專利名稱：包含二氧化鈦的快速崩解片劑的制作方法
背景技術：
許多消費品，例如人用和動物用衛(wèi)生保健品和個人護理用品，制造和包裝成固體緊密形式。固體緊湊產品形式與其它產品相比具有若干優(yōu)點，例如比較容易制造、在包裝和運輸過程中具有耐久性，以及便于零售商和消費者使用和儲存等優(yōu)點。壓縮片形式特別適用于口腔護理和衛(wèi)生保健。
但是，在某些情況下，如果片劑在口腔中會崩解以至于在不必使用牙刷或水的情況下就可以實現(xiàn)牙齒清潔，則將是有益的。例如，徒步旅行者、露營者、乘船者，或者旅行或在公共場所進食的人，可以使用一種口腔護理片，該片劑能快速在口腔中崩解，提供便利且有效的固體形式遞送系統(tǒng)，用于牙齒清潔和口氣清新。
給藥代表另一種情況，其中片劑能快速在口腔中崩解，使得活性藥物可以比常規(guī)片劑快得多的速率遞送到病人的血流中，如果不是極為重要的話，也是有益的。例如，兒童和高齡老年病人(那些年紀大于80歲的人)通常難以吞咽藥丸，能夠在口腔中溶解或快速崩解的片劑可以為這類病人提供便利且有效的固體形式遞送系統(tǒng)。另外，在口腔中可以溶解或崩解的片劑將幫助需要藥物治療但拒絕吞咽藥片的智能殘障人。
不幸的是，大部分片劑不容易在口腔中快速崩解，而是以較慢的速率和不平穩(wěn)的形式崩解，例如當咀嚼時。根據(jù)以上所述，對于能夠在口腔中快速崩解且在包裝和運輸條件下不容易破碎的固體形式的口腔護理制品一直存在需求，其中包括固體形式的口服藥物制品。
發(fā)明概述本發(fā)明包括一種口服快速崩解片劑，其包含(a)約10％至80％的二氧化鈦、(b)約20％至80％的糖醇和(c)約1％至30％的超崩解劑(super disintegr-ant)。
發(fā)明詳述除非另有說明，文中所用的所有份數(shù)、百分數(shù)和比例以重量表示。
文中提及的所有出版物、專利申請和公開專利的全部內容通過參考結合于此。
本發(fā)明涉及固體形式的口服快速崩解藥品和為固體或半固體形式的口腔護理品如牙粉、牙膏和口氣清新劑的個人護理品；這些個人護理品可包括二氧化鈦。
本發(fā)明的固體形式的口服快速崩解藥品和口腔護理品通常含有約10％至80％，優(yōu)選約15％至50％的二氧化鈦；約20％至80％，優(yōu)選約20％至70％的糖醇；和約1％至30％，優(yōu)選約3％至15％，更優(yōu)選約3％至5％的超崩解劑。
二氧化鈦為快速崩解的固體形式的口服藥品和口腔護理片提供雙重作用。當口服固體藥品例如片劑中包含二氧化鈦時，片劑容易在口腔中崩解，因而消除了必須吞咽藥片以釋放活性藥物成分的需要。二氧化鈦是不溶于水的物質，在超崩解劑存在下，能夠使片劑在與水接觸時快速崩解。另外，在口腔護理片中結合有二氧化鈦時，二氧化鈦用作潔齒研磨劑，提供對牙齒的清潔和磨光。二氧化鈦可以是金紅石或銳鈦礦形式，這些形式通常衍生自鈦鐵礦或leuxocene礦石。合適的二氧化鈦來源是可從Kerr-McGeePigments Oklahoma City，OK購得的Tronox二氧化鈦。
糖醇提供給快速崩解口腔護理片多個功能。糖醇對溶解的口腔護理片提供良好的美學性質，例如味覺(甜味和由其溶液的吸熱性引起的涼爽的感覺)和“口腔質感(mouth texture)”或形體(body)；有助于片劑快速崩解；用作片劑。合適的糖醇是《化學技術百科全書》(The Encyclopedia of ChemicalTechnology)第23卷，第4版，Mary Howe-Grant，編輯，John Wiley&Sons，紐約，NY(1997)第93-113頁中所給出的，該文獻通過參考結合于此，合適的糖醇包括赤蘚醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、乳糖醇等，它們可以單獨使用或組合使用，優(yōu)選的是甘露醇和山梨糖醇。
當片劑被置于水性環(huán)境如口腔中時，超崩解劑有助于該片劑破碎。超崩解劑與水接觸，膨脹，吸水，或者對片劑提供破裂力，導致該片劑破裂。合適的超崩解劑包括以下組中的一種或多種可以例如Explotab和Explosol購得的羧甲基淀粉鈉；可以例如Ac-Di-Sol和NymcelZSX購得的交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)；和可以例如Polyplasdone XL購得的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
除了上述成分外，本發(fā)明的口腔護理品還可包括幾種其它成分，例如其它崩解助劑、感官增強劑、其它研磨劑、增稠劑(有時也稱為稠化劑、粘合劑、樹膠或穩(wěn)定劑)、治療劑和防腐劑。
這些固體形式的口腔護理品除了超崩解劑外，還可包括一種或多種崩解助劑。合適的崩解助劑包括天然淀粉、改性淀粉或預膠質化淀粉；天然或化學改性的纖維素；微晶纖維素；樹膠，特別是瓊脂膠和瓜爾豆膠；藻酸及其鹽；乙酸酯和檸檬酸酯；糖(特別是蔗糖、直鏈淀粉、右旋糖和乳糖)；氧化鋁；合成聚合物，諸如甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，以及泡騰崩解體系。崩解助劑在本發(fā)明口腔護理制品中的含量通常約為配方的0.5％至15％，優(yōu)選約為1％至5％。
本發(fā)明的口腔護理組合物還可以含有一種或多種感官增強劑。感官增強劑包括潤濕劑、甜味劑、表面活性劑、增香劑、著色劑和泡騰劑。
潤濕劑有助于在潔齒劑中增加形體特性或“口腔質感”。除了上述糖醇外，合適的潤濕劑包括丙三醇、聚乙二醇(各種分子量不同的聚乙二醇)、聚丙二醇和氫化淀粉水解產物，以及這些化合物的混合物。
甜味劑可以加入到潔齒組合物中，以賦予產品令人愉悅的味道。合適的甜味劑包括糖精(如糖精鈉、糖精鉀或糖精鈣)、環(huán)己磺酸鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽)、阿司帕坦、甲基醋磺胺鉀(acesulfane-K)、竹芋蛋白(thaumatin)、二氫查爾酮新橙皮素(neohisperidin dihydrochalcone)、氨化的甘草甜素、右旋糖、麥芽糖糊精、三氯蔗糖(sucralose)、果糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖和葡萄糖。甜味劑在潔齒組合物中的含量通常約為0％至5％。
在本發(fā)明組合物中使用表面活性劑，以使該組合物在美容上更容易接受。表面活性劑優(yōu)選是能使該組合物具有清潔和泡沫性質的清潔材料。合適的表面活性劑是安全且有效量的陰離子、陽離子、非離子、兩性離子、兩性和甜菜堿表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉，月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、棕櫚酰肌氨酸、硬酯酰肌氨酸和油酰肌氨酸的堿金屬鹽或銨鹽，聚氧乙烯山梨聚糖單硬脂酸酯、異硬脂酸酯和月桂酸酯，十二烷基磺基乙酸鈉，N-月桂酰肌氨酸，N-月桂酰、N-肉豆蔻?；騈-棕櫚酰肌氨酸的鈉鹽、鉀鹽和乙醇胺鹽，烷基苯酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物，可可酰氨基丙基甜菜堿，月桂酰氨基丙基甜菜堿，棕櫚基甜菜堿等。十二烷基硫酸鈉是優(yōu)選的表面活性劑。表面活性劑在本發(fā)明的口腔護理組合物中的含量通常約為0.1至15重量％，優(yōu)選約為0.3至5重量％，例如約為0.3重量％至2重量％。
增香劑可任選加入到潔齒組合物中。合適的增香劑包括，但不限于，冬青油、薄荷油、留蘭香油、黃樟油，和丁香、肉桂、茴香腦、薄荷醇、百里酚、丁子香酚、桉油精、檸檬、橙子的油，以及其它增香化合物以增加果香(fruit notes)、香辛調等。這些增香劑在化學上由醛、酮、酯、酚、酸和脂族、芳族和其它醇的混合物組成。
可加入著色劑以提高產品的美觀。合適的著色劑選自經合適的管理實體如FDA核準的著色劑和European Food and Pharmaceutical Directives中所列的著色劑，包括顏料如TiO2和色料如FD&C和D&C染料。
口腔護理品還可含有泡騰劑以使片劑具有美學性質。優(yōu)選的泡騰劑是通過碳酸鹽與酸反應形成的，碳酸鹽例如二氧化鈦、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，酸例如檸檬酸、酒石酸或蘋果酸。
除了二氧化鈦外，口腔護理片可含有其它研磨劑。合適的研磨劑包括沉淀二氧化鈦和研磨二氧化鈦、沉淀二氧化硅，諸如可從J.M.HuberCorporation購得的Zeodent二氧化硅、硅膠、偏硅酸鈣、硅酸鋁、氧化鋁、煅燒氧化鋁、膨潤土、微粒熱固性樹脂和其它本領域普通技術人員已知的合適的研磨劑。研磨機可以單獨使用，或者與其它研磨劑組合使用。研磨劑在本發(fā)明潔齒制劑中的含量通常約為2％至60％，優(yōu)選約為2％至10％。
在本發(fā)明的口腔護理品中可使用增稠劑，當組合物在口腔中崩解時，可以提供一種能穩(wěn)定潔齒劑避免發(fā)生相分離的凝膠結構，并提供一種美學上令人愉悅的質感。合適的增稠劑包括二氧化硅增稠劑，諸如J.M.HuberCorporation的Zeodent沉淀二氧化硅產品和可從Davison ChemicalDivision of W.R.Grace Corporation，Baltimore，MD購得的二氧化硅凝膠；天然和合成粘土，諸如鋰蒙脫石粘土；硅酸鎂鋰(合成鋰皂石)；和硅酸鋁鎂(Veegum)；淀粉；淀粉的甘油溶液；以及這些化合物的混合物。增稠劑在口腔護理組合物中的含量通常約為0％至15％。
治療劑可任選使用在本發(fā)明的組合物中，以預防和治療齲齒、牙周病和溫度敏感性。非限制性的治療劑的例子是氟化物源，諸如氟化鈉、一氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟化鉀、氟硅酸鈉、氟硅酸銨等；縮聚磷酸鹽，諸如三聚磷酸鹽、六偏磷酸鹽、三偏磷酸鹽和焦磷酸鹽；抗菌劑，例如三氯生，雙胍(bisguanides)，諸如阿來西定、氯己定和葡糖酸氯己定；酶，諸如木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、葡糖淀粉酶、淀粉酶、葡聚糖酶、非水溶性葡聚糖(mutanase)、脂肪酶、果膠酶、丹寧酸酶和蛋白酶；季銨化合物，諸如氯化苯甲烷銨(BZK)、苯索氯銨(BZT)、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)和度米芬；金屬鹽，諸如檸檬酸鋅、氯化鋅和氟化亞錫；血根草萃取液和血根堿；揮發(fā)性油，諸如桉油精、薄荷醇、百里酚和水楊酸甲酯；氟化胺；過氧化物等。治療劑可以安全且有效的含量單獨使用或組合使用在潔齒制劑中。
也可以向本發(fā)明的組合物中任選加入防腐劑，以防止細菌生長?？梢杂糜诳谇唤M合物的合適的防腐劑如羥苯甲酯、羥苯丙酯和苯甲酸鈉，可以安全且有效的量加入。
口腔護理品可還含有其它任選的常用在片劑制造中的成分如助流劑，以使制劑可以平穩(wěn)的流動到造粒被制成片劑，例如無定形二氧化硅，諸如Zeopharm80(J.M.Huber Corporation，Edison，NJ)和Cab-O-SilM5(CabotCorporation，Billerica，MA)；脫模助劑，也稱為潤滑劑，諸如硬脂酸鎂(可以HYQUALNF從Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO購得)，以使片劑可以從片加工模具中脫出；防粘劑，諸如硬脂酸，以有助于片劑與沖壓面分離；填料，諸如，微晶纖維素，諸如Avicel 101(FMC Biopolymers，Philadelphia，PA)和Omnicel 102(Functional Foods，Englishtown，NJ)。
將除潤滑劑外的所有片劑制劑成分一起稱重，混合。然后，將潤滑劑與剛制備的片劑混合物以幾何方式稀釋，然后加回到混合物中。一般，該步驟是將疏水性潤滑劑均勻加入到片劑混合物中的必需步驟。
然后使用成片壓制步驟制造片劑?？梢允褂脴藴实膯螞_程或旋轉壓制機。依據(jù)本發(fā)明制備的片劑可以是任何幾何形狀，諸如圓形、方形、三角形或囊片形，可以是適合人用或動物用的任何尺寸。
就本發(fā)明的快速崩解、固體形式的口服藥品而言，這些通常為片劑形式的產品含有二氧化鈦、糖醇、超崩解劑和一種或多種藥物活性成分。這些藥品還可含有上述片劑潤滑劑、助流劑、一種或多種器官感覺劑和其它崩解劑。合適的藥物活性成分包括營養(yǎng)劑和促進健康的試劑、退熱劑、止痛劑、消炎劑、安定藥、PDE-5抑制劑、抗焦慮藥、抗抑郁藥、安眠鎮(zhèn)靜劑、解痙藥、中樞神經系統(tǒng)作用藥、腦代謝改善劑(cerebral metabolismameliolators)、鎮(zhèn)癇劑、擬交感作用藥、胃腸功能調理劑、解酸劑、抗?jié)儎?、止咳祛痰藥、止嘔劑、呼吸促進劑、支氣管擴張劑、抗過敏藥、牙科含劑、抗組胺藥、強心劑、抗心律失常藥、利尿劑、降血壓劑、血管收縮劑、冠狀血管擴張藥、毛細血管擴張劑、抗高血脂藥、利膽劑、抗生素、化療劑、抗糖尿病藥、用于骨質疏松癥的藥、骨骼肌松弛藥、抗眩暈藥、激素類藥、生物堿麻醉劑、磺胺類藥、治痛風藥、抗凝血劑、抗惡性腫瘤劑、用于老年性癡呆癥的藥等。在獸醫(yī)學藥品中還可以包括二氧化鈦。
現(xiàn)在將結合以下非限制具體實施例更詳細的描述本發(fā)明。
片劑制備通過以下步驟制備片劑將除潤滑劑硬脂酸鎂以外的所有制劑成分一起在稱量盤上稱重。通常，片劑制劑的總重為300克至500克，以制備多個測試用片劑。將合并的成分通過20目(850微米)的篩子，以除去任何塊狀物，然后將上述稱量的制劑成分在塑料袋中輕柔翻轉約30秒，進行袋混合。將所得混合物轉移到PK-V混合器(雙壁干式混合器，型號014-215-0053，可從Patterson Kelly，East Stroudsburg，PA購得)中，混合10分鐘。然后將硬脂酸鎂潤滑劑與該混合物幾何稀釋，再加回到PK混合器中，所有成分一起再混合5分鐘。
在8-沖位(station)Piccola旋轉式壓片機上用一定范圍的壓制力從所得制劑制備片劑，壓片機從Riva S.A.(阿根廷)購得，裝配有10毫米標準凹模沖床。通過調節(jié)壓片壓力，將片劑重量設定在400毫克。
片劑測試方法所有片劑在測試硬度、崩解時間和脆碎度前24小時制備。
使用Erweka TBH30設備(Milford，CT)測試每種制劑5個片子的片劑硬度(H)，以kP表示，記錄的結果為5次測量的平均值。
根據(jù)用于未包衣片劑的USP測試，將6個片劑(各片劑放置在獨立的管中)放到Erweka ZT72崩解器(Milford，CT)中來測量片劑的崩解時間。將片劑以每分鐘30次的速率反復浸入到37℃的去離子水中，直到通過設備觀察和記錄到崩解為止。記錄的結果是6次測量的平均值。
將10個片劑放置在設定旋轉100次的Distek，Inc.Friabilator DF-3(North Brunswick，NJ)中，來測量片劑的脆碎度。通過稱量片劑旋轉前和旋轉后的重量由片劑的重量損失(脆碎)值計算脆碎度百分數(shù)。
實施例1-4在這些實施例中，由二氧化鈦、超崩解劑、糖醇和其它口腔護理制劑和藥片制劑中常用的成分來制備片劑制劑。制劑1至3表示安慰劑藥片制劑?；钚运幬锍煞挚梢圆糠值乇晃⒕Юw維素、甘露醇和二氧化鈦取代，具體取決于所需的劑量。制劑3和4是典型的口腔護理片制劑，其含有口腔護理制劑中常用的成分，諸如表面活性劑、其它研磨劑、酶和氟化鈉。這些制劑可根據(jù)上述方法按照表1中所示的成分量進行制備。
表1片劑制劑
根據(jù)上述步驟制備各重400毫克的片劑。將各制劑在對于各制劑分別不同的壓縮力下壓制為片劑。根據(jù)上述步驟測量在不同壓縮力下壓制的片劑的片劑硬度(H)、崩解時間(DT)和脆碎度，結果總結在下表2中。
表2片劑性質
從上述數(shù)據(jù)可以看出，所有可壓制到可接受硬度的由制劑提供的片劑的脆碎度小于2％，崩解時間約小于40秒。該較小的脆碎度百分數(shù)反映出所述片劑盡管崩解速度非?？欤侨匀皇菑姸雀咔椅锢硗暾詷O佳的。這意味著，它們可以在儲存和運輸階段中保持完整，直到它們最終被遞送到消費者。
對比例為了比較，按照上述步驟制備含有糖醇甘露醇和硬脂酸鎂潤滑劑而不含有二氧化鈦和超崩解劑的片劑制劑，標記為制劑C。該試劑在下表3中示出。
表4性能
從上述數(shù)據(jù)可以看出，不含有二氧化鈦和超崩解劑的片劑與根據(jù)本發(fā)明制備的硬度相當?shù)钠瑒┫啾龋澜鈺r間更長。
本領域技術人員應該意識到，在不背離本發(fā)明寬泛概念的前提下可以對上述實施方式進行修改。因此，應理解，本發(fā)明并不受這些所述的具體實施方式
的限制，而是旨在覆蓋在所附權利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍內的修改。
權利要求
1.一種口服快速崩解片劑，其包含二氧化鈦；超崩解劑；和糖醇；其中所述片劑的脆碎度約小于2％，當浸入到水中時在不到約60秒的時間內崩解。
2.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑包含約10重量％至80重量％的二氧化鈦。
3.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述超崩解劑是選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聚維酮中的一種或多種。
4.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑包含約1重量％至30重量％的超崩解劑。
5.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑包含約1重量％至3重量％的超崩解劑。
6.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述糖醇是選自山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇和乳糖醇中的一種或多種。
7.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑包含約20重量％至80重量％的糖醇。
8.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑的脆碎度小于1％。
9.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，當所述片劑被加入到37℃的水中時，其在小于40秒內崩解。
10.如權利要求1所述的口服片劑，其還包含一種或多種選自以下的成分感官增強劑、防腐劑或崩解助劑。
11.如權利要求10所述的口服片劑，其特征在于，所述感官增強劑包括一種或多種選自以下的成分潤濕劑、甜味劑、增香劑、表面活性劑、著色劑或泡騰劑。
12.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑是藥片，且還包含藥物活性成分。
13.如權利要求1所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑是口腔護理片，且還包含一種或多種選自以下的成分研磨劑、治療劑、表面活性劑或增稠劑。
14.一種口服快速崩解片劑，其包含約10重量％至80重量％的二氧化鈦；約1重量％至15重量％的超崩解劑；約20重量％至80重量％的糖醇；約0.1重量％至5重量％的表面活性劑。
15.如權利要求14所述的口服片劑，其特征在于，所述片劑的脆碎度約小于2％，且所述片劑在浸入到水中時在不到約60秒的時間內崩解。
16.如權利要求14所述的口服片劑，其還包含增香劑。
全文摘要
提供口服快速崩解片劑。所述片劑包含二氧化鈦；超崩解劑；和糖醇。當片劑浸入到水中時，片劑的脆碎度約小于2％，且在不到約60秒的時間內崩解。
文檔編號A61K33/24GK1950068SQ200580013859
公開日2007年4月18日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權日2004年4月30日
發(fā)明者D·K·梅拉, M·C·威瑟曼, J·M·科爾尼厄斯 申請人:J.M.休伯有限公司