專利名稱：使用芳基-，雜芳基-和烷基羥基丙二酸作為治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用芳基-，雜芳基-和烷基羥基丙二酸作為治療劑。更具體地，本發(fā)明涉及使用通式(Ⅰ)的芳基-，雜芳基-和烷基羥基丙二酸作為治療劑
其中Ra和Rb獨(dú)立是H原子，堿金屬離子或堿土金屬陽(yáng)離子，銨或C1-C10的烷基銨離子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧乙基;
A是直鏈或支鏈的C1-C18烷基，任意取代的芳基，或者任意取代的雜芳基。
烷基的例子是甲基，乙基，異丙基，丁基，新戊基，4-甲基-戊基，己基，2-乙基戊基，庚基，異辛基，十二烷基，十五烷基。
芳基的例子是苯基，α-萘基，β-萘基。
雜芳基的例子是2-呋喃基，2-噻唑基，2-咪唑基，3-苯并呋喃基，α，β-和γ-吡啶基，2-和3-噻吩基。
在芳基-和雜芳基羥基丙二酸的情形下，在芳香環(huán)上，可以存在一種或多種取代基，例如羥基，C1-C4烷氧基，單和雙C1-C4烷基胺基，C1-C4烷基，氰基，鹵原子，游離的或酯化的羧基，C1-C4羰烷氧基。
式(Ⅰ)的酸或其酯的例子是，(2-呋喃基)羥基丙二酸，(4-羥基)苯基羥基二酸，(3-甲氧基-4-羥基)苯基-羥基丙二酸，(4-二甲基氨基)苯基羥基丙二酸，(4-(C1-C5)烷基)苯基羥基丙二酸，(2，5-二甲基)苯基羥基二酸，(2，4，6-三甲基)苯基羥基丙二酸，(3-甲基-4-甲氧基)苯基羥基丙二酸，(2-甲氧基-4，6-二甲基)-苯基羥基丙二酸，(2-甲氧基-5-氰基甲基)苯基羥基丙二酸，(3-氟)苯基羥基丙二酸，〔4-(2-醋酸基乙基)〕-苯基羥基丙二醇，(4-乙氧基羰基)苯基羥丙二酸，α-萘羥基丙二醇。
長(zhǎng)期以來(lái)，眾所周知羥基丙二酸及其衍生物。Eskola和Muotiner(ChemicalAbstract，Vol，42，122h)公開(kāi)了通過(guò)用高錳酸鉀氧化甲基丙二酸二乙酯來(lái)制備甲基羥基丙二酸二乙酯。
Ames和Bauram(J.Chem.Soc(1951)1079)公開(kāi)了羥基二酸醚作為Olephinic酸合成的中間體。
Freon和Tatiboret(Com，Ren.Acad，Sc249(1959)1361-1363)公開(kāi)了通過(guò)二羥基丙二酸酯與烷基鎘反應(yīng)來(lái)制備(烷基)羥基丙二酸酯。
芳基羥基丙二酸的制備見(jiàn)Ghosh等人在J.Org.Chem.47，(1982)，4692中的描述。
本發(fā)明的化合物是公知的，無(wú)論如何它們可以常規(guī)方法制備，如上所引。
按照常規(guī)方法，用象高錳酸鉀，過(guò)氧化物和過(guò)氧化氫物這樣的氧化劑，氧化烷基丙二酸來(lái)得到式(Ⅰ)的化合物。
迄今為止，有關(guān)羥基丙二酸的文獻(xiàn)，尚未提到烷基羥基丙二酸及其衍生物的任何治療作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)的化合物對(duì)骨質(zhì)代謝障礙有令人驚奇的治療活性，特別是這樣的化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥，惡性高血鈣和Paget病。
本發(fā)明的化合物給藥后，對(duì)骨質(zhì)生長(zhǎng)及其礦化沒(méi)有副作用。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物的酯，其特征在于具有很好的生物利用度，在口服之后，它至少比得上非腸道給藥的相應(yīng)的游離酸的生物利用度。
和在治療中已知的且廣泛使用的烷基和胺基烷基-偕-二膦酸酯相比，本發(fā)明的化合物具有較好的口服生物利用度和更高的活性。
當(dāng)體外試驗(yàn)時(shí)，(根據(jù)Y.Sa等人在Endocrinollogy，131，1497，1992，中所述的草案)，標(biāo)量濃度在10-13至10-4M的范圍內(nèi)，本發(fā)明的化合物表示出對(duì)阻止骨質(zhì)消溶窩的形式特別有效，而對(duì)破骨細(xì)胞本身沒(méi)有細(xì)胞毒性作用。和未治療的對(duì)照組相比，ethydronate是用作對(duì)照藥物的二膦酸，它導(dǎo)致骨質(zhì)消溶，按照形成的骨窩的數(shù)目(計(jì)數(shù))的稠度進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)大約10-8M的濃度，僅為對(duì)照值58%，而只有在高濃度(1×10-4M)下，觀察到74%的抑制率。
相反，它的相近的二羧基類似物2-羥基-2-甲基-1，3-丙二酸，在1×10-10M的濃度下達(dá)到了最大的抑制率(73%)，在大約10-12M的濃度下，顯示40%的抑制率，對(duì)該化合物，計(jì)算El50為1/10-11M。
為展望治療應(yīng)用，用常規(guī)技術(shù)和賦形劑，參見(jiàn)“Remington′sPharmaceuticalScienceHandboos”，MackPublisluingCo.，NewYork，USA，17thEol.1985，把本發(fā)明的化合物配制成藥物組合物。
本發(fā)明的組合物可以以膠囊，片劑，糖漿和任選的緩釋劑型口服，肌內(nèi)注射，靜脈注射，和通過(guò)丸劑形式給藥。
口服劑量將取決于各種因素，例如疾病的嚴(yán)重程度和病人的狀況(性別，體重，年齡)劑量范圍通常為每天10至1500mg的化合物，任選地分多次服用。服用更高的劑量，甚至服用更長(zhǎng)的時(shí)間均可，由于本發(fā)明化合物的低毒性。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的化合物作為治療劑的用途
其中Ra和Rb獨(dú)立是氫原子，堿金屬離子或堿土金屬離子，銨或C1-C10的烷基銨離子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧乙基；A是直鏈或支鏈的C1-C18烷基，任意取代的芳基，或者任意取代的雜芳基。
2.按權(quán)利要求1中的化合物的用途，用于制備一種治療骨質(zhì)代謝障礙的藥劑。
3.按權(quán)利要求1中的化合物的用途，用于制備治療骨質(zhì)疏松癥，惡性高血鈣和Paget病的藥。
4.含有式(Ⅰ)的一種化合物作為活性成份的藥物組合物。
全文摘要
式(I)的化合物作為治療劑的用途，其中Ra和Rb獨(dú)立是H原子，堿金屬離子或堿土金屬離子，銨或CA是直鏈或支鏈的C
文檔編號(hào)A61K31/34GK1091633SQ9311439
公開(kāi)日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月5日
發(fā)明者C·A·甘道爾菲, L·考狄尼, M·曼陶萬(wàn)尼, G·卡瑟里, G·克拉沃納, C·奧米尼 申請(qǐng)人:導(dǎo)博藥物公司