治脾胃脹滿。如果在臨床上遇到上火、下寒、中滿的病癥，都可以應用甘草瀉心湯來進行解決。病理分析從本方之藥物配伍分析，患者必為先脾胃氣虛，中焦水飲積聚，久郁化熱，熱又蒸水，遂成濕熱之證。濕熱之邪居無定所，如狐之多變，故古人稱之為狐惑病也。其證多見于九竅之處或毛發(fā)之處。仲師治之先以姜參棗草補中益氣治其本；半夏祛中焦之水邪兼化痰濕，則中焦可安；芩連配姜苦降辛升濕熱之邪無所藏也。各家論述
I.《古方選注》:甘草瀉心，非瀉結熱，因胃虛不能調(diào)劑上下，致水寒上逆，火熱不得下降，結為痞。故君以甘草、大棗和胃之陰，干姜、半夏啟胃之陽，坐鎮(zhèn)下焦客氣，使不上逆；仍用芩、連，將已逆為痞之氣輕輕瀉卻，而痞乃成泰矣。2.《醫(yī)宗金鑒》:方以甘草命名者，取和緩之意。用甘草、大棗之甘溫，補中緩急，治痞之益甚；半夏之辛，破客逆之上從；芩、連瀉陽陷之痞熱，干姜散陰凝之痞寒。緩急破逆，瀉痞寒熱，備乎其治矣。3.《金匱要略釋義》濕熱肝火生蟲而為狐惑證，故宜清濕熱，平肝火；由于蟲交亂于胃中，又當保胃氣，因人以胃氣為本，故選用甘草瀉心湯。君甘草以保胃氣；連、芩瀉心火，去濕熱。蟲疾之來也非一日，其臟必虛，臥起不安，知心神欠寧，故用人參補臟陰，安心神；大棗以和脾胃；用姜、夏者，蟲得辛則伏也。臨床應用I.急性胃腸炎用本方不予加減，只按比例加重其劑量；甘草60g，干姜45g，大棗·30g(去核)，黃連15g(搗)，半夏100g，黃芩45g，共治療60例急性胃腸炎。其中未經(jīng)西藥治療者49例，經(jīng)西醫(yī)治療無效者11例；病程最短者4小時，最長者15天。全部用本方治愈。其中服I劑而愈者8例，2劑而愈者23例，3劑而愈者18例，4劑而愈者忘例，5劑而愈者6例。2.狐惑郭某某，女，36歲，口腔及外陰潰瘍半年，在某醫(yī)院確診為口、眼、生殖器綜合征，曾用激素治療，效果不好。據(jù)其脈癥，診為狐惑病，采用甘草瀉心湯加味，方用生甘草30g,黨參18g,生姜6g,干姜3g,半夏12g,黃連6g,黃岑9g,大率7枚,生地30g,水煎服12齊U。另用生甘草12g，苦參12g，4劑煎水，外洗陰部。復診時口腔及外陰潰瘍已基本愈合，仍按前方再服14劑，外洗方4劑，患者未再復診。3.慢性泄瀉劉某某，男，36歲。1979年10月23日初診。4年前因傷食引起腹瀉，治后獲愈。但遇進食稍多或略進油膩即復發(fā)。發(fā)時脘腹脹悶，腸鳴漉漉，大便稀溏，挾有不消化物或粘液，日2-3次；并有心悸，失眠，眩暈，脈沉細，舌苔白而微膩，腹平軟，臍周輕度壓痛。予甘草瀉心湯加白術、厚樸。服3劑，大便成形，納增，睡眠轉佳，尚有腸鳴，心悸。原方去厚樸加桂枝，續(xù)服6劑，大便正常。23個月后隨訪，未復發(fā)。使用此法治療22例慢性泄瀉，均獲較好效果。其病程有自5個月-6年，1-3年為多，計15例。治后18例癥狀消失未再復發(fā)，2例半年后出現(xiàn)反復，2例無效。4.胃虛便秘郭某，女，21歲。主訴便堅難解，4-5日一行，已5-6年，每次均需用通便藥，大便仍燥結如羊糞；心下痞塞不通，不知饑，不欲食，夜寐欠安，口不渴，小便正常；舌淡紅，苔薄白根微黃，脈滑。遂投甘草瀉心湯。炙甘草12g，半夏10g，干姜5g，川連3g(沖服)，黃芩10g，黨參12g，大棗10枚。5劑，水煎服。藥后大便暢通，腸鳴增多。再予5劑，大便通暢，納增，心下痞塞除，諸癥悉愈。5.白塞氏綜合癥作者根據(jù)該病以口腔潰瘍、前陰或肛門潰瘍、發(fā)冷發(fā)熱、皮膚損害等主要癥狀，認為即是《金匱》狐惑病。用本方治療60例，均有效。其加減為不欲食，力口佩蘭；咽喉潰瘍，加升麻、犀角；口渴，去半夏，加花粉；目赤，加赤芍、夜明砂；口鼻氣熱，力口石膏，知母；胸脅滿痛，加柴胡；濕偏盛者，加赤苓、木通；熱偏盛者，以生姜易干姜；便秘，力口酒制大黃；五心煩熱，加胡黃連。同時用《金匱》苦參湯外洗，雄黃散燒熏肛門。6. 口腔糜爛陳某某，男，48歲，農(nóng)民?？谏嗝訝€已20余天，尿赤，脈洪數(shù)，予導赤散2劑無效，大便3日未解，于原方加涼膈散2劑。大便解，口舌糜爛遂愈。半月后復發(fā)，癥狀較前為劇，舌紅絳，邊有膿瘡，尿黃。先后用二冬甘露飲、六味地黃湯加肉桂均無效。出現(xiàn)滿唇白腐，舌膿瘡增多，不能食咸味，以食冷粥充饑，口內(nèi)灼熱干痛，喜用冷水漱口。于是因思日人《橘窗書影》所載口糜爛治驗二則，認為本證屬胃中不和所致，用甘草瀉心湯。炙甘草12g,干姜5g,半夏、黃岑、黨參各9g,川連6g,大率6枚,2劑。藥后口內(nèi)灼熱糜爛減輕，已不須漱水，仍予原方2劑而愈。方劑研究甘草瀉心湯在《金匱要略》中被 作為治療狐惑病的專方來使用的。狐惑病類似于現(xiàn)代醫(yī)學的白塞氏綜合征。因病發(fā)于頭面與會陰，又有人稱為終極綜合證。然而，把甘草瀉心湯作為狐惑病的專方看待，似乎仍未揭示本方主治的實質(zhì)。狐惑病是以口腔及生殖粘膜損害為主癥。因此，可以把本方作為治療粘膜疾病來使用，即甘草瀉心湯是粘膜修復劑。就范圍而論是針對全身粘膜而言的，不僅包括口腔、咽喉、胃腸、肛門、前陰、還包括泌尿系粘膜乃至呼吸道粘膜，眼結膜等等。就病變類型而言，既可以是粘膜的一般破損，又可以是充血、糜爛，也可以是潰瘍。臨床表現(xiàn)或癢、或痛、或滲出物與分泌物異常等，因其病變部位不同而表現(xiàn)各異?！秱摗分小捌淙瞬焕諗?shù)十行，谷不化?！奔词俏改c粘膜被下藥損傷影響消化吸收所致。臨床上，甘草瀉心湯既可用于治療復發(fā)型口腔潰瘍、白塞氏病，也能用于治療慢性胃炎、胃潰瘍以及結腸炎、直腸潰瘍、肛裂、痔瘡等。結膜潰瘍、陰道潰瘍也能使用。不管是何處粘膜病變，均可導致病人心煩不眠，這可能與粘膜對刺激敏感有關。甘草是本方主藥，有修復粘膜作用，如《傷寒論》以一味甘草治咽痛，即是咽喉部粘膜充血炎變。西藥治療胃潰瘍的一味老藥“生胃酮”，即是甘草制劑?？傊?，本方的臨床運用要善于舉一反三，不能被“蝕于喉”、“蝕于陰”的條文障住眼目。甘草瀉心湯"其他出處I.甘草瀉心湯[《圣惠》卷十。]2.加味甘草瀉心湯[方出《趙錫武醫(yī)療經(jīng)驗》，名見《古今名方》卷二。]本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出甘草瀉心湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“甘草瀉心湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。
進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)
一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——甘草15份、黃芩9份、黃連6份、黨參12份、半夏9份、干姜9份、大棗4份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混
口 ο再進一步地，上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟
步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的甘草、黃芩、黃連、黨參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的半夏、干姜、大棗微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-1 6個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出甘草瀉心湯中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“甘草瀉心湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和 新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——甘草15份、黃芩9份、黃連6份、黨參12份、半夏9份、干姜9份、大率4份。進一步來看，本發(fā)明的甘草瀉心湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強甘草瀉心湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強甘草瀉心湯的化學物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強甘草瀉心湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于 傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的甘草、黃芩、黃連、黨參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60%的半夏、干姜、大棗微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時,得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合,用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——甘草15份、黃芩9份、黃連6份、黨參12份、半夏9份、干姜9份、大棗4份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報
告單。 K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——甘草15份、黃芩9份、黃連6份、黨參12份、半夏9份、干姜9份、大棗4份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——甘草15份、黃芩9份、黃連6份、黨參12份、半夏9份、干姜9份、大棗4份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出甘草瀉心湯中藥復方中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，現(xiàn)代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內(nèi)涵?！捌嬲嗪?，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎和指導思想。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。為甘草瀉心湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的創(chuàng)新和技術突破。象甘草瀉心湯這樣的經(jīng)典方是中醫(yī)辨證論治理論精髓的具體體現(xiàn)，而該方又在中醫(yī)臨床不同的領域有著廣泛的應用，歷兩千年而不衰。因此，對其全方進行進一步開發(fā)研究有著重要意義。這就需要我們解放思想、實事求是的從中醫(yī)藥理論出發(fā)，加大中醫(yī)古方的研 究開發(fā)力度，使這些古方得到更充分合理的應用。
權利要求
1.一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——甘草15份、黃芩9份、黃連6份、黨參12份、半夏9份、干姜9份、大棗4份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權利要求I所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、月旨質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權利要求I或2或3任意一項所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據(jù)權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的甘草、黃芩、黃連、黨參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的半夏、干姜、大棗微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甘草瀉心湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為甘草15份、黃芩9份、黃連6份、黨參12份、半夏9份、干姜9份、大棗4份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P1/02GK102895620SQ201110214529
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權日2011年7月29日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒