專利名稱：治療眼、耳和鼻的抗生素組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療眼、耳和鼻感染，特別是細菌感染的局部抗生素藥用組合物，以及通過將這些組合物施加到所述受影響的組織來治療眼、耳和鼻感染的方法。本發(fā)明的組合物和方法是基于一類新抗生素的用途。本發(fā)明的組合物還可以含有一種或多種消炎劑。
背景技術：
使用喹諾酮抗生素治療感染代表了眼藥組合物和治療方法領域中現(xiàn)行的技術狀態(tài)。例如，含有喹諾酮環(huán)丙沙星的眼藥組合物是由AlconLaboratories公司以名稱CILOXANTM(環(huán)丙沙星0.3％)眼藥液銷售的。在眼用抗生素組合物中還利用了以下喹諾酮類喹諾酮產(chǎn)品廠商氧氟沙星 OCUFLOXTMAllergan諾氟沙星 CHIBROXINTMMerck洛美沙星 LOMEFLOXTMSenju前面的喹諾酮抗生素組合物通常在治療眼感染中是有效的，并且與較早的眼用抗生素組合物，特別是具有相對有限的抗生活性范圍的那些，如主要用于抗革蘭氏陰性病原體的新霉素、多粘菌素B、慶大霉素和妥布霉素以及主要具有抗革蘭氏陽性病原體活性的桿菌肽、短桿菌肽和紅霉素相比具有明顯的益處。盡管目前可以獲得眼用喹諾酮治療的一般功效，但是需要基于使用抗生素類的改進組合物和治療方法，這些抗生素比現(xiàn)有抗生素抗關鍵眼科病原體更有效且不易因這些病原體產(chǎn)生耐藥性。
對用于治療耳和鼻感染，特別是細菌感染的有效的局部組合物和方法的需求日益增加。使用口服抗生素治療小孩的耳感染的功效有限，并且?guī)砜箍诜股氐牟≡w耐藥性的嚴重危險。
眼、耳和鼻感染經(jīng)常伴隨著感染的眼、耳和鼻組織以及可能甚至周圍組織發(fā)炎。類似地，帶來微生物感染危險的眼、耳和鼻手術過程還經(jīng)常使受影響的組織發(fā)炎。因此，還需要將所述一種或多種抗生素的抗感染活性與一種或多種甾類或非甾類試劑的消炎活性組合在單一組合物中的眼、耳和鼻的藥用組合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明基于一類有效治療眼、耳和鼻感染的新抗生素的用途，以及眼、耳或鼻組織手術或其它外傷之后這些抗生素的預防性用途。為了預防或減輕手術后感染，還可以在眼、耳或鼻手術過程中將本發(fā)明的組合物給投到受影響的組織上。
優(yōu)選所述組合物還含有一種或多種消炎劑，從而治療與眼、耳或鼻組織感染有關的炎癥。所述組合物中的消炎組分還對治療與眼、耳或鼻組織的物理外傷有關的炎癥，包括手術過程所致的炎癥，有用。因此本發(fā)明的組合物對治療與眼、耳或鼻組織的外傷有關的炎癥特別有用，所述組織中或者存在外傷所致的感染或者存在外傷所致感染的危險。
可以用本發(fā)明的組合物治療的眼病癥的例子包括結膜炎、角膜炎、瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎和角膜潰瘍。本發(fā)明的組合物還可以預防性地用于與帶來感染危險的各種眼外科手術結合。
可以用本發(fā)明的組合物治療耳病癥的例子包括外耳炎和中耳炎。就中耳炎的治療而言，本發(fā)明的組合物主要對鼓膜已破裂并已植入鼓膜穿刺管的情況有用。所述組合物還可用于治療與如鼓膜穿刺術的耳手術過程有關的感染，或者用于預防這些感染。
為了局部施加到眼、耳和鼻組織，本發(fā)明的組合物經(jīng)過特定配制。所述組合物優(yōu)選無菌，且具有特別適宜施加到眼、耳和鼻組織(包括已因先前存在的疾病、外傷或其它物理條件受損的組織)的物理性能(例如同滲重量摩爾濃度和pH)。
用于本發(fā)明的組合物和方法的抗生素類具有以下結構式及其藥用上有用的水合物和鹽
其中A為CH、CF、CCl、C-OCH3或N；X1為H、鹵素、NH2或CH3；R1為C1-C3烷基、FCH2CH2、環(huán)丙基或苯基，選擇性地被一個、二個或三個鹵素取代，或者A與R1一起可以形成式C-O-CH2-CH(CH3)的橋；R2為H、C1-C3烷基(選擇性地被OH、鹵素或NH2取代)、或者5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基；和B選自以下基團 和 其中Y為O或CH2；R3為C2-C5烷氧基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R′、R′O2C-CH＝C-CO2R′、CH＝CH-CO2R′或CH2CH2-CN，其中R′為H或C1-C3烷基；R4為H、C1-C3烷基、C2-C5烷氧基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R′、R′O2C-CH＝C-CO2R′、CH＝CH-CO2R′、CH2CH2-CN或5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基，其中R′為H或C1-C3烷基。
最優(yōu)選化合物莫氟沙星(Moxifloxacin)。莫氟沙星的結構如下 在美國專利5607942中提供了式(I)的莫氟沙星及其它化合物的更詳細結構、制備方法和物理性能。
本發(fā)明組合物中的式(I)抗生素的濃度將根據(jù)組合物的預定用途(例如治療現(xiàn)有的感染或預防手術后感染)和所選具體抗生素的相關抗微生物活性而變化。所述抗生素的抗微生物活性通常可以抑制特定病原體生長所需的最小濃度來表示。該濃度還被稱之為“最小抑制濃度”或“MIC”。術語“MIC90”是指抑制一個種中90％菌株生長所需的抗生素最小濃度。完全殺死指定細菌所需的抗生素的濃度被稱之為“最小殺菌濃度”或“MBC”。下表提供了用于通常與眼、耳和鼻感染有關的幾種細菌的莫氟沙星的最小抑制濃度微生物MIC90金黃色葡萄球菌/甲氧西林敏感的 0.13金黃色葡萄球菌/耐甲氧西林的 4.0金黃色葡萄球菌/耐喹諾酮的 4.0表皮葡萄球菌/甲氧西林敏感的 0.25表皮葡萄球菌/耐甲氧西林的 4.0肺炎鏈球菌/甲氧西林敏感的 0.25肺炎鏈球菌/耐甲氧西林的 0.25綠膿假單胞菌 8.0
流感嗜血菌/β-內酰胺酶陽性的 0.06流感嗜血菌/β-內酰胺酶陰性的 0.06前面的所有濃度都以微生物/毫升(″mcg/ml″)計。
眼用組合物的適宜抗生素濃度通常是一種或多種式(I)抗生素的量足以使在眼中眼房水和淚液中的濃度等于或大于所選抗生素相對通常與眼感染有關的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物體的MIC90水平。耳和鼻用組合物的適宜濃度通常是一種或多種式(I)抗生素的量足以使在所感染的組織中的濃度等于或大于所選抗生素相對通常與耳或鼻感染有關的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物體的MIC90水平。這些量在本文中被稱之為“抗微生物有效量”。本發(fā)明的組合物典型地含有一種或多種式(I)化合物，其濃度為組合物重量的約0.1-約1.0wt％。
本發(fā)明的組合物還可以含有一種或多種消炎劑。用于本發(fā)明的所述消炎劑廣義上被分成甾類或非甾類。優(yōu)選的甾類消炎劑為糖皮質激素類。
眼和鼻用的優(yōu)選糖皮質激素類包括地塞米松、氯替潑諾、利美索龍、潑尼松龍、氟米龍和氫化可的松。鼻用的優(yōu)選糖皮質激素類包括莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼縮松、去炎松和布地奈德。
尤其在治療眼炎的組合物中，美國專利5223493(Boltralik)中描述的地塞米松衍生物還是優(yōu)選的甾類消炎劑。特別優(yōu)選以下化合物
這些化合物在本文中被稱之為“地塞米松的21-醚衍生物”。特別優(yōu)選其21-芐醚衍生物(即化合物AL-2512)。
優(yōu)選的非甾類消炎劑有前列腺素H合成酶抑制劑(Cox I或CoxII)，還將其稱之為環(huán)加氧酶I型和II型抑制劑，如雙氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒洛芬、尼帕芬酸(nepafenac)、氨芬酸、消炎痛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮洛芬、甲氯芬那鹽、吡羅昔康、舒林酸、甲芬那酸、二氟尼柳、奧沙普秦、托美丁、非諾洛芬、苯噁洛芬、那布米酮、依托度酸、保泰松、阿斯匹林、羥布宗、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、NCX-456、滕諾息卡和卡洛芬；環(huán)加氧酶II型選擇性抑制劑，如NS-398、vioxx、celecoxib、P54、依托度酸、L-804600和S-33516；PAF拮抗劑，如SR-27417、A-137491、ABT-299、阿帕泛、貝帕泛、米諾帕泛、E-6123、BN-50727、紐帕泛和莫地帕泛；PDE IV抑制劑，如ariflo、托巴茶堿、咯利普蘭、filaminast、piclamilast、cipamfylline、CG-1088、V-11294A、CT-2820、PD-168787、CP-293121、DWP-205297、CP-220629、SH-636、BAY-19-8004和roflumilast；細胞因子生成抑制劑，如NFkB轉錄因子抑制劑；或本領域技術人員已知的其它消炎劑。
本發(fā)明組合物中所含的消炎劑的濃度將根據(jù)所選試劑和所治療的炎癥類型而變化。其濃度應在向眼、耳或鼻組織局部施加所述組合物之后將足以減輕這些組織中的炎癥。在本文中這種量被稱之為“消炎有效量”。本發(fā)明的組合物典型地含有一種或多種消炎劑，其量為約0.01-約1.0wt％。
典型地，通過每天1-4次局部施加1-4滴無菌液或懸浮液、或者可比較量的軟膏、凝膠或其它固體或半固體組合物來將所述組合物給到受影響的眼、耳或鼻組織。但是，所述組合物還可以被配制成在手術過程中施加到受影響的眼、耳或鼻組織的沖洗液。
本發(fā)明的眼、耳和鼻用組合物含有藥用上可接受的載體中和一種或多種式(I)組合物并優(yōu)選含有一種或多種消炎劑。所述組合物將典型地具有4.5-8.0的pH。所述眼用組合物還必需配制成具有與眼和眼組織中的眼房水一致的滲透值。這些滲透值通常為約200-約400毫滲克分子/kg水(“mOsm/kg”)，但是優(yōu)選約300mOsm/kg。
典型地以多劑量形式包裝眼、耳和鼻用藥用產(chǎn)品。因此需要防腐劑以防止使用時微生物污染。適宜的防腐劑包括多季銨-1、苯扎氯銨、硫汞撒、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸或本領域技術人員已知的其它試劑。優(yōu)選使用多季銨-1作為抗微生物防腐劑。典型地以0.001％-1.0wt％的濃度使用這些防腐劑。
可以通過將表面活性劑或其它適宜輔助溶劑加入本組合物中提高該組合物的組分的溶解度。這些輔助溶劑包括聚山梨酯20、60和80、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯表面活性劑(例如Pluronic F-68、F-84和P-103)、環(huán)糊精或本領域技術人員已知的其它試劑。典型地以以0.01％-2wt％的濃度使用這些輔助溶劑。
可以根據(jù)需要使用粘度提高劑使本發(fā)明的組合物的粘度大于簡單水溶液的粘度，從而通過所述靶組織提高活性化合物的眼吸收作用或增加在眼、耳或鼻中的保留時間。這些粘度增強劑包括例如，聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領域技術人員已知的其它試劑。這些試劑典型地以0.01％-2wt％的濃度使用。
具體實施例方式
提供以下實施例以進一步說明本發(fā)明的眼、耳和鼻用組合物。
實施例1眼/耳/鼻溶液組分量(wt％)莫氟沙星 0.35乙酸鈉 0.03乙酸 0.04甘露糖醇 4.60
EDTA 0.05苯扎氯銨 0.006水 適量，至100實施例2眼/耳/鼻懸浮液組分量(wt％)莫氟沙星 0.3地塞米松，微?；?0.10USP苯扎氯銨 0.01乙二胺四乙酸二鈉， 0.01USP氯化鈉，USP 0.3硫酸鈉，USP 1.2泰洛沙泊，USP0.05羥乙基纖維素 0.25硫酸和/或氫氧化適量，用于將pH調鈉，NF 整至5.5純水，USP適量，至100實施例3眼軟膏組分量(wt％)莫氟沙星 0.35礦物油，USP 2.0白礦脂，USP 適量，至100實施例4眼軟膏組分量(wt％)莫氟沙星 0.3
氟甲孕松醋酸酯， 0.1USP氯丁醇，無水，NF 0.5礦物油，USP 5白礦脂，USP 適量，至100本文已通過一些優(yōu)選實施方式描述了本發(fā)明。但是，由于對其明顯的改變對本領域技術人員來說是顯而易見的，因此不應認為本發(fā)明就限于此。
權利要求
1.一種局部耳用或鼻用藥物組合物，含有莫氟沙星或其藥學上有用的水合物或鹽，及其藥學上可接受的載體。
2.權利要求1的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述組合物含有的莫氟沙星濃度為0.1-1.0wt％。
3.權利要求1或2的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述組合物還含有抗炎有效量的甾類或非甾類抗炎劑。
4.權利要求3的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括糖皮質激素。
5.權利要求4的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述糖皮質激素選自地塞米松、利美索龍、潑尼松龍、氟米龍、氫化可的松、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼縮松、去炎松和布地奈德。
6.權利要求5的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括地塞米松。
7.權利要求6的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括地塞米松的21-醚衍生物。
8.權利要求7的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括地塞米松的21-芐醚衍生物。
9.權利要求3的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括非甾類藥劑，所述非甾類藥劑選自前列腺素H合成酶抑制劑、PAF拮抗物和PDE IV抑制劑。
10.權利要求9的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括尼帕芬酸。
11.權利要求9的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括酮咯酸。
12.權利要求9的局部耳用或鼻用藥物組合物，其中所述抗炎劑包括雙氯芬酸。
13.莫氟沙星或其藥學上有用的水合物或鹽在制備用于治療或預防耳或鼻感染的局部用藥物組合物中的用途。
14.權利要求13的用途，其中所述組合物含有0.1-1.0wt％的莫氟沙星。
15.權利要求13或14的用途，其中所述組合物用于治療或預防選自外耳炎和中耳炎的病癥。
16.權利要求13或14的用途，其中所述組合物應用于耳或鼻科手術操作患者的耳或鼻部。
17.權利要求13或14的用途，其中莫氟沙星或其可藥用水合物或鹽與甾類或非甾類抗炎劑聯(lián)合使用。
18.權利要求17的用途，其中所述抗炎劑包括糖皮質激素。
19.權利要求18的用途，其中所述糖皮質激素選自地塞米松、利美索龍、潑尼松龍、氟米龍、氫化可的松、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼縮松、去炎松和布地奈德。
20.權利要求19的用途，其中所述抗炎劑包括地塞米松。
21.權利要求20的用途，其中所述抗炎劑包括地塞米松的21-醚衍生物。
22.權利要求21的用途，其中所述抗炎劑包括地塞米松的21-芐醚衍生物。
23.權利要求17的用途，其中所述抗炎劑包括非甾類藥劑，所述非甾類藥劑選自前列腺素H合成酶抑制劑、PAF拮抗物和PDE IV抑制劑。
24.權利要求23的用途，其中所述抗炎劑包括尼帕芬酸。
25.權利要求23的用途，其中所述抗炎劑包括酮咯酸。
26.權利要求23的用途，其中所述抗炎劑包括雙氯芬酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了含一類新型抗生素(例如莫氟沙星)的眼、耳和鼻用組合物。所述組合物優(yōu)選還含有一種或多種消炎劑?？梢岳盟鼋M合物通過將所述組合物涂敷到受影響的組織上治療眼、耳和鼻病癥。
文檔編號A61P31/04GK1650863SQ20041009732
公開日2005年8月10日 申請日期1999年9月29日 優(yōu)先權日1998年9月30日
發(fā)明者G·卡格爾, R·L·阿布希爾, D·W·斯特羅曼, J·M·揚尼 申請人:阿爾康實驗室公司