專利名稱：西格瑪受體抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)西格瑪(σ )受體具有藥理活性的化合物，更具體地，涉及一些吡唑衍生物，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法、包括這些化合物的藥物組合物以及它們在治療和預(yù)防中的應(yīng)用，特別是用于治療或預(yù)防σ受體介導(dǎo)的疾病或癥狀。
背景技術(shù)：
近年來，通過更好的理解蛋白質(zhì)和其他與目標(biāo)疾病有關(guān)的生物分子的結(jié)構(gòu)，極大的幫助了新治療劑的研究。這些蛋白質(zhì)中的一個(gè)重要類別就是西格瑪(σ )受體，其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體，可能與阿片類藥物的焦慮、迷幻和心臟刺激效果有關(guān)。 根據(jù)西格瑪受體的生物學(xué)和功能研究，已經(jīng)有證據(jù)表明西格瑪受體配體可用于治療精神和運(yùn)動(dòng)障礙，例如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及與亨廷頓氏舞蹈癥、妥瑞氏綜合征以及帕金森氏癥有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙(Walker, J. Μ.等，Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355)。 據(jù)報(bào)道，已知的西格瑪受體配體林卡唑在臨床上對(duì)精神病的治療顯示出效果(Snyder, S.H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, I, 7)。西格瑪結(jié)合位點(diǎn)對(duì)特定阿片的苯基嗎啡類的右旋異構(gòu)體(例如(+)SKF 10047、(+)環(huán)佐辛、(+)戊唑辛)以及一些發(fā)作性睡病藥物 (例如氟哌啶醇)具有優(yōu)先親和性。
西格瑪受體具有至少兩種亞型，它們可通過這些藥學(xué)活性的藥物的立體選擇異構(gòu)體區(qū)分。SKF 10047對(duì)西格瑪1(σ-1)位點(diǎn)具有納摩爾級(jí)的親和性，對(duì)西格瑪2 ( σ-2) 位點(diǎn)具有微摩爾級(jí)的親和性。氟哌啶醇對(duì)兩種亞型具有類似的親和性。內(nèi)源性西格瑪配體是未知 的，盡管據(jù)信孕酮是其中一種。可能的西格瑪位點(diǎn)介導(dǎo)的藥效包括谷氨酸受體功能的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)響應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知(Quirion, R.等，Trends Pharmacol. Sc1., 1992, 13:85-86)。大多數(shù)的研究暗示西格瑪結(jié)合位點(diǎn)(受體)是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的胞漿膜元件。據(jù)報(bào)道可作為選擇性西格瑪配體的藥物已經(jīng)作為抗精神病藥進(jìn)行了評(píng)估 (Hanner, M.等，Proc. Natl. Acad. Sc1.，1996,93:8072-8077)。西格瑪受體在 CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的存在已經(jīng)表明了其可作為三個(gè)系統(tǒng)之間的紐帶的可能性。
考慮到西格瑪受體的激動(dòng)劑或拮抗劑的潛在治療應(yīng)用，進(jìn)行了大量的嘗試來尋找選擇性配體。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的西格瑪受體配體。
國際專利申請(qǐng)WO 91/09594 —般性地描述了一大類西格瑪受體配體，其中一些是 4-苯基哌啶、-四氫-吡啶或-哌嗪化合物，在環(huán)氮原子上具有可選地取代的芳基或雜芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧烷基取代基。術(shù)語芳基或雜芳基通過提及大量的這種取代基來限定。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0414289A1 一般性地公開了一類1，2，3，4_四氫-螺[萘基-1，4’ -哌啶]和1，4- 二氫-螺[萘基-1，4’ -哌啶]衍生物，其在哌啶N原子上用一個(gè)據(jù)稱具有選擇性西格瑪受體拮抗活性的烴基取代。術(shù)語烴基，如在所述專利中所限定的，覆蓋所有可能的直鏈、環(huán)、雜環(huán)等基團(tuán)。然而，具體僅公開了在哌啶氮原子具有烴基取代基(苯基、苯乙基、環(huán)烷基甲基、呋喃基或噻吩基甲基、或低級(jí)烷基或烯基)的化合物。這些化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化的二甲苯基胍(DTG)的能力大于200ηΜ。Γ -苯基-1，2，3，4-四氫-螺[萘基-1，4’ -哌啶]為特別優(yōu)選的化合物。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0445974A2 一般性的描述了相應(yīng)的螺[二氫化茚_1，4’ -哌啶] 和螺[苯并環(huán)庚烯_5，4’ -哌啶]衍生物。再一次，僅提到了化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化的二甲苯基胍(DTG)的能力大于200nM。
歐洲專利申請(qǐng)EP 0431943A涉及又一個(gè)極大范圍種類的螺哌啶化合物，其在哌啶 N原子取代，并可用作抗心律失常藥物以及用于治療心臟泵血功能受損。所述應(yīng)用例示了多個(gè)化合物，它們大部分在螺環(huán)的環(huán)系統(tǒng)中含有氧基和/或磺酰氨基取代基。在余下的化合物中，主要部分具有其他連接到螺核心的極性取代基，和/或它們在哌啶N原子上具有一些極性取代基。沒有給出這些化合物對(duì)西格瑪受體作用的任何建議或啟示。
專利申請(qǐng)EP 518805A和WO 02/102387描述了具有哌啶或螺哌啶結(jié)構(gòu)的西格瑪受體配體。
關(guān)于在本專利申請(qǐng)中描述的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有技術(shù)中有一些文件公開了吡唑衍生物，其中，它們的特征在于，在吡唑的不同位置被氨基烷氧基取代。
專利US4337263公開了 1_芳基4_芳基磺?；鵢3_氨基丙氧基-1H-吡唑， 其中，氨基可由N-環(huán)基團(tuán)構(gòu)造為嗎啉、哌唳或卩比咯燒基。它們用作hypolipemiant或 hypocholesteroIeminant 試劑。
專利FR 2301250公開了與上述化合物類似的化合物，例如1， 4_ 二芳基_3_氨基烷氧基吡唑，其中，氨基包括吡咯烷、哌啶、羥基哌啶、嗎啉或哌嗪衍生物。
專利申請(qǐng)US2003/0144309涉及一種吡唑，在其位置3被二甲基氨基乙氧基取代， 并在位置4具有嘧啶基。它們用作JNK3、Lck或Src激酶活性抑制劑。
國際專利申請(qǐng)WO 02/092573描述了作為SRC和其他蛋白激酶抑制劑的取代的哌唑化合物。
國際專利申請(qǐng)WO 2004/017961公開了一種吡唑化合物，其中位置3被直接結(jié)合到環(huán)酰胺的烷氧基取代，其用于治療和/或預(yù)防患者的性激素相關(guān)疾病。
專利US6492529描述了吡唑衍生物，其用于治療炎癥疾病。這些化合物在位置5 具有脲基，在某些情況下鏈接到嗎啉乙氧基。
國際專利申請(qǐng)WO 04/016592涉及用于抑制蛋白異戊烯化的吡唑化合物，其中，其在位置5包括直接結(jié)合到環(huán)酰胺的烷氧基。
然而，這些文獻(xiàn)都沒有提及這些化合物在西格瑪受體上的效果。
WO 2006/021462和WO 2007/098964描述了作為西格瑪受體的選擇性抑制劑的吡唑衍生物。這些化合物在位置3具有烷氧基。
仍然需要找出這樣的化合物，其對(duì)西格瑪受體具有藥理活性，有效的且是可選擇的，具有良好的“藥能”性質(zhì)，即，與給藥、分配、代謝和排泄有關(guān)的良好的藥學(xué)性質(zhì)。
發(fā)明簡述
本發(fā)明的發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)了一個(gè)結(jié)構(gòu)不同的吡唑衍生物家族，其可特別作為西格瑪受體的選擇性抑制劑。該化合物具有吡唑基，其特征在于位置3的烷基鏈取代，該烷基鏈在其端部包含氨基以及可選的中間氧基部分。
因此，本發(fā)明的一方面涉及一種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、藥物目體或溶劑化物，
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、藥物前體或溶劑化物，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自5元至10元的取代或未取代的芳香族或非芳香族的雜環(huán)基團(tuán)，其優(yōu)選包括N、O或S作為環(huán)成員；5元至10元的取代或未取代的芳基基團(tuán)；5元至10元取代或未取代的環(huán)烷基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1選自取代或未取代的環(huán)戊基、取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的苯并噻吩、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的吡啶以及取代或未取代的喹啉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1選自2_噻吩基、3-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、2，3- 二氣-5-喔吩基、2，3- 二氣-4- B塞吩基、2_苯并喔吩基、3-苯并喔吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、3，4- 二氟苯基、3，4- 二氯苯基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、7-羥基-2-萘基、6-羥基-2-萘基、5-羥基-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-溴-2-萘基、6- 二羥甲基-2-萘基、6-氟甲基-2-萘基、7-羥基-1-萘基、 6-羥基-1-萘基、5-羥基-1-萘基、5-氟-1-萘基、5-溴-1-萘基和1-萘基。
5.根據(jù)在前的權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的Cu燒基基團(tuán)，優(yōu)選甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中，R2為甲基，R3為H，或者R2和R3同時(shí)為氫或同時(shí)為甲基。
7.根據(jù)在前的權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R4和R5同它們連接到的N原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中，R4和R5—起形成嗎啉-4-基基團(tuán)、哌啶基團(tuán)、吡咯烷基團(tuán)或哌嗪-4-基基團(tuán)。
9.根據(jù)在前的權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中，m和η每一個(gè)獨(dú)立地為I或2。
10.根據(jù)在前的權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或溶劑化物，其選自下組4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、 4-(2-((5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、4-(3-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)嗎啉、4-(3-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)嗎啉、4-(2-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)嗎啉、 4-(2-((1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、4-(3-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)嗎啉、1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑、1-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌啶、 1-(4-(2-((1-(3, 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪_1_基) 乙酮、(2S, 6R)-4-(2-((1-(3,4- 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-2，6-二甲基嗎啉、4-(2-((5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、4-(4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)嗎啉、4-(3-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)嗎啉、4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、4-(3-(1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)嗎啉、4- (4-(1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丁基)嗎啉、4- (4-(5-甲基_1-(喹啉-3-基)-lH_吡唑-3-基)丁基)嗎啉、4-(3-((1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)嗎啉、4-(2-((1-環(huán)戊基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、1-(4-(2-((1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽、(3S，5R)-l-(2-((l-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)_3，5_ 二甲基 哌嗪鹽酸鹽、4-(2-(2-(1-環(huán)己基-5-甲基-111-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)嗎啉鹽酸鹽、 4-(2-((1-環(huán)己基-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉鹽酸鹽、4-(2-((1-環(huán)己基-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉鹽酸鹽、 1-(4-(2-((1-環(huán)己基-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(3-((1-環(huán)己基-111-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(4-((1-環(huán)己基-111-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(4-((1-環(huán)己基-5-甲基-111-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(3-((1-環(huán)己基-5-甲基-111-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(3-((1-(3，4-二氯苯基)-111-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(4-((1-(3，4-二氯苯基)-111-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(3-((1-(3，4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪_1_基) 乙酮、1-(4-(3-((1-(3，4-二氟苯基)-111-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮、 1-(4-(3-((1-(3，4_二氟苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪_1_基) 乙酮、1-(4-(2-((1-(3，4_二氟苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪_1_基) 乙酮、1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮、 4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、 4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)嗎啉、4-(3-((1-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)嗎啉、1-(4-(2-((1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基) 丙-1-酮、1-(4-(2-((1-環(huán)己基-5-甲基-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲 基丙-1-酮、1-(4-(2-((1-環(huán)己基-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、 1-(4-(2-((1-環(huán)己基-111-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)_2_甲基丙-1酮、1-(4-(2-((1-(3，4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪_1_基) 丙-1酮、1-(4-(2-((1-(3，4_ 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2_甲基丙-1-酮、1-(4-(2-((1-(3, 4-二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基) 丙-1-酮、1-(4-(2-((1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪_1_基)_2_甲基丙-1-酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物、其鹽、異構(gòu)體或溶劑化物的制備方法，其選自下列方法之一a)一種方法，其包括式(I)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)，其中
12.—種藥物，其包括至少一種權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所限定的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、藥物前體或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
13.作為藥物使用的權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防西格瑪受體介導(dǎo)的疾病或癥狀。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述疾病包括腹瀉；脂蛋白失調(diào)；偏頭痛; 肥胖；高甘油三脂水平；乳糜微粒血血β脂蛋白異常癥；高脂蛋白血癥；高脂血癥；混合型高脂血癥；高膽固醇血癥；脂蛋白失調(diào)；高甘油三酯血癥；散發(fā)性高甘油三酯血癥；繼承性聞甘油二酷血癥；血β脂蛋白異常癥；關(guān)節(jié)炎；聞血壓；心率失常；潰瘍；認(rèn)知缺失、記憶力喪失和注意力不集中；認(rèn)知障礙；神經(jīng)退行性疾??；脫髓鞘疾病；藥物和化學(xué)物成癮，包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁 ；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；缺血中風(fēng)；癲癇；中風(fēng)；緊張；癌癥；精神類疾病，特別是抑郁、焦慮或精神分裂癥；炎癥和自體免疫性疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述疾病包括疼痛，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛、炎性痛或其他涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏的疼痛。
17.作為藥理工具的使用的權(quán)利要求1到10任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物。鹽反應(yīng)，其中，R4、R5和η如權(quán)利要求1的定義所述，由此提供式(XVIII)的化合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)西格瑪受體具有藥物學(xué)活性的通式(I)的化合物，所述化合物的制備方法，包括所述化合物的藥物組合物，以及其治療和/或預(yù)防涉及西格瑪受體的疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/454GK103003267SQ201180026049
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者莫妮卡·加西亞·洛佩茲, 安東尼·托倫斯·霍韋爾, 何塞·路易斯·迪亞茲·費(fèi)爾南德斯, 安娜·瑪麗亞·卡馬尼奧·莫雷 申請(qǐng)人:埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司