專利名稱：治療炎性腸疾病的化合物的制作方法
哺乳動物，無論人還是動物，已知都會患各種疾病，其中包括腸炎。這些疾病的典型特點是有一些不適癥狀，例如腹瀉、痙攣和食欲不佳。某些這種疾病，尤其是潰瘍性結腸炎，還有出現(xiàn)潰瘍斑的特征。因此，目前需要一種安全藥物，這種藥物能減緩腸炎的嚴重程度，而且緩解與之相關的癥狀。
Teuber等人在<Liebigs Ann.Chem.>，757(1978)上披露了5-(〔3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥苯基〕亞甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮作為制備某些化合物用中間體，而制備的那些化合物本身又用于肽類的自旋標記。對于這種中間體化合物未公開其生物活性。
在第211，670號歐洲專利申請中披露出某些用于治療哺乳動物炎癥、中風和關節(jié)炎的、被二叔丁基苯酚取代的繞丹寧衍生物。這些可以用所說化合物治療的炎癥包括皮炎和腫脹性關節(jié)炎。這些疾病通常涉及類風濕關節(jié)炎、類風濕脊椎炎、骨關節(jié)炎、退化性骨關節(jié)疾病等疾病。但是，未公開治療包括腸炎在內(nèi)的炎性疾病的方法。
本發(fā)明提出治療哺乳動物炎性腸疾病的方法，這些哺乳動物身患或容易患所說的疾病，其中包括給所說的哺乳動物服用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學適用的鹽
式中R1和R2各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)或
(其中n是0、1、2或3);
R3是氫或C1-C6烷基;
R4和R5都為氫或共同形成鍵;
R6和R7都為氫或共同為＝S或一個是氫;另一個是-OH或-SCH3;
X是
，其中m為0、1或2;
Q是-CH2-、-O-或NR8，其中R8是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、-SO3CH3或-(CH2)n-Y，其中n為0、1、2或3，而且Y是氰基、OR9、
、四唑基、-NR11R12，
-SH、-S(C1-C4烷基)或
烷基其中R9是氫、C1-C4烷基或
烷基，R10是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-NH2;
R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CH2)qOH、-(CH2)q-N(C1-C4烷基)2、-(CH2)q-S(C1-C4烷基)或
其中n定義如上而且q為1至6(包括1、6)間的整數(shù)，或者R11和R12共同形成嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或N-甲基哌嗪環(huán)。
本方法能安全而有效地減小腸炎的嚴重程度，而且能緩解與之相關的不適癥狀。
本發(fā)明還提供了一些新的式Ⅱ化合物或其藥學適用鹽
式中，R1是C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或
其中n＝0、1、2或3，R2是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基
(C1-C4烷基)或
，其中n定義如上，而且R3、R4、R5、R6、R7、X和Q與式Ⅰ的定義相同。
另一方面，本發(fā)明提供了一些藥物組合物，其中含有式Ⅱ化合物或其藥物適用鹽作為活性成分，同時還含有一種或多種藥物適用的稀釋劑、載體或賦形劑。
本發(fā)明還提供了一種以基本純的對映體形式從式Ⅰ化合物的外消旋混合物中選擇性離析一種對映體的方法，其中X是-S-，R4和R5是氫，而且R1、R2、R3、R6、R7和Q定義與式Ⅰ相同，所說的方法包括
a)使所說外消旋的硫化合物，與同時使用酒石酸酯配位體、鈦的醇鹽、氫過氧化物和水制備的試劑反應，直至所不需要的全部所說硫化物作用物的對映體基本上轉變成其亞砜類似物為止，并且b)從所說的反應混合物中分離出來反應的所說硫化物原料，得到基本上由純的所需對映體組成的產(chǎn)物。
本申請中使用的術語“C1-C6烷基”，是指有1～6個碳原子的直鏈或支鏈脂族基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基等。所說的術語“C1-C6烷基”定義中包括術語“C1-C4烷基”。
術語“C1-C6烷氧基”是指有1-6個碳原子的通過氧連接到分子其余部分上的烷基，其中包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。所說的術語“C1-C6烷氧基”定義中包括術語“C1-C4烷氧基”。
術語“C2-C6鏈烯基”是指具有一個雙鍵和2-6個碳原子的直鏈和支鏈基團，作為這種基團包括乙烯、丙烯、異丙烯、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-1-丙烯、1-戊烯、2-戊烯和2-甲基-2-丁烯等。
術語“C2-C6炔基”是指有一個叁鍵和2-6個碳原子的直鏈和支鏈基團，作為這種基團包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、3-甲基-1-丁炔、1-己炔、2-己炔和3-己炔。
在本發(fā)明的治療炎性腸疾病的方法中，優(yōu)選使用這樣的式Ⅰ化合物，其中R1和R2不是(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)，R8不是C2-C6鏈烯基，Y不是-SH或-S(C1-C4烷基)而且R11和R12不是C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。在這組優(yōu)選的化合物中較優(yōu)選這樣的式Ⅰ化合物，其中R1和R2各為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基或
;R3是氫，R4和R5各為氫或者共同形成鍵，R6和R7各為氫或共同是＝S，X是
，(其中m為0)而且Q是-O-或NR8(其中R8與在這組優(yōu)選化合物中定義的相同)。在這組較優(yōu)選的化合物中，具體優(yōu)選使用這樣的一些式Ⅰ化合物治療所說的炎性腸疾病，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和m與上面剛剛說明的相同，而Q是NR8，R8為氫、C1-C6烷基或-(CH2)n-Y，其中n為0，Y是-NR11R12，R11和R12各自獨立地為氫或C1-C6烷基。
在這組具體優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選使用這樣的式Ⅰ化合物實施本發(fā)明的治療方法，其中R1和R2獨立地是C1-C6烷基，尤其是1，1-二甲基乙基，R3、R4、R5、R6和R7是氫，X是
，其中m為0，而且Q是NR8，R8是氫。在本發(fā)明提出的治療炎性腸疾病方法中使用的最優(yōu)選化合物是5-〔〔3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮、5-〔〔3-(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-5-丙苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮和5-〔〔3，5-二丙基-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮。
優(yōu)選這樣一些式Ⅱ化合物，其中R2不是(C1-C4烷基)
烷基)，R8不是C2-C6鏈烯基，Y不是-SH或-S(C1-C4烷基)而且R11和R12不是C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。在這組優(yōu)選化合物中，較優(yōu)選這樣的式Ⅱ化合物，其中R1是C2-C6鏈烯基，R2是C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，R3是氫，R4和R5各為氫或共同形成鍵，R6和R7各為氫或共同是＝S，X是
(m為0)，而且Q是-O-或NR8，而R8與所說優(yōu)選組合物的定義相同。在這組較優(yōu)選的化合物中，具體優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和m與上面剛剛定義的相同，而且Q是NR8，而R8是氫、C1-C6烷基或-(CH2)n-Y，n為0，Y是-NR11R12(R11和R12各自獨立地是氫或C1-C6烷基)。在這組具體優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R1和R2各自獨立地是C2-C6鏈烯基，R3、R4、R5、R6和R7是氫，X是
(m為0)而且Q是NR8(R8是氫)。本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是5-〔〔3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮。
本發(fā)明的化合物以及在本發(fā)明治療方法中使用的化合物中，R4和R5是氫的那些化合物在繞丹寧環(huán)或繞丹寧衍生物環(huán)5-位碳原子上有一個不對稱中心。因此，這些化合物既能以外消旋混合物形式，又可以以單個立體異構體形式存在。本發(fā)明的治療方法和化合物既包括所說的外消旋物，而且又包括單個的立體異構體。本發(fā)明的工藝方法還提供了獲得某些本發(fā)明化合物的立體異構體的方法，以及在本發(fā)明的治療方法中使用的某些化合物的立體異構體的方法。
藥物適用的鹽應當包括在本發(fā)明的化合物和治療方法中。這些鹽可以通過式Ⅰ或Ⅱ的化合物，與氫氧化鈉等強堿或鹽酸等強酸反應制得。
本發(fā)明的化合物包括下列物質5-〔〔3，5-二乙烯基-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-(3-甲氧丙基)-2-硫代-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(4-戊烯基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-乙胺基-4-噻唑烷酮5-〔〔3-乙硫苯基-4-羥基-5-甲基苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮5-〔〔3-(2-丁烯基)-4-羥基-5-異丙氧基苯基〕甲基〕-3-(3-二乙胺基丙基)-4-噻唑烷酮5-〔〔3-(2-丙烯基)-4-羥基-5-(1，1-二甲乙基)苯基〕亞甲基〕-3-環(huán)己基-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-(甲硫苯基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-丙基-2-硫代-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二乙炔基-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮5-〔〔3-(3-甲基-1-丁烯基)-4-羥基-5-丙基苯基〕亞甲基〕-3-乙氰基-4-噻唑烷酮
5-〔〔3-(2-丙烯基)-4-羥基-5-甲氧基苯基〕甲基〕-3-乙氧基-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二-2-丙烯基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-(甲氨基甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮除了上面提到的那些之外，下列化合物是適于本發(fā)明治療方法中使用的一些代表性化合物5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-(3-甲氧丙基)-2-硫代-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮3-乙?；?〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-〔甲基(1-甲乙基)氨基〕-4-噻唑烷酮5-〔4-羥苯亞甲基〕繞丹寧5-(4-羥基-3-甲氧苯亞甲基)繞丹寧5-〔〔4-羥基-3，5-二丙苯基)亞甲基〕-3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-4-噻唑烷酮
5-〔〔3，5-二(1-甲丙基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二甲基-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-(甲基磺?；?-4-噻唑烷酮5-〔〔4-羥基-3，5-二(1，1-二甲乙基)苯基〕甲基〕-3-(丙氨基)-4-噻唑烷酮3-氨基-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮5-〔〔3，5-二(1-甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮5-〔(4-羥基-3，5-二甲氧苯基)甲基〕-3-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮5-〔(4-羥基-3，5-二甲氧苯基)亞甲基〕-3-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。
本發(fā)明治療方法中使用的一些化合物，是已知化合物，例如參見第211，670號歐洲專利申請和Teuber等人在<Leibigs Ann.Chem.>，757(1978)上介紹的那些。但是，在本發(fā)明治療方法中采用的大部分化合物以及本發(fā)明的化合物都是新物質。這些化合物通?？砂慈缦路椒ê铣伞?br> Teuber等人介紹了5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮(在以下討論中叫作化合物A)。化合物A通過3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛與繞丹寧在冰醋酸中于回流溫度下反應制備，反應中以熔融的乙酸鈉作催化劑。由化合物A出發(fā)，可以制備5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮(化合物B)、5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮(化合物C)和5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮(化合物D)。
例如，在使化合物A催化加氫時，得到純化合物B和C所得到兩種化合物的相對比例，取決于溫度、壓力、加氫時間、所用的溶劑和所使用的具體催化劑。又如，在乙醇中100℃下用5%鈀-炭處理化合物A大約18小時后，化合物B和C間的相對比例大約為60∶40。此外，在鋅存在下，在鹽酸和醇(如乙醇)的混合物中加熱化合物A，也可以完成這些轉化。在甲苯之類惰性溶劑中，最好在偶氮雙異丁腈之類游離基引發(fā)劑存在下，將所說的硫酮與三正丁基钖氫化物之類還原劑加熱，可以在不影響所說芐基雙鍵的條件下還原所說的硫酮。但是，為了使這種還原反應進行，必須采用N-取代的繞丹寧作用物(即Q不能是-NH的)。
可以采用本領域已知的各種方法完成化合物A向化合物D的轉化反應。一種優(yōu)選的方法是由Nakamura等人在<Tetrahedron Letters>，25，3983(1984)上指出的。在此反應中，化合物A是在硅膠存在下用某種二氫吡啶(例如2，6-二甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二乙酯)處理的。此反應最好在苯或甲苯之類惰性溶劑存在下，而且優(yōu)選在惰性氣氛中進行。此反應可以在大約25℃～混合物的回流溫度之間溫度下完成。在大約80℃這一優(yōu)選溫度下，此反應在12-18小時后基本上完全。
根據(jù)所選擇的各種取代基，可以按類似方式制備其它噻唑烷酮。例如，按照上述由Teuber等人介紹的方法，采用適當?shù)腘-取代的繞丹寧和R1、R2-取代的4-羥基苯甲醛，可以制備式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中Q是NR8，而R8是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n-Y，其中n為0、1、2或3，而且Y是氰基或NR11R12(其中R11和R12各自獨立地是氫或C1-C6烷基)?；蛘咭部梢允褂美@丹寧和所說的醛縮合，生成Q為NR8而R8是氫的那些物質，然后用碘化物或溴化物等適當?shù)暮琑8的鹵化物將其烷基化，生成相應的N-取代的衍生物，即下述式Ⅰ或式Ⅱ化合物，其中R8是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n-Y，而Y是氰基、OR9、-SH、-S(C1-C4烷基)、-NR11R12、或
烷基，其中n、R9、R11和R12與式Ⅰ的定義相同。通常在氫化鈉之類強堿存在下，在四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)之類惰性溶劑存在下完成所說的烷基化反應。按類似方式，可以使用繞丹寧與所說的醛縮合，生成Q為NR8而R8是氫的那些物質，然后用含R8的適當鹵化物?；上率鍪舰窕蚴舰騈-取代的衍生物，其中R8是-(CH2)n-Y而Y是
，其中n和R10與式Ⅰ的定義相同。
也可以按照下列反應路線制備下述式Ⅰ或式Ⅱ化合物，其中Q是NR8而R8是-(CH2)n-Y(Y是OR9或NR11R12;R9是氫、乙酰基或甲苯磺?；?，而且R11和R12與式Ⅰ的定義相同)
按照標準方法，通過使二硫化碳、一氯乙酸和適當?shù)牧u基烷基胺縮合制備羥烷基繞丹寧Ⅲ。按上述方法將所得產(chǎn)物Ⅲ與適當?shù)腞1、R2-取代的4-羥基苯甲醛縮合時，生成縮合的2-硫代-4-噻唑烷酮Ⅳ，在該縮合之前先將Ⅲ轉化成所說的乙酰基衍生物?？梢园瓷鲜龇椒▽⑺f的硫代化合物任意轉化為式Ⅴ的亞甲基化合物。在乙腈等溶劑中用氨水處理時，可以除去中間體Ⅴ的乙?；?，生成化合物Ⅵ(即Q為NR8而R8是-(CH2)n-Y，Y是OR9，R9是氫的式Ⅰ和式Ⅱ化合物)。然后在吡啶中，優(yōu)選在0℃左右溫度下用對甲苯磺酰氯處理所說的羥基化合物Ⅵ，使之轉化為甲苯磺?；苌铫?。接著用適當?shù)腍NR11R12胺(其中R11和R12與上段所說的相同)處理，可以使易變的甲苯磺?；虚g體Ⅶ轉變成式Ⅰ和式Ⅱ的其它化合物。最好利用在過量1摩爾所說胺存在下使化合物Ⅶ反應借以完成后一轉化。完成此轉化反應時也可以使用乙腈等溶劑。
可以用β-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-α-巰基丙烯酸(Ⅸ)制備相應的式Ⅰ和式Ⅱ1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮?？梢杂枚蚧继幚砘衔?Ⅸ)以制備所說硫酮類似物(式Ⅰ和式Ⅱ中，Q是-O-，R6和R7是＝S)，而化合物Ⅸ與甲酸反應生成相應的脫硫酮(desthione)(式Ⅰ和式Ⅱ中，Q是-O-，R6和R7均是氫)。化合物Ⅸ可以用已知方法(例如參見Campaigne等，<J.Org.Chem.>，26，359(1961);同上26，1326(1961);Chakrabarti等，<Tetrahedron>，25(14)，2781(1969))或將化合物A和稀堿水溶液加熱的方法制備。
按下列反應路線可以制備這樣一些式Ⅰ和Ⅱ化合物，其中Q是NR8而R8是-(CH2)n-Y(n＝0)，Y是NR11R12，R11和R12與式Ⅰ的定義相同
R11-取代的肼在醇(優(yōu)選甲醇)溶劑中用苯甲醛處理生成中間體X，在三乙胺和乙腈存在下使中間體X與適當?shù)腞12-鹵化物反應生成中間體Ⅺ，然后使Ⅺ與肼反應生成R11、R12取代的肼Ⅻ?；衔铫部梢杂娩\粉和乙酸或者用鋁和強堿還原亞硝基-R11、R12胺的方法制。而亞硝基-R11、R12胺本身從<J.Am.Chem.Soc.>，77，790(1955)中所述的某種R11、R12胺，在HCl中用亞硝酸鈉處理的方法制備。然后用二硫化碳、一氯乙酸和三乙胺處理化合物Ⅻ，制成中間體ⅩⅢ。中間體ⅩⅢ與適當?shù)腞1、R2-取代的-4-羥基苯甲醛(即ArCHO)縮合后生成ⅩⅣ。如前面所說的那樣，在甲苯之類惰性溶劑中，優(yōu)選在偶氮雙異丁腈之類游離基引發(fā)劑存在下，可以利用三正丁基錫氫化物等還原劑處理所說硫酮使之還原。根據(jù)需要，在所說硫酮還原之前或之后，利用在銠之類催化劑存在下將分配在乙醇-水混合物中的化合物加熱的方法，可以制備R11和R12中一個是氫的化合物。
用所說的硫化物(即m＝0)作原料，在適當?shù)挠袡C溶劑(如氯仿)中，通過用氧化劑(如間氯過苯甲酸)處理足以進行所需氧化反應所需的一段時間，用這種方法方便地制備式Ⅰ和式Ⅱ中X是
而m是1或2的那些化合物。
其中的R3是C1-C6烷基的式Ⅰ和式Ⅱ化合物制備如下按傳統(tǒng)的弗瑞德-克萊福特烷基化法使適當?shù)腞1、R2-取代的苯酚烷基化，然后與本文所述的繞丹寧或所需的N-取代的繞丹寧衍生物縮合，或者采用本文給出的其它反應路線所述的方法。
本技術領域中普通技術人員會容易地理解到，式Ⅰ和式Ⅱ的本發(fā)明化合物中那些芳族化合物既能夠在市場上買到，也容易由市售原料按公知方法制出。例如，在弗瑞德-克萊福特反應條件下，可以使對羥基苯甲醛烷基化，生成烷基苯甲醛，此產(chǎn)物本身又可以被烷基化。同樣，繞丹寧或N-取代的繞丹寧原料既能夠自市場上買到，也容易用公知方法由市售原料制成。
式Ⅰ和式Ⅱ中，R6和R7一個是氫而另一個是-OH，以及X是

，而m為0的那些化合物，從其式Ⅰ和Ⅱ的前體(其中R6和R7均為氫，X是

，m為1)出發(fā)，在降低的溫度下通過在惰性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中用例如三氟乙酐處理所說前體而方便地制得。同樣，利用所需的鹵代脂肪腈處理未氰化的類似物的方法，制備Q的定義中Y是氰基的式Ⅰ和式Ⅱ的化合物。從所說的氰基衍生物出發(fā)，例如在乙二醇二甲醚中用三正丁基錫疊氮化物處理，制備四唑衍生物。式Ⅰ和式Ⅱ的其它化合物，可以由上面概述了其合成法的化合物出發(fā)按照下面更詳細說明的方式制備。
本發(fā)明的方法和化合物包括外消旋物和它的單個立體異構體。這些立體異構體通常可以按本領域中公知的方法獲得。然而，對于式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中X是-S-，R4和R5是氫，而且R1、R2、R3、R6、R7和Q與式Ⅰ和Ⅱ中定義相同的化合物，可以采用下述新工藝方法離析出基本異構純的單個立體異構體。在下面的工藝方法中，可以離析其立體異構體的優(yōu)選化合物是下述式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中X是-S-，R4和R5是氫，而且R1、R2、R3、R6、R7和Q與在本發(fā)明方法的化合物(優(yōu)選、較優(yōu)選、具體優(yōu)選、特別優(yōu)選和最優(yōu)選的)中定義的相同。
使式Ⅰ或Ⅱ的所說外消旋硫化物，與混合酒石酸酯配位體、鈦的醇鹽、氫過氧化物以及水而制備的試劑反應。本發(fā)明工藝方法中使用的適宜的鈦的醇鹽包括具有通式為Ti(C1-C4烷氧基)4的鈦的醇鹽。具體優(yōu)選的鈦的醇鹽中所說的C1-C4烷氧基為異丙氧基。同樣，適于本發(fā)明工藝方法中使用的酒石酸酯配位體，包括酒石酸二(C1-C4烷基酯)，具體優(yōu)選酒石酸二乙酯或二異丙酯。最后，可以用于本工藝方法中的適宜的氫過氧化物，包括氫過氧化枯烯或氫過氧化叔丁烷等。具體優(yōu)選的氫過氧化物是氫過氧化叔丁烷。
利用在惰性溶劑中混合上述試劑的方法進行此反應。適用的惰性溶劑包括芳族溶劑(如甲苯等)、鹵代烷(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、醚(如四氫呋喃、乙醚等)和酮(如丙酮等)。具體優(yōu)選的惰性溶劑是二氯甲烷。所使用的溶劑量，一般應當足以保證全部化合物在反應期間處于溶劑之中。但是應當避免溶劑過量，否則在產(chǎn)物離析期間可能出現(xiàn)不必要的產(chǎn)物損失。
此反應中使用的鈦的醇鹽量并不嚴格，其用量可以為所說外消旋硫化物原料用量的0.4～2.0倍左右?？紤]到下面更詳細說明的理由，優(yōu)選使用的鈦的醇鹽量應當足以使鈦的醇鹽與硫化物作用物之比達到0.5∶1.0～0.75∶1.0左右。按摩爾計如果使用的鈦的醇鹽量低于所說硫化物原料的量，則必要時可以加入3 -或4 -分子篩，以避免所說的鈦絡合物出現(xiàn)可能的水失活作用。
所用的酒石酸酯配位體、氫過氧化物和水的量，取決于所用的鈦的醇鹽量，而且也不嚴格。一般來說，使用的酒石酸酯配位體量應當足以使酒石酸酯配位體與鈦的醇鹽之比，達到1∶1～5∶1左右，優(yōu)選達到2∶1左右。同樣，可以使用的所說的氫過氧化物量，按摩爾數(shù)計為所說鈦的醇鹽的1～2倍左右。所使用的水量可以從無水反應條件(即不含水)至多達相當于所存在的鈦的醇鹽量的五倍左右之間變化。采用無水反應條件時，所用的酒石酸酯配位體量應當足以使酒石酸酯配位體與鈦的醇鹽之比達到相當于上述的酒石酸酯配位體與鈦的醇鹽之比范圍的上限。
所說的酒石酸酯配位體的立體化學結構決定著由所說的外消旋硫化物底物能夠制得何種立體異構體。例如，在本反應中采用(+)-酒石酸二異丙酯，則所說硫化物原料的(-)對映體將以基本上純的異構形式被離析出來;反之，使用(-)-酒石酸二乙酯，則會得到所說硫化物基本上純的(+)對映體。因此，必須選擇所說的酒石酸酯配位體，使其立體化學結構與所需的異構形式相反。
使本發(fā)明工藝方法所說的外消旋硫化物底物，與使用鈦的醇鹽、酒石酸酯配位體、氫過氧化物和選擇性物質水制備的試劑反應，直到所說硫化物原料中所不需要的對映體基本上全部轉化成其亞砜類似物為止。生成所說亞砜的轉化反應，容易發(fā)生在大約-50～50℃溫度下，優(yōu)選的溫度為-20℃。一旦所不需要的對映體基本上全部轉化成其亞砜類似物，按照本領域中公知的方法使該反應混合物驟冷，依此終止反應。
為了使所不需要的對映體基本上全部轉化成所說的亞砜，同時使所需的對映體轉化率最小，應當使僅僅大約50～70%的外消旋硫化物與含鈦醇鹽的試劑反應?？梢灾辽侔磧煞N方式將反應限制在大約50%～70%之間。第一種方式是可以使用一定量氫過氧化物，使氫過氧化物與硫化物底物之比處于大約0.5∶1.0～0.75∶1.0之間。另一種方式是可以使用比相當于大約0.75倍所說硫化物底物量更多的氫過氧化物，條件是利用標準分析方法，如薄層色譜法(TLC)或高效液體色譜法(HPLC)監(jiān)測反應進程。一旦用這些方法證明所說硫化物原料的轉化率達到大約50～70%，就淬滅所說反應阻止其進一步轉化。
所說反應一旦被淬滅后，可以利用本領域中技術人員公知的方法從被淬滅的反應混合物中回收未反應的硫化物底物。這種未反應的物質由基本純凈的對映體形式的所需對映體組成。
本發(fā)明的最后一個方面，提供了一種制備式Ⅱ新化合物的方法，其中包括(A)使下式化合物

與下式化合物反應

其中，R1、R2、R3和X與式Ⅱ中的定義相同，Q是-CH2-或NR8(而R8與式Ⅱ中的定義相同)，而且R6和R7共同形成＝S，以便提供下式化合物

式中，R1、R2、R3、R6、R7、X和Q與上述同;
(B)還原其中R6和R7共同形成＝S的式Ⅱ化合物，制備R6和R7均為氫的式Ⅱ化合物;
(C)還原其中R4和R5共同形成鍵的式Ⅱ化合物，制備其中R4和R5均為氫的式Ⅱ化合物;
(D)還原其中R4和R5共同形成鍵而且R6和R7共同形成＝S的式Ⅱ化合物，制備其中R4、R5、R6和R7均為氫的式Ⅱ化合物;
(E)使其中R8是氫的式Ⅱ化合物烷基化，制備其中R8是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n-Y〔其中n＝0、1、2和3，而且Y是氰基、OR9、-SH、-S(C1-C4)烷基、-NR11R12或

(C1-C4烷基)，而R9、R11和R12與式Ⅱ中定義同)的式Ⅱ化合物;
(F)使其中R8是氫的式Ⅱ化合物?；苽淦渲蠷8是-(CH2)n-Y而n為0、1、2或3，Y是

，(R10與式Ⅱ中定義同)的式Ⅱ化合物;
(G)氧化其中X是

，而m為0的式Ⅱ化合物，制備其中X是

而m為1的式Ⅱ化合物;
(H)氧化其中X是

，而m為0的式Ⅱ化合物，制備其中X是

而m為2的式Ⅱ化合物;
(I)氧化其中X是

，而m為1的式Ⅱ化合物，制備其中X是

而m為2的式Ⅱ化合物;
(J)使下式化合物

與ⅰ)甲酸反應，制備其中Q為0，R4和R5共同形成鍵而且R6和R7均為氫的式Ⅱ化合物，或者與ⅱ)二硫化碳反應，制備其中Q是0，R3和R4共同形成鍵而且R6和R7共同形成＝S的式Ⅱ化合物;
(K)使下式化合物

與下式化合物反應

其中R1、R2、R3和X與式Ⅱ中的定義同，R6和R7共同形成＝S，而且R8是-(CH2)n-Y(式中n為0、1、2或3，Y是OR9，而R9是氫)，制備下式化合物

其中，R1、R2、R3、R6、R7和X定義如上，而且R8是-(CH2)n-Y(其中n為0、1、2或3，而且Y是OR9，而R9是

);
(L)還原其中R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是OR9，R9是

(C1-C4烷基)的式Ⅱ化合物，制備其中R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y是OR9，R9是氫的式Ⅱ化合物;
(M)使其中R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y是OR9，R9是氫的式Ⅱ化合物，與甲苯磺酰鹵反應，制備其中R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y為OR9，R9是甲苯磺?；氖舰蚧衔?
(N)使其中R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-OR9，R9是甲苯磺?；氖舰蚧衔?，與式HNR11R12(其中R11和R12與式Ⅱ中定義同)胺反應，制備其中R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y是-NR11R12的式Ⅱ化合物;
(O)用三正丁基錫疊氮化物處理其中R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y是氰基的式Ⅱ化合物，制備其中R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y是四唑基的式Ⅱ化合物;
(P)使下式化合物

與下式化合物反應

其中，R1、R2、R3、R11和R12與式Ⅱ中的定義同，制備下式化合物

其中R6和R7共同是＝S，而且R1、R2、R3、R11和R12與式Ⅱ中的定義同;
(Q)在催化劑存在下，在乙醇-水混合物中加熱其中R8是-(CH2)n-Y，而Y是-NR11R12(R11和R12均不是氫)的式Ⅱ化合物，制備其中R8是-(CH2)n-Y，而Y是-NR11R12(R11和R12中一個是氫，另一個不是氫)的式Ⅱ化合物;
(R)使R6和R7都是氫的式Ⅱ化合物，與三氟乙酐反應，制備R6和R7中一個是氫，另一個是-OH的式Ⅱ化合物;
(S)通過使非鹽形式的所說化合物與強酸或強堿反應，使式Ⅱ化合物成鹽。
下列實施例進一步詳細說明本發(fā)明化合物以及本發(fā)明方法中使用的化合物的制備。這些實施例還說明本發(fā)明提出的選擇性離析對映體的工藝方法。但是，這些實施例僅用于說明，而不是要以任何方式限制本發(fā)明范圍。
實施例15-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮(化合物A)在2500ml冰醋酸中于氮氣氛下，將117.2克3，5-二叔丁基-4-羥苯甲醛、66.6克繞丹寧和143.5克熔融的乙酸鈉加熱回流23小時后，將反應混合物冷卻，倒在1升乙醇和1升冰的混合物中，同時攪拌。加入水(500ml)并攪拌30分鐘后，過濾收集形成的沉淀。用500ml乙酸乙酯將得到的沉淀制成漿，然后過濾。沉淀溶解在3升乙醇中，加熱至沸，加入水至溶液依然混濁(大約450ml水)。冷卻到室溫，過濾回收99.6克標題產(chǎn)物，熔點約260℃。
C18H23NO2S2的元素分析結果計算值C 61.86，H 6.63，N 4.01;
測得值C 62.13，H 6.55，N 4.15。
實施例2～35-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮(化合物B)和5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮(化合物C)在100℃，于200克5%披鈀木炭存在下，將69.90克5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮在4升乙醇中的溶液于500磅/英寸2下氫化過夜。反應混合物過濾后蒸干。分批將此物質溶解在等體積熱乙醇中，用2體積己烷稀釋，過濾，倒入硅膠色譜柱中。用乙酸乙酯在己烷中的35%溶液洗脫，得到不同級份，按照相應化合物的純度將其合并。用色譜法分離出總量為4.6克的化合物B。將以化合物B為主成分的諸級份用乙酸乙酯-己烷結晶，得到總量為13.79克化合物B。將含不純化合物C的各級份于硅膠上再次進行色譜分離，用乙酸乙酯在己烷中的25%溶液洗脫，得到9.82克化合物C。
2、5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮，熔點209-213℃。
C18H25NO2S的元素分析結果計算值C 67.67，H 7.89，N 4.38;
測得值C 67.44，H 8.11，N 4.65。
3、5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮，熔點149-152℃。
C18H27NO2S的元素分析結果計算值C 67.25，H 8.47，N 4.36;
測得值C 67.43，H 8.44，N 4.21。
實施例45-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮(化合物D)在氮氣氛下，將13.98克5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮、13.17克2，6-二甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二乙酯和600ml甲苯攪拌形成溶液。向反應物中加入事先在50℃真空下干燥過7小時的40克硅膠60(粒度小于230目)?；亓飨聦⒎磻锛訜?8小時，然后熱濾。將濾液蒸干，殘渣溶于500ml乙酸乙酯中，每次用400ml 1N鹽酸洗滌5次，硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到黃色固體。經(jīng)硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯在甲苯中的2.5%溶液洗脫，得到8.0克標題產(chǎn)物，熔點178-179℃。
C18H25NO2S2的元素分析結果計算值C 61.50，H 7.17，N 3.98;
測得值C 61.28，H 7.19，N 3.94。
實施例55-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮按實施例1的操作方法，以76%產(chǎn)率，由3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛和N-甲基繞丹寧制成了標題化合物。
C19H25NO2SO2的元素分析結果計算值C 62.77，H 6.93，N 3.85，S 17.64;
測得值C 62.54，H 7.05，N 3.66，S 17.82。
實施例65-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮用實施例5的硫酮(10.31克)作原料，于回流溫度下與38.15ml三正丁基錫氫化物和1.16克偶氮雙異丁腈(AIBN)在142ml甲苯中一起加熱1小時，在71%產(chǎn)率下制得了標題化合物。此產(chǎn)物按下法分離在所說的冷反應混合物中加水，分層，用1N鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘余物用硅膠色譜法提純，用10-15%的己烷在乙酸乙酯中的溶液進行梯度洗脫。經(jīng)提純的產(chǎn)物熔點為142-144℃。
C19H27NO2S的元素分析結果計算值C 68.43，H 8.16，N 4.20;
測得值C 68.68，H 8.00，N 3.97。
實施例75-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮向100ml THF中加入6.43克實施例3的化合物。加入0.9克氫化鈉，結果導致氣體逸出。加入碘甲烷(1.25ml，1.0當量)，室溫下攪拌得到的混合物23小時，然后用等體積的乙酸乙酯和1NHCl稀釋。有機層分離出后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。用氯仿反復蒸餾所得固體直到形成橙色泡沫。將5.93克這種材料的樣品溶解在14ml乙酸乙酯中用225ml己烷烯釋，然后冷卻到室溫過夜。蒸發(fā)溶劑，將得到的固體溶解在40ml乙醚，用大約400ml己烯烷稀釋。此混合物冷卻到室溫過夜，過濾收集形成的沉淀，用己烷洗滌，真空干燥得到3.98克標題化合物，熔點102～105℃。
C19H29NO2S的元素分析結果計算值C 68.02，H 8.71，N 4.17;
測得值C 68.22，H 8.80，N 4.21。
實施例85-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-二甲氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮按照實施例1的操作，由3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛和N-二甲氨基繞丹寧出發(fā)在65%產(chǎn)率下制得了標題化合物。
實施例95-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮采用實施例6的操作還原實施例8的化合物，得到標題化合物，產(chǎn)率41%，熔點138-141℃。
C20H30N2O2S的元素分析結果計算值C 66.26，H 8.34，N 7.73;
測得值C 66.55，H 8.59，N 7.47。
實施例105-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-(甲氨基)-4-噻唑烷酮A.苯甲醛甲腙的制備將苯甲醛(50.8ml，500mmol)和26.5ml(500mmol)甲肼溶解在1升甲醇中。室溫下將此混合物共同攪拌75分鐘，然后汽提除溶劑得到67.8克小標題的中間體。
B.苯甲醛N-甲基，N-2-丙烯基腙的制備將67.8克上化合物、60.5克烯丙基溴和50.5克三乙胺一起溶解在1升乙腈中，將混合物回流加熱16小時后，冷卻。再加入45克烯丙基溴和38克三乙胺，再將此混合物加熱回流7小時，冷卻后汽提除去溶劑，得到268克殘余物。在此殘余物中加入500ml THF，振

形成的混合物，過濾，用額外的125ml THF洗滌。從濾液中汽提除去溶劑，得到67克小標題的中間體。
C.N-甲基，N-2-丙烯基肼的制備將上化合物(59.9克)、44克肼和137ml乙醇在回流溫度下加熱21.5小時，然后冷卻。用蒸餾頭代替回流冷凝管，在1大氣壓下蒸餾此混合物。將最初的三個餾份收集后合并，加入100ml 1N HCl。再加入100ml濃HCl，同時用冰冷卻，形成的混合物經(jīng)分離后用少量乙酸乙酯洗滌。分離形成的兩相，蒸除水直到固體粘住攪拌棒為止。濾出固體，汽提濾液，加到125ml冷NaOH液(50%)中。濾出形成的固體棄去。濾液包含分離的兩層。上層含小標題的中間體;而下面的水層經(jīng)乙醚萃取后再除去溶劑得到額外的產(chǎn)物。
D.N-甲基，N-3-丙烯基-5-羧甲基二硫代氨基甲酸酯的制備向處于被冷卻到0℃的23ml乙醇中的12.67g上化合物中，加入11.18克二硫化碳在26ml乙醚中的溶液。從冰浴中移出所得混合物，在室溫下放置大約15.5小時，然后汽提除去溶劑得到約36.5克殘余物。向此殘余物中加入在29.5ml 5N NaOH中溶解有13.9克一氯乙酸的溶液(在冰浴中冷卻的)。室溫下將形成的溶液放置3小時。通過加入8ml濃HCl使此溶液的pH降低到大約3。然后加入乙醚50ml，使三相分離。合并水相，用50ml氯仿萃取，然后汽提出溶劑，產(chǎn)出大約40.4克小標題的中間體。
E.5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-2-硫代-3-(甲基-2-丙烯基氨基)-4-噻唑烷酮的制備在810ml乙酸中混合29.3克3.5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛、38.8克上述化合物和40.34克乙酸鈉，形成的溶液在回流溫度下加熱24小時。冷卻此溶液并在室溫再攪拌60小時。然后將溶液倒入2升冰水中，分離后用一些水洗滌，產(chǎn)出約44克小標題的中間體。
F.5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-(甲基-2-丙烯基氨基)-4-噻唑烷酮的制備采用實施例6所述的操作，還原42.8克上面的硫酮，得到小標題的中間體(8.34克)。
G.5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-(甲氨基)-4-噻唑烷酮的制備將6.11克上述化合物溶解在135ml乙醇和15.3ml水組成的混合物中，將混合物加熱到70℃。加入50mg三(三苯膦)氯化銠(Ⅰ)，在回流溫度下將混合物加熱50分鐘，然后加入另外550mg催化劑，在回流溫度下再加熱2.5小時。冷卻混合物，在室溫下攪拌過夜，進一步處理后汽提溶劑得出20.5克標題產(chǎn)物，熔點151-153℃。
C19H28N2O2S的元素分析結果計算值C 65.86，H 7.56，N 8.09;
測得值C 65.67，H 7.81，N 8.34。
實施例11和125-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)亞甲基〕-4-噻唑烷酮和5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)甲基〕-4-噻唑烷酮A.3，5-二-(2-丙烯基)-4-羥基苯甲醛的制備在氮氣氛和機械攪拌器攪拌下，將250克對羥基苯甲醛、247.6克烯丙基溴、311.7克碳酸氫鉀和650ml丙酮在回流溫度下加熱大約18小時，冷卻此混合物，然后加入大約1升水，每次用800ml乙醚，萃取兩次。接著蒸餾有機相，得出約299克4-(2-丙烯基)氧化苯甲醛，然后使其與大約300ml二乙基苯胺一起在195-205℃下加熱5.5小時。混合物冷卻后加入750ml乙酸乙酯。混合物用1N HCl洗滌三次，每次用500ml 1N HCl，接著進一步處理，產(chǎn)出約138克3-(2-丙烯基)-4-羥基苯甲醛。再將將此單取代的醛(159克)與152克碳酸鉀和465ml丙酮一起加熱回流3小時，然后冷卻。將此混合物倒入900ml冰水中，然后用乙醚(每次用430ml)萃取二次，產(chǎn)出約170克3-(2-丙烯基)-4-(2-丙烯氧基)苯甲醛。在氮氣氛下，于大約500ml二乙基苯胺中將此二取代的醛加熱到195-205℃達6.5小時。冷卻此混合物。將其溶解在大約800ml乙酸乙酯中，用1N HCl洗滌三次(每次用1升)，然后進一步處理，得出約121.9克小標題的中間體。
B.5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮的制備在1.25升乙酸中將50.5克上述化合物、36.6克繞丹寧和164克乙酸鈉一起在回流溫度下加熱14.5小時。冷卻形成的溶液，倒入2升冰水中，(分離后)產(chǎn)出約75克小標題中間體，熔點157-160℃。
C.5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮和5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)甲基〕-4-噻唑烷酮的制備在2.1升熱(大約82℃)乙醇中，用62克鋅粉和950ml濃鹽酸還原74.8克上述化合物。各反應物混合后，將溶液冷卻到室溫，攪拌1小時，然后加到3.75升冰水中。將形成的溶液放置過夜得到一種樹膠狀物。傾出上層液體，用750ml氯仿萃取;同時將所說的樹膠狀物溶解在560ml氯仿中，得到的溶液依次用75ml飽和碳酸鈉溶液、75ml水和75ml飽和含鹽溶液洗滌。合并上面的氯仿溶液，然后用100ml二氯甲烷研制。用硅膠色譜法分離得到標題產(chǎn)物，用乙酸乙酯在己烷中的25-60%溶液進行梯度淋洗，得到的各級份按下法處理。
將級份13-15濃縮后，用乙酸乙酯洗滌，得到2.91克5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)甲基〕-4-噻唑烷酮。將級份16-18濃縮成殘渣，用30ml二氯甲烷研制。將級份19-23濃縮成殘渣，用35ml二氯甲烷研制。研制后過濾分離殘留的不溶物，再用40ml乙酸乙酯研制，得出3.85克5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)亞甲基〕-4-噻唑烷酮。
將級份13-15后的乙酸乙酯洗液、含級份16-18的二氯甲烷溶液及由級份19-23得到的二氯甲烷和乙酸乙酯溶液合并，倒入硅膠色譜柱中，用乙酸乙酯-己烷混合液(1∶1)洗脫，得到各級份，按照相應化合的純度合并這些級份。用熱乙酸乙酯使主要含5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)甲基〕-4-噻唑烷酮的級份重結晶，得到1.24克該化合物(總計產(chǎn)出4.14克5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)甲基〕-4-噻唑烷酮)。用30ml熱乙酸乙酯研制主要含5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)亞甲基〕-4-噻唑烷酮的級份，得到1.73克該化合物(總計產(chǎn)出5.58克5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)亞甲基〕-4-噻唑烷酮。
11、5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)亞甲基〕-4-噻唑烷酮，熔點184-188℃。
C16H17NO2S的元素分析結果計算值C 66.87，H 5.96，N 4.87;
測得值C 66.62，H 5.92，N 4.89。
12、5-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)甲基〕-4-噻唑烷酮，熔點142-144℃C16H19NO2S的元素分析結果計算值C 66.41，H 6.62，N 4.84;
測得值C 66.18，H 6.69，N 4.60。
利用實施例11和12以及本文其它處說明的操作方法，制備了下列一些其它化合物實施例135-〔(3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基)亞甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮，熔點155-159℃。
C17H19NO2S的元素分析結果計算值C 67.74，H 6.35，N 4.65;
測得值C 67.53，H 6.09，N 4.45。
實施例145-〔(3，5-二丙基-4-羥苯基)亞甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮，熔點162-165℃。
C17H23NO2S的元素分析結果計算值C 66.85，H 7.59，N 4.59;
測得值C 67.12，H 7.37，N 4.52。
實施例155-〔(3，5-二丙基-4-羥苯基)亞甲基〕-4-噻唑烷酮，熔點202-205℃。
C16H21NO2S的元素分析結果計算值C 65.95，H 7.26，N 4.81。
測得值C 66.16，H 7.49，N 4.79。
實施例165-〔(3，5-二丙基-4-羥苯基)甲基-4-噻唑烷酮，熔點155-157℃。
C16H23NO2S的元素分析結果計算值C 65.49，H 7.90，N 4.77;
測得值C 65.71，H 7.73，N 4.99。
實施例175-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-甲基苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮A.4-羥基-3-甲基-5-(1，1-二甲乙基)苯甲醛的制備氮氣氛下，將76.65克2-(1，1-二甲乙基)-6-甲基苯酚(Aldrich)、65.42克六亞甲基四胺和700ml三氟乙酸在回流溫度下攪拌大約24小時。冷卻此反應溶液，蒸去液體，將形成的殘渣移至1500ml水和1000ml氯仿中，然后用固體碳酸鈉中和到pH為7。分離形成的兩層，水相用氯仿洗滌。將有機相和氯仿洗液合并，用水洗滌此合并的溶液，然后用硫酸鈉干燥過夜。除去硫酸鈉后蒸除氯仿。將形成的殘渣溶解在375ml甲苯中，在蒸汽浴上加熱，然后冷卻到室溫過夜。經(jīng)后續(xù)處理后得到28.3克小標題中間體。
B.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-甲基苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮的制備將上述中間體(28.3克)、24克N-氨基繞丹寧和48.3克乙酸鈉在735ml乙酸中在回流溫度下加熱大約7小時，然后冷卻到室溫，同時不斷攪拌過夜。攪拌下，將形成的混合物倒入1500ml冰水中，然后過濾。將濕濾轉入燒杯中，并將其溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。分離形成的有機層和水層。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥后過濾除去該物質。進一步處理后在熱氯仿中研制，隨后真空干燥，得到約18克小標題中間體，熔點210-216℃。
C.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-甲基苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮的制備按本文所述的方法還原上面的硫酮，然后進一步處理，得到1.56克標題產(chǎn)物，熔點162-165℃。
C15H19NO2S的元素分析結果計算值C 64.95，H 6.90，N 5.05;
測得值C 65.12，H 7.05，N 4.99。
利用實施例17和本文別處說明的操作方法，得到了下列一些其它化合物。
實施例185-〔〔3，5-二(1-甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮，熔點200-210℃。
C17H23NO2S的元素分析結果計算值C 66.85，H 7.59，N 4.59;
測得值C 67.03，H 7.55，N 4.37。
實施例195-〔〔3，5-二(1-甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮實施例205-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-甲基苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮在1.12克5%鈀-炭存在下，于60℃下將0.28克實施例17的化合物在30ml THF中的溶液在60磅/英寸2壓力下氫化。過濾反應混合物后蒸發(fā)至干。將形成的殘渣溶解在3.5ml乙酸乙酯-己烷(1∶1.5)溶液中，將其倒入硅膠色譜柱中，用40%的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，得到的級份蒸發(fā)至干，得到0.05克標題化合物，熔點64-68℃。
C15H21NO2S的元素分析結果計算值C 64.48，H 7.58，N 5.01;
測得值C 64.32，H 7.66，N 4.79。
實施例215-〔〔3，5-二(1-甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮采用實施例20中所述的方法，將4.73克實施例19的化合物轉變成1.88克標題化合物，熔點136-139℃。
C16H23NO2S的元素分析結果計算值C 65.49，H 7.90，N 4.77;
測得值C 65.79，H 7.90，N 4.81。
實施例225-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-丙基苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮A.3-〔2-(1，1-二甲乙基)苯氧基〕丙烯的制備在265ml丙酮中將69.2ml烯丙基溴、122.9ml2-叔丁基苯酚和121.6克碳酸鉀在回流溫度下攪拌50小時，然后冷卻到35℃。加入600ml水，分層。水層用600ml乙醚萃取。有機層與水層的乙醚萃取液合并，得到的溶液用硫酸鈉干燥過夜。除去硫酸鈉后，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)進一步處理后得到147克小標題的中間體。
B.2-(1，1-二甲乙基)-6-(2-丙烯基)苯酚的制備。
按照實施例11A和12A所述的方法使上述的全部147克化合物重排，得到100.8克小標題的中間體。
C.2-(1，1-二甲乙基)-6-丙基苯酚的制備在55克阮內(nèi)鎳存在下，在室溫使54.9克上述化合物在575ml甲苯中的溶液于60磅/英寸2壓力下氫化3小時。過濾此反應混合物，蒸干后得到59.2克小標題的中間體。
D.3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-丙基苯甲醛的制備采用在實施例17A中所述的方法，將55.48克上述化合物轉化成23.33克小標題的中間體。
E.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-丙苯基〕亞甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮的制備采用實施例17B所述的方法，將5.51克上述化合物轉化成6.26克小標題的中間體，熔點190.5-192℃。
F.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基-5-丙苯基〕甲基〕-2-硫代-4-噻唑烷酮的制備利用實施例4中所述的方法，將4.73克上述化合物轉化成2.1克小標題的中間體。
G.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基-4-羥基-5-丙苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮的制備在8.4克5%鈀-炭存在下，于100℃將2.1克上述化合物在185ml乙醇中的溶液在500磅/英寸2下氫化20小時。反應混合物過濾后蒸干，將形成的殘渣溶解在25ml二氯甲烷中，然后倒入硅膠色譜柱中。用2000ml 10-15%乙酸乙酯在己烷中的溶液進行梯度洗脫，然后用2000ml乙酸乙酯-己烷(1∶1)溶液洗脫，將得到的諸級份蒸干，得到0.75克標題產(chǎn)物，熔點50-55℃。
C17H25NO2S的元素分析結果
計算值C 66.41，H 8.20，N 4.56;
測得值C 66.61，H 8.22，N 4.55;
實施例235-〔〔3-甲硫苯基-4-羥基-5-乙氧苯基〕亞甲基〕-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮A.5-〔〔3-乙氧基-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-二甲氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮的制備按照實施例1所述的方法，使45.7克3-乙氧基-4-羥基苯甲醛、53.35克N-二甲氨基繞丹寧和92.4克熔融乙酸鈉反應，得出52.92克小標題的中間體，熔點194-198℃。
B.5-〔〔3-乙氧基-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮的制備利用實施例6中所述的方法，將47.66克上面的化合物轉變成14.02克小標題的中間體。
C.5-〔〔3-乙氧基-4-羥基-5-(甲硫苯基)苯基〕亞甲基〕-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮的制備將0.95克氫氧化鈉和17.3ml40Wt%甲醛溶液溶解在50ml2-乙氧基乙醇中。加入2.62克苯硫酚和7.0克上述化合物，將得到的溶液回流4小時后冷卻。在此冷反應混合物中加入50ml乙酸乙酯和25ml水，用濃鹽酸將所得兩相溶液的pH降低到大約5。將有機相和水相分離，有機相用飽和食鹽水洗滌，然后加到硅膠色譜柱中。依次用4升二氯甲烷和4升3%甲醇-97%二氯甲烷溶液洗脫后，得到一些含標題產(chǎn)物的級份;將其合并后再次倒入硅膠色譜柱中，依次用4升二氯甲烷和1升22.5%乙腈在二氯甲烷中溶液洗脫得到一些級份，蒸除溶劑后得到標題化合物。此產(chǎn)物經(jīng)50ml己烷和30ml乙酸乙酯組成的熱溶液研制后，得到6.20克5-〔〔3-甲硫苯基-4-羥基-5-乙氧苯基〕亞甲基〕-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮，熔點118-120℃。
C21H24N2O3S2的元素分析結果計算值C 60.55，H 5.81，N 6.73，S 15.39;
測得值C 60.75，H 5.76，N 6.76，S 15.58。
實施例24(-)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮在加有25ml二氯甲烷的50ml三口園底燒瓶中，加入1.31克4 -分子篩、0.56ml(1.88mmol)異丙醇鈦、0.79ml(3.75mmol)(+)酒石酸二異丙酯和34μl(1.88mmol)去離子水。將形成的溶液攪拌20分鐘后，加入0.8克(2.5mmol)5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮的外消旋混合物。將形成的溶液冷卻到-20℃，加入0.73ml(1.88mmol)濃度為2.57M的氫過氧化叔丁烷的異辛烷溶液，然后在-20℃下將此反應溶液攪拌6小時。
6小時后，將此反應溶液倒入用9.9克硫酸亞鐵七水合物、3.3克-水合檸檬酸和水制成的50ml溶液中，淬滅該反應。得到的溶液攪拌30分鐘后停止攪拌，使有機相和水相分層。傾瀉出水層，用二氯甲烷洗滌。將此二氯甲烷洗液與上有機層合并，形成的此溶液用飽和食鹽溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濾除硫酸鈉，蒸發(fā)殘留的液體得到1.81克殘渣。
將所說的殘渣溶解在25ml二氯甲烷中，得到的溶液用硅膠柱色譜法分離，用6000ml 10-15%的乙酸乙酯在己烷中的溶液作梯度洗脫，得到含上標題化合物的各級份，將其合并后蒸除液體，得到0.19克標題化合物?！拨痢?5＝-73.6°(C＝1.0，甲醇)。
C18H27NO2S的元素分析結果計算值C 67.25，H 8.47，N 4.36;
測得值C 67.50，H 8.53，N 4.48。
實施例25、26和27(+)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮、(-)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮-1-氧化物和(+)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮-1-氧化物按照實施例24中所述的類似方式，使0.89ml(3.0mmol)異丙醇鈦、1.27ml(6.0mmol)(-)-酒石酸二異丙酯、54μl(3.0mmol)去離子水、1.61克(5.0mmol)外消旋的5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮和2.4ml(6.5mmol)濃度為2.57M的氫過氧化叔丁烷的異辛烷溶液反應，得到一種殘渣。將此殘渣溶解在75ml二氯甲烷中，將形成的溶液于硅膠色譜柱上進行色譜分離。用6000ml 10-50%的乙酸乙酯在己烷中的溶液進行梯度洗脫，得到含(+)-5-〔〔3，5-二-(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮的各級份，合并這些級份，蒸除液體得到0.43克產(chǎn)品化合物。進一步用4000ml 50%的異丙醇在己烷中的溶液洗脫，得到各級份。將經(jīng)檢測含有(-)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮-1-氧化物的級份合并后蒸除液體，得到0.87克產(chǎn)物。將證明含(+)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮的級份合并后，蒸除液體，得到0.27克產(chǎn)物。
25、(+)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基〕-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮〔α〕25＝+70.41°(C＝1.0，甲醇)C18H27NO2S的元素分析結果計算值C 67.25，H 8.47，N 4.36;
測得值C 66.95，H 8.22，N 4.26。
26、(-)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮-1-氧化物熔點182-184℃〔α〕25＝-21.84°(C＝1.0，甲醇)C18H27NO3S的元素分析結果計算值C 64.06，H 8.06，N 4.15;
測得值C 63.84，H 8.09，N 4.12。
27、(+)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮-1-氧化物熔點177-181℃
〔α〕25＝+163.05°(C＝1.0，甲醇)C18H27NO3S的元素分析結果計算值C 64.06，H 8.06，N 4.15;
測得值C 63.88，H 8.12，N 4.29。
實施例28(-)-5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮按照實施例24中所述的相似方式，使0.45ml(1.5mmol)異丙醇鈦、0.63ml(3.0mmol)(+)-酒石酸二異丙酯、27μl(1.5mmol)水、0.84克(2.5mmol)外消旋的5-〔〔3，5-二(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-3-甲基-4-噻唑烷酮和0.58ml(1.5mmol)氫過氧化叔丁烷在異辛烷中的2.75M溶液反應，得到一種殘渣。將此殘渣溶解在25ml二氯甲烷中，形成的溶液在硅膠柱色譜柱上進行色譜分離，用1000ml二氯甲烷洗脫后，先后用6000ml0-10%乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液和4000ml20-50%異丙醇在己烷中的溶液進行梯度洗脫，最后用2000ml異丙醇在己烷中的50%溶液洗脫，得到含上述標題化合物的諸級份，合并這些級份，蒸除液體，得到0.35克標題化合物。
C19H29NO2S的元素分析結果計算值C 68.02，H 8.71，N 4.17;
測得值C 67.95，H 8.55，N 4.18。
NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.4(S，18H，2.9(S，3H)，3.0(dd，1H)，3.3(dd，1H)，3.8(dd，1H)，4.0(d，1H)，4.2(d，1H)，5.1(S，1H)，7.1(S，2H)。
實施例295-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮A.3-(1，1-二甲乙基)-4-羥基苯甲醛的制備冷卻下，于20分鐘內(nèi)向184.4ml(1.494mol)N-甲基甲酰苯胺中滴加130.9ml(1.404mol)磷酰氯，將此混合物溫熱至室溫下攪拌1小時。然后在25分鐘內(nèi)向反應溶液中滴加鄰叔丁基苯酚(138.2ml 0.9mol)，滴加畢室溫下將此反應混合物再攪拌30分鐘，接著加熱到大約60℃并于此溫度下攪拌5小時。將反應混合物倒入許多碎冰中用氯仿萃取。分出水層再次用氯仿洗滌。合并氯仿層，用2000ml 5%KOH溶液萃取。然后將氫氧化鉀萃取水溶液加到1000ml氯仿中。用濃鹽酸將形成的兩相混合物的pH調(diào)節(jié)到2.0。分離此混合物的兩層，水層再用氯仿萃取。合并兩相混合物的有機層和氯仿萃取液，水洗后用硫酸鈉干燥。減壓除去溶液的揮發(fā)成分后得到殘渣。將殘渣溶于100ml熱甲苯中，形成的溶液用100ml己烷稀釋。將此溶液緩緩冷卻到室溫，同時形成沉淀。過濾回收沉淀，己烷洗滌后真空干燥，產(chǎn)出20.0克所需的小標題中間體。
B.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-3-氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮的制備將實施例29A的苯甲醛中間體(20.0克，112.2mmol)、N-氨基繞丹寧(18.29克，123.4mmol)和乙酸鈉(36.8克，448.8mmol)懸浮在560ml乙酸中。將懸浮液加熱至回流溫度下攪拌7小時(在此溫度下形成沉淀)，然后在攪拌下冷卻到室溫。過濾回收沉淀后依次用乙酸乙酯-乙醚溶液(1∶1)和乙醚洗滌。60℃下真空干燥此回收的沉淀2小時，產(chǎn)出14.5克所需的小標題中間體，熔點大于225℃。
C.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕亞甲基〕-4-噻唑烷酮的制備將實施例29B的中間體(14.3克，46.4mmol)懸浮在230ml熱(60℃)甲苯中。在此懸浮液中加入三正丁基錫氫化物(62.4ml，232mmol)和AIBN(1.14克，6.96mmol)。將形成的懸浮液加熱至回流溫度下，此時懸浮的固體緩緩溶解。加熱開始后，在第30和55分鐘時再加入兩次AIBN，每次1.14克。加熱開始后第80分鐘時，將熱反應溶液轉移到分液漏斗中，加入1N鹽酸。用乙酸乙酯稀釋形成的兩相混合物，然后使兩相分離。水層用乙酸乙酯洗滌，將乙酸乙酯洗液與兩相混合物中的有機層合并。合并的有機液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用硫酸鈉干燥，減壓除去此溶液的揮發(fā)成分后得到87.7克黃色固體。將此固體懸浮在1000ml己烷中，攪拌形成的懸浮液15分鐘，然后過濾。將回收的固體溶解在500ml乙醚中。用硅膠柱色譜法提純此醚溶液，用8000ml 5-20%的異丙醇的己烷溶液進行梯度洗脫，然后依次用2000ml20-30%的和2000ml30-35%的異丙醇的己烷溶液進行梯度洗脫。蒸發(fā)經(jīng)鑒定含有產(chǎn)品的那些級份，然后用二氯甲烷蒸發(fā)除水。將得到的殘渣溶解在乙酸乙酯中，減壓蒸干后用乙醇蒸發(fā)除水，產(chǎn)出4.31克所需的小標題中間體，熔點110℃(分解)。
C14H17NO2S的元素分析結果計算值C 63.85，H 6.51，N 5.32;
測得值C 64.15，H 6.73，N 5.60。
D.5-〔〔3-(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮的制備將實施例29C的部分中間體(395.1mg，1.5mmol)溶解在9ml甲醇中，然后向其中加入鎂(72.9mg，3.0mmol)，室溫下攪拌形成的反應混合物3小時。3小時后，原先加入的絕大部分鎂耗盡，因而再加入182.3mg(7.5mmol)鎂。室溫下不斷攪拌此反應溶液過夜。第二天上午，形成黃色沉淀。將該甲醇反應溶液加到乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，使沉淀溶解。從形成的兩相混合物，從中分離出有機相后，用硫酸鈉干燥。除去此有機相的揮發(fā)性成分，用二氯甲烷蒸餾除水形成的殘渣。然后將殘渣溶解在25ml二氯甲烷中，在硅膠柱上色譜分離形成的溶液，用異丙醇在己烷中的5-20%溶液進行梯度洗脫。將經(jīng)分析含基本上純凈產(chǎn)物的那些級份蒸發(fā)后產(chǎn)出0.29克標題化合物，熔點65-70℃。
C14H19NO2S的元素分析結果計算值C 63.37，H 7.22，N 5.28;
測得值C 63.08，H 7.30，N 4.99。
本發(fā)明提出了治療哺乳動物炎性腸疾病的方法。治療效果由下列試驗體系得到證明。
使密西西比州波臺治查爾斯河實驗室的一些Sprague-Dawley鼠(兩種性別，重約250克)經(jīng)口服給予試驗化合物(10mg/kg)或載體(對照)三天，每天兩次。在第三天，對試驗鼠用2%乙酸經(jīng)由插管作結腸內(nèi)灌腸，插管頭在痔環(huán)上方8cm處。此濃度的乙酸在結腸內(nèi)造成嚴重的炎癥反應，特征是直腸出血、腹瀉、上皮糜爛和隱窩及腺細胞的破壞。24小時后，殺死試驗和對照鼠，切下遠端10cm結腸，沿縱向剖開。由三位獨立的、未參與該試驗的觀察者評估切下和打開段結腸內(nèi)組織損壞程度，評估標準分為4級(0-4)，0級意味正常，4級意味著最嚴重的炎癥。每個試驗組用5-7只鼠，試驗結果歸納于下表Ⅰ中。
表 Ⅰ抑制乙酸所引起結腸炎的情況化合物的實施例號 損傷級別對照 3.4±0.31 2.2±0.52 1.1±0.53 0.4±0.14 1.5±0.36 2.4±0.57 2.1±0.19 2.2±0.510 1.2±0.311 2.4±0.712 2.0±0.616 1.2±0.518 2.8±0.5
表 Ⅰ(續(xù))化合物的實施例號 損傷級別21 1.5±0.522 0.8±0.223 2.7±0.624 1.0±0.225 2.5±0.726 2.4±0.627 2.2±0.529 2.2±0.5使密西西比州波臺治查爾斯河實驗室的Sprague-Dawley鼠(雄性，重約300克)禁食24小時。24小時后，使試驗鼠經(jīng)口服(3ml/kg鼠重)載體(對照)或溶在載體中的試驗化合物。30分鐘后，對每只鼠服用100%乙醇溶液。服用乙醇后60分鐘，殺死試驗鼠，切下胃洗凈。由三位獨立的未參與該實驗的評分員評估分切下打開的胃中的組織損傷程度(0-5級)，0級為正常，而5級為嚴重損壞。每個試驗組用6只鼠。比較服用溶在載體中試驗化合物的那些試驗鼠和只服用載體的對照鼠的試驗結果，以便確定因試驗化合物產(chǎn)生抑制損傷作用的百分數(shù)。這些試驗結果歸納于表Ⅱ中。
表 Ⅱ抑制乙醇造成傷害的效果化合物的 劑量 抑制作用實施例號 (mg/kg鼠重) %3 0.7 24
表 Ⅱ(續(xù))化合物的 劑量 抑制作用實施例號 (mg/kg鼠重) %3 1.00 353 3.00 473 7.00 619 0.7 99 1.00 139 3.00 349 7.00 409 10.00 2410 0.07 3410 0.3 5710 0.7 5510 1.00 3210 3.00 11表Ⅰ和表Ⅱ的數(shù)據(jù)證明，在本發(fā)明方法中使用的化合物能夠治療炎性腸疾病。術語“炎性腸疾病”在本發(fā)明中使用時是指以炎癥為特點的消化系統(tǒng)中的任何疾病。這種疾病的實例包括節(jié)段性回腸炎、粘液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、假脫性小腸結腸炎、非特異性結腸潰瘍、膠原性結腸炎、導瀉性結腸炎、潰瘍性直腸炎、輻射性腸炎和結腸炎、自發(fā)彌散性和潰瘍性非粒狀小腸炎、非甾類抗炎藥造成的炎癥和腹腔口炎性腹瀉等等。
本發(fā)明方法包括給患炎性腸疾病的哺乳動物服用有效量的一種或多種式Ⅰ化合物。服用目的既可以是治療，也可以是預防，而且以藥學中公知的方法制成的藥物組合物的方式給藥。
式Ⅰ化合物用于治療炎性腸疾病的有效劑量范圍很寬。因此，本文中使用的術語“有效量”是指每天每公斤體重大約0.001～200mg這樣的劑量范圍。治療成年患者時，優(yōu)選范圍在單劑或分劑中為0.1～50mg/kg(體重)左右。但是，應當知道實際服用的化合物量，要由醫(yī)生依據(jù)有關情況確定，其中包括要治療的疾病、選擇的給藥化合物、選擇的給藥途徑、年令、體重和具體病人的反應以及病人癥狀的嚴重程度。因此，上面所說的劑量范圍并不是要以任何方式限制本發(fā)明范圍。
雖然優(yōu)選經(jīng)口或腸內(nèi)服用式Ⅰ化合物，但是也可以按各種其它方式給藥，例如皮膚下、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥等。
本發(fā)明提出了也可以用于治療炎性腸疾病的式Ⅱ新化合物。因此，本發(fā)明還涉及這樣一些藥物組合物，其中包括至少一種式Ⅱ化合物，而且還包括一種或多種藥學上適用的稀釋劑、賦形劑或載體。
制造本發(fā)明的藥物組合物時，通常將一種或多種式Ⅱ化合物，與載體混合、用載體稀釋或者將其包封在能形成膠囊、香囊、紙或其它容器的載體之中。載體作為稀釋劑使用時，它可以是固體、半固體或起活性成分的載體、賦形劑或介質作用的液體物質。因此，所說的組合物可以制成片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁形膠囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(例如固體或在液體介質中的)、含不大于10wt%活性成分的軟膏、軟質和硬質明膠膠囊、栓劑、天菌注射液和天菌包裝粉。
適于作載體、賦形劑和稀釋劑使用的一些實物包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻朊酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、甲基-和丙基羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。所說的組合物中還可以包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑、或加香劑。還可以采用本領域中公知的方法將本發(fā)明組合物制成給病人投藥后能快速、持續(xù)或延遲釋放出活性成分的類型。
優(yōu)選將所說的組合物制成單元劑型，使每單元劑量為大約5～500mg，更經(jīng)常的是25～300mg左右活性成分。術語“單元劑型”是指適于被治療病人和其它哺乳動物作為單元劑使用的外形互相離散的藥位單位，每個單位包含經(jīng)計算能產(chǎn)生所需治療作用的預定量活性物質以及一種或多種適用的藥物稀釋劑、賦形劑或載體。
下列的制劑實例，作為活性成分可以使用式Ⅱ的任何化合物。這些實例僅僅是說明性的，而并不會以任何方式限制本發(fā)明范圍。
實施例30硬質明膠膠囊劑用下列成份制備量(mg/膠囊)實施例11的化合物 250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10混合上列成分，將其填入硬質明膠膠囊中，每粒裝入460mg。
實施例31用下列成分制備片劑
量(mg/片)實施例11的化合物 250微晶纖維素 400烘制二氧化硅 10硬脂酸 5上列各成分經(jīng)混合后壓成片，每片重665mg。
實施例32制備了含下列成分的氣霧劑溶液重量%實施例12的化合物 0.25乙醇 29.75氣霧劑基質22(一氯二氟甲烷) 70.00混合活性化合物和乙醇，將此混合物加入部分氣霧劑基質22中，冷卻到-30℃，轉入填充裝置內(nèi);然后在不銹鋼容器內(nèi)裝入所需量上混合物，用其余的氣霧劑基質22稀釋。然后將閥件裝在所說容器上。
實施例33每片含60mg活性成分的片劑制備如下實施例12的化合物 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg
滑石 1mg總計 150mg使活性成分、淀粉和纖維素通過45目美國篩后充分混合。得到的粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合后使之通過No 14目美國篩。50-60℃下干燥如此制成的藥粒，然后使之通過No 18目美國篩。事先使羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石通過No 60目美國篩，然后將其加入到所得到的藥粒中，混合后用壓片機壓成每片重150mg的片劑。
實施例34每粒含80mg藥物的膠囊劑制備如下實施例12的化合物 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合后，使之通過No 45目美國篩，裝入硬明膠膠囊中，每粒裝藥200mg。
實施例35每粒含225mg活性成分的栓劑制備如下實施例13的化合物 225mg加飽和脂肪酸甘油酯至 2000mg使活性成分過No 60目美國篩后，將其懸浮在事先用所需的最小熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后將混合物倒入標稱容積為2克的栓劑模中冷卻。
實施例36每5ml含50mg藥物的懸浮劑制備如下實施例11的化合物 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.1ml香料 適量著色劑 適量純水至 5ml藥物通過No 45目美國篩后與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，制成光滑的糊狀物。苯甲酸溶液、香料和著色劑用一些水稀釋后，在攪拌下加到糊狀物中。然后加入足量水制成所需的體積。
實施例37每粒含150mg藥物的膠囊劑制備如下實施例13的化合物 150mg淀粉 164mg微晶纖維素 164mg硬脂酸鎂 22mg總計 500mg活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合后過No 45目美國篩，然后裝入硬質明膠膠囊中，每粒裝500mg。
實施例38用下列成分制備了硬明膠膠囊劑
量(mg/膠囊)實施例3的化合物 250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10混合上述諸成分，將其裝入硬明膠膠囊中，每粒裝460mg。
實施例39每片含60mg活性成分的片劑制備如下實施例3的化合物 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計 150mg活性成分、淀粉和纖維素過No 45目美國篩后充分混合。使得到的粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合后，過No 14目美國篩。50-60℃下干燥制粒后，過No 18目美國篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石事先過No 60目美國篩后，加入到形成的丸粒中，混合后用壓片機壓成每片重150mg的片劑。
實施例40每粒含225mg活性成分的栓劑制備如下實施例3的化合物 225mg飽和脂肪酸甘油酯至 2000mg
活性成分過No 60目美國篩后懸浮在事先用所需最小熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后倒入標稱容積2克的栓劑模中冷卻。
權利要求
1.一種制備式(Ⅱ)化合物或其藥物適用鹽用方法，
其中R1是C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或
其中n為0、1、2或3；R2是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基
烷基)或
，其中n為0、1、2或3；R3是氫或C1-C6烷基；R4和R5均為氫或共同形成鍵；R6和R7均為氫或共同是=S，或R6和R7中一個是氫，另一個是-OH或-SCH3；X是
，而m是0、1或2；以及Q是-CH2-、-O-或-NR8，其中R8是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、-SO2CH3或-(CH2)n-Y，其中n為0、1、2或3，而且Y是氰基、OR9、
，四唑基、-NR11R12、-SH、-S(C1-C4烷基)或
烷基)其中R9是氫、C1-C4烷基或
(C1-C4烷基)；R10是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-NH2；R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CH2)qOH、-(CH2)q-N-(C1-C4炔基)2、-(CH2)q-S(C1-C4烷基)或
，其中n定義如上，q是1～6(包括1和6)之間的整數(shù)；或者R11和R12共同形成一個嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或N-甲基哌嗪環(huán)；其中包括(A)使下式化合物
與下式化合物反應
其中R1、R2、R3和X定義如上，Q是-CH2-或NR8，而R8定義如上，R6和R7共同是=S，生成下式化合物
其中R1、R2、R3、R6、R7、X和Q定義如上；(B)還原R6和R7共同是=S的式Ⅱ化合物，制備R6和R7均為氫的式Ⅱ化合物；(C)還原R4和R5共同形成鍵的式Ⅱ化合物，制備R4和R5均為氫的式Ⅱ化合物；(D)還原其中R4和R5共同形成鍵而且R6和R7共同是=S的式Ⅱ化合物，制備R4、R5、R6和R7均是氫的式Ⅱ化合物；(E)使R8是氫的式Ⅱ化合物烷基化。制備這樣一種式Ⅱ化合物，其中R8是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n-Y，其中n為0、1、2或3，Y是氰基、OR9、-SH、-S(C1-C4烷基)、-NR11R12或
(C1-C4烷基)，而R9、R11和R12定義如上；(F)使R8是氫的式Ⅱ化合物烷基化，制備R8是-(CH2)n-Y，n為0、1、2或3，Y是
，而R10定義如上的式Ⅱ化合物；(G)氧化X是
，而m為O的式Ⅱ化合物，制備X是
，而m為Ⅰ的式Ⅱ化合物；(H)氧化X是
，而m為O的式Ⅱ化合物，制備X是
，而m為2的式Ⅱ化合物；(Ⅰ)氧化X是
而m為Ⅰ的式Ⅱ化合物，制備X是
而m為2的式Ⅱ化合物；(J)使下式化合物
與ⅰ)甲酸反應，制備Q為O，R4和R5共同形成鍵而且R6和R7都是氫的式Ⅱ化合物；或者ⅱ)二硫化碳反應，制備Q是O，R3和R4共同形成鍵而且R6和R7共同是=S的式Ⅱ化合物；(K)使下式化合物
與下式化合物反應，
其中R1、R2、R3和X定義如上，R6和R7共同是=S，R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y是OR9，R9是氫，生成下式化合物
其中R1、R2、R3、R6、R7和X定義如上，而且R8是-(CH2)n-Y，而n為0、1、2或3，Y是OR9，R9是
；(L)還原R8是-(CH2)n-Y，n是0、1、2或3，Y是OR9，R9是
(C1-C4烷基)的式Ⅱ化合物，制備R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是OR9，R9是氫的式Ⅱ化合物；(M)使R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-OR9，R9是氫的式Ⅱ化合物與甲苯磺酰鹵反應，制備R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是OR9，R9是甲苯磺酰基的式Ⅱ化合物；(N)使R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-OR9，R9是甲苯磺?；氖舰蚧衔锱c式HNR11R12(其中R11和R12定義如上)的胺反應，制備R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-NR11R12的式Ⅱ化合物；(O)用三正丁基錫疊氮化物處理R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是氰基的式Ⅱ化合物，制備R8是-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是四唑基的式Ⅱ化合物；(P)使下式化合物
與下式化合物反應，
其中R1、R2、R3、R11和R12定義如上，制備下式化合物，制備下式化合物，
其中R6和R7共同是=S而且R1、R2、R3、R11和R12定義如上；(Q)在催化劑存在下，于乙醇-水混合物中加熱R8是-(CH2)n-Y，而Y是-NR11R12，R11和R12都不是氫的式Ⅱ化合物，制備R8是-(CH2)n-Y，而Y是-NR11R12，R11和R12中一個是氫，另一個不是氫的式Ⅱ化合物；(R)使R6和R7都是氫的式Ⅱ化合物，與三氟乙酐反應，制備R6和R7中一個是氫，另一個是-OH的式Ⅱ化合物；(S)通過非鹽形的式Ⅱ化合物與強酸或強堿反應，使式Ⅱ化合物成鹽。
2.按照權利要求1所述制備式Ⅱ化合物或其藥物適用鹽的方法，其中R1是C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或
其中n為0、1、2或3;R2是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或
，其中n是0、1、2或3;R3是氫或C1-C6烷基;R4和R5均是氫或共同形成鍵;R6和R7均是氫、或共同是＝S、或R6和R7中一個是氫，另一個是-OH或-SCH3;X是
，而m是0、1或2;而且Q是-CH2-、-O-或NR8，其中R8是氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-SO2CH3或-(CH2)n-Y，而n是0、1、2或3，Y是氰基、OR9、
，四唑基、-NR11R12或
(C1-C4烷基)，其中R9是氫、C1-C4烷基或
(C1-C4烷基)，R10是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-NH2，R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)q-N-(C1-C4烷基)2、-(CH2)q-S(C1-C4烷基)或者
其中n定義如上，q是1～6(包括1和6)之間的整數(shù);或者R11和R12共同形成一個嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或N-甲基哌嗪環(huán)。
3.按照權利要求2所述的制備式Ⅱ化合物及其藥物適用鹽用方法，其中R1是C2-C6鏈烯基;R2是C2-C6鏈烯基或C1-C6烷基;R3是氫;R4和R5都是氫或共同形成鍵;R6和R7都是氫或共同是＝S，X是
，而m是0，而且Q是-O-或NR8，其中R8與權利要求2中定義相同。
4.按照權利要求3所述的制備5-〔〔3，5-二-2-丙烯基-4-羥苯基〕甲基〕-4-噻唑烷酮及其藥物適用鹽的方法。
5.從下式化合物的外消旋混合物中，以基本上純的對映體形式選擇性離析一種對映體用方法，
其中R1和R2各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基
(C1-C4烷基)或
，其中n為0、1、2或3;R3是氫或C1-C6烷基;R6和R7各自獨立地是氫或共同是＝S或者R6和R7中一個是氫，另一個是-OH或-SCH3;Q是-CH2-、-O-或NR8，而R8是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、-SO2CH3或-(CH2)n-Y，而n＝0、1、2或3，Y是氰基、OR9、
，四唑基、-NR11R12、-SH、-S(C1-C4烷基)或
(C1-C4烷基)，其中R9是氫、C1-C4烷基或
(C1-C4烷基);R10是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-NH2;R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CH2)qOH、-(CH2)q-N(C1-C4烷基)2、-(CH2)q-S(C1-C4烷基)或者是
;其中n定義如上而且q是1～6(包括1和6)間整數(shù)，或者R11和R12共同形成一個嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或N-甲基哌嗪環(huán);其中包括a)使所說的外消旋硫化物與并用酒石酸酯配位體、鈦的醇鹽、氫過氧化物和必要的水制備的試劑反應，直到所說硫化物底物中不需要的對映體基本上全部轉變成其亞砜類似物為止;以及b)從所說的反應混合物中分離出未反應部分的所說硫化物原始物質，得到基本上由實際純的所需對映體組成的物質。
6.按照權利要求5所述的方法，作為原料采用這樣一種外消旋硫化物，其中R1和R2各自是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基或者
;R3、R6和R7是氫;而且Q是NR8，而R8是氫、C1-C6烷基或-(CH2)n-Y，其中n為0，Y是NR11R12，R11和R12各自獨立地是氫或C1-C6烷基。
7.按照權利要求5或6所述的方法，使用Ti(O-異丙基)4作為所說的鈦的醇鹽。
8.按照權利要求5至7中任何一項所述的方法，使用酒石酸二異丙酯作為所說的酒石酸酯配位體。
9.按照權利要求5至8中任何一項所述的方法，使用氫過氧化叔丁烷作為所說的氫過氧化物。
10.一種制備藥物組合物用方法，包括將下式化合物或其藥物適用鹽與一種或多種藥物適用的載體、稀釋劑或賦形劑混合
式中R1是C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基或
其中n為0、1、2或3;R2是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基
，(C1-C4烷基)或
，其中n為0、1、2或3;R3是氫或C1-C6烷基;R4和R5都是氫，或者共同形成鍵;R6和R7都是氫，或者共同是＝S，或者其中一個是氫，另一個是-OH或-SCH3;X是
，而m是0、1或2;而且Q是-CH2-、-O-或NR8，而R8是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、-SO2CH3、或-(CH2)n-Y;其中n為0、1、2或3，Y是氰基、OR9、
，四唑基、-NR11R12、-SH、-S(C1-C4烷基)或者
(C1-C4烷基);其中R9是氫、C1-C4烷基或
(C1-C4烷基);R10是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-NH2;R11和R12各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CH2)qOH、-(CH2)q-N(C1-C4烷基)2、-(CH2)q-S(C1-C4烷基)或
，其中n定義如上，q為1～6(包括1和6)間的整數(shù);或者R11和R12共同形成一個嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)或N-甲基哌嗪環(huán)。
全文摘要
提出了利用一些芐基取代的繞丹寧衍生物治療哺乳動物炎性腸疾病的方法，此外還提出了一些新的芐基取代的繞丹寧衍生物、生產(chǎn)這種衍生物及其藥物組合物的方法。進而又提出了從某些芐基取代的繞丹寧外消旋衍生物中以基本上純的對映體形式選擇性離析其對映體的方法。
文檔編號A61P29/00GK1052668SQ9010984
公開日1991年7月3日 申請日期1990年12月20日 優(yōu)先權日1989年12月21日
發(fā)明者賈斯萬特·S·吉達, 吉爾·安·帕內(nèi)塔, 邁克爾·L·菲利普斯 申請人:伊萊利利公司