專利名稱：含美西特田的治療組合物的制作方法
含美西特田的治療組合物本發(fā)明關(guān)于一種產(chǎn)品，其包含美西特田(MACITENTAN)，即以下式(I)的化合物或該化合物的醫(yī)藥可接受的鹽，并與至少一種具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑 性質(zhì)的化合物或其醫(yī)藥可接受的鹽組合，及此產(chǎn)品的治療用途，其是同時(shí)、分別或在一段時(shí) 間內(nèi)用于治療涉及內(nèi)皮素的疾病。PCT公開案WO 02/053557敘述包括式(I)的化合物的內(nèi)皮素受體拮抗劑，及以該 內(nèi)皮素受體拮抗劑在治療涉及內(nèi)皮素的各種疾病(特別指心衰竭、心絞痛、肺高血壓及全 身性高血壓及勃起障礙)中的用途。具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物在下列文獻(xiàn)已有特別說明 US 4，683，330敘述化合物曲前列環(huán)素(tr印rostinil)及其鹽與類似物； US 4，539，333 敘述依前列醇鈉(epoprostenol)； US 4，692，464敘述化合物伊洛前列素(iloprost)及其鹽與類似物；US 4，474，802敘述化合物貝前列素(beraprost)及其鹽與類似物；+US 7，205，302敘述特定而言的具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的5，6_二 苯基吡嗪衍生物，及其鹽與類似物，以及特定而言的已知代號為MRE 269及NS-304的化合 物(K. Kuwano 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007)，322 (3)，1181-1188)。此外，WO 2004/017993敘述內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(bosentan)與前列腺環(huán)素 受體激動(dòng)劑依前列醇鈉(印oprostenol) —起用于治療肺動(dòng)脈高血壓。本申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)美西特田與具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物的 組合在治療涉及內(nèi)皮素的疾病中可產(chǎn)生強(qiáng)力協(xié)同效應(yīng)。另外，與具有前列腺環(huán)素受體(IP) 激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物相關(guān)的可能副作用(例如潮紅或全身性血壓過低)可望減少。因此，本發(fā)明的第一主題是有關(guān)一種產(chǎn)品，其包含美西特田或其醫(yī)藥可接受的鹽， 及至少一種(及較佳是一種)具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物，或其醫(yī)藥可 接受的鹽。本發(fā)明的進(jìn)一步主題為一種用于治療的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含美西特田或其醫(yī)藥可接 受的鹽，并與至少一種(及較佳是一種)具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物， 或其醫(yī)藥可接受的鹽組合，以同時(shí)、分別或在一段時(shí)間內(nèi)治療涉及內(nèi)皮素的疾病。以下段落提供用于本專利申請案中的各種術(shù)語的定義，這些定義在整個(gè)說明書及權(quán)利要求書中通用，除非另外明確陳述的定義提供更寬或更窄的定義。美西特田為當(dāng)前提議用于式(I)的化合物的INN，因此該名稱在本專利申請案中 用于代表式(I)的化合物。“同時(shí)地”或“同時(shí)”，當(dāng)指治療用途時(shí)，其在本申請案中意為相關(guān)的治療用途包括 經(jīng)相同途徑及在相同時(shí)間下給予兩種或多種活性成分?！胺謩e地”或“分別”，當(dāng)指治療用途時(shí)，在本申請案中意為相關(guān)的治療用途包括在 約相同時(shí)間經(jīng)至少兩種不同途徑給予兩種或多種活性成分?！霸谝欢螘r(shí)間內(nèi)”醫(yī)治療性給藥在本申請案中是指在不同時(shí)間給予兩種或多種成 分，特別是一種先全部給予其中一種活性成分然后再開始給予另一或其它活性成分的給藥 方法。以此方式，可能先給予其中一種活性成分幾個(gè)月，然后再給予其它活性成分。在該情 況下，不出現(xiàn)同時(shí)給藥的情況。另一種在一段時(shí)間內(nèi)的醫(yī)藥性給藥包括利用不同頻率給予 各活性成分而在一段時(shí)間內(nèi)給予兩或多種活性成分的組合，因此在某些時(shí)間點(diǎn)發(fā)生同時(shí)給 予所有活性成分組合，而在其它時(shí)間點(diǎn)僅給予該組合的一部分活性成分(例如，就美西特 田與NS-304的組合而言，在一段時(shí)間內(nèi)的醫(yī)藥性給藥可為一天給予一次美西特田，而一天 給予兩次NS-304)?！吧婕皟?nèi)皮素的疾病”特別指高血壓、肺高血壓(包括肺動(dòng)脈高血壓)、糖尿病性動(dòng) 脈病、心衰竭、勃起障礙、心絞痛或肺纖維化。“具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物”是指一種化合物，當(dāng)進(jìn)行在本 專利申請案中所述的“測定前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑EC5tl的測試”時(shí)，具有等于或小于 500nM 的 EC5tl 值。具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物的具體實(shí)例包括曲前列環(huán)素及其 醫(yī)藥可接受鹽、依前列醇及其醫(yī)藥可接受鹽、伊洛前列素及其醫(yī)藥可接受鹽、貝前列素及其 醫(yī)藥可接受鹽、2-{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰 基)乙酰胺(NS-304)及其醫(yī)藥可接受鹽，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨 基]丁氧基}乙酸(MRE-269)及其醫(yī)藥可接受鹽。術(shù)語“醫(yī)藥可接受的鹽”是指無毒、無機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽?？蓞⒖肌皦A性 藥物的鹽選擇法(Salt selection for basic drugs)，，，Int. J. Pharm. (1986)，33，201-217。此外，當(dāng)適當(dāng)及有利時(shí)，任何提及美西特田或具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性 質(zhì)的化合物亦指其醫(yī)藥可接受的鹽。較佳的根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)品是美西特田及具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化 合物，同時(shí)或在一段時(shí)間內(nèi)給予，用于醫(yī)治療。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)較佳變形為由美西特田及具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性 質(zhì)的化合物同時(shí)給予。根據(jù)本發(fā)明的另一較佳變形為由美西特田及具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性 質(zhì)的化合物在一段時(shí)間內(nèi)給予。用于根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品的治療用途的時(shí)間期為至少一周，及較佳是至少一個(gè)月或 多個(gè)月(例如六個(gè)月)。該時(shí)間期亦可為接受該產(chǎn)品的病人的終生。根據(jù)本發(fā)明的特定給 予模式，美西特田是與具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物交替給予，且兩種給 予之間的間隔不超過兩或三天(及更優(yōu)選是不超過一天)。根據(jù)本發(fā)明另一特定給予模式，就美西特田與NS-304的組合而言，在一段時(shí)間內(nèi)的治療性給藥可為一天給予一次美西特 田，而NS-304是每日給予兩次。具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物較佳選自2-{4-[(5，6_ 二苯基吡 嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺(NS-304)及其醫(yī)藥可接 受鹽，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}乙酸(MRE469)及其 醫(yī)藥可接受鹽。根據(jù)本發(fā)明特佳的變形，具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物 為2- {4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲基磺?；?乙酰胺 (NS-304)或其醫(yī)藥可接受鹽。美西特田及具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物的給予途徑較佳相 同。特定而言，美西特田及具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物的常用給予途徑 是經(jīng)口。盡管根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品的精確給予劑量必須由主治醫(yī)師決定，然預(yù)期每千克病人 體重以每日給予0. 05至aiig(較佳0. 1至Img)劑量的美西特田為適宜。同樣，預(yù)期每千克 病人體重以每日兩次給予0.5至30 μ g(較佳1.5至15μg)劑量的具有前列腺環(huán)素受體 (IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物為適宜。欲由根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品治療的疾病較佳選自高血壓、肺高血壓、糖尿病性動(dòng)脈病、 心衰竭、勃起障礙、心絞痛及肺纖維化。欲由根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品治療的疾病更佳選自高血壓 及肺高血壓。欲由根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品治療的疾病特別為肺高血壓(尤其為肺動(dòng)脈高血壓)。本發(fā)明亦關(guān)于一種醫(yī)藥組合物，其包含作為活性成分的美西特田或該化合物的醫(yī) 藥可接受鹽，與至少一種(較佳是一種)具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物或 其醫(yī)藥可接受鹽，及至少一種賦形劑組合。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于一種以美西特田或該化合物的醫(yī)藥可接受的鹽，與至少一種 (及較佳是一種)具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物或其醫(yī)藥可接受的鹽組 合，在制造用于治療涉及內(nèi)皮素的疾病的藥劑中的用途。此外，對于本發(fā)明的產(chǎn)品所指出的優(yōu)選方式經(jīng)必要的變更后，當(dāng)然亦適用于本發(fā) 明的醫(yī)藥組合物及用途中。本發(fā)明的特定實(shí)施例是在下列實(shí)施例中敘述，此等實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā) 明，而不以任何方式限制其范圍。實(shí)施例為說明本發(fā)明的有用性，以每日10mg/kg劑量經(jīng)口給予的美西特田與每日兩次以 lmg/kg劑量經(jīng)口給予的NS-304組合，在兩個(gè)不同的高血壓模型(即肺高血壓野百合堿大鼠 模型及自發(fā)性高血壓大鼠模型)中進(jìn)行研究。當(dāng)然可同樣測試其它組合。可使用的程序是 在下文中名為“本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)”的部分中有詳述。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)試驗(yàn)法下文敘述的試驗(yàn)法可用于說明本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。肺高血壓野百合堿大鼠模型雄性Wistar大鼠購自哈倫(Harlan)(荷蘭)，并按照當(dāng)?shù)刂改?Basel-Landschaft cantonal veterinary office)保持在指定條件下。所有大鼠安置于光照黑暗周期比為12 12小時(shí)的環(huán)境控制條件下，并自由攝取食物及水。在經(jīng)吸入2. 5%異氟烷(于70% 02+30% N2O)而麻醉下植入遙測系統(tǒng)。在無菌條件下，將感壓式無線電波發(fā)射器植入腹膜 腔，并將感測導(dǎo)管插入肺動(dòng)脈中。將該發(fā)射器縫合至腹部肌肉，封閉皮膚。接收器平臺(tái)可將 無線電信號轉(zhuǎn)換成數(shù)字化輸入，發(fā)送至專用個(gè)人計(jì)算機(jī)(C0mpaq，DeSkpro)。藉由來自環(huán)境 壓力參考值的輸入，校準(zhǔn)肺動(dòng)脈血壓測量值。遙測裝置是從Data Sciences (St. Paul, MN, USA)獲得。Sf 百合堿(MCT ；Sigma Chemicals, St Louis,MO, USA)是經(jīng)皮下(sc)單次注射 (60mg/kg)給予;3ml/kg的體積，及讓年齡相當(dāng)?shù)膶φ战M大鼠接受等體積的生理食鹽水。變型1 慢性效應(yīng)評定動(dòng)物隨機(jī)分配至實(shí)驗(yàn)組，并在注射MCT后Mh內(nèi)開始處理，持續(xù)4周。美西特田及 具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物是經(jīng)口給予。美西特田、具有前列腺環(huán)素受 體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物及其組合對肺動(dòng)脈血壓的效果是每間隔5分鐘收集數(shù)據(jù)而測 量。計(jì)算每一大鼠的每小時(shí)平均肺動(dòng)脈壓。在記錄結(jié)束時(shí)，處死大鼠。移出心臟并稱重，并 計(jì)算器官重量與體重之比(BW)。分離右心室(RV)及左心室加上隔膜，并稱重；RV/BW之比 是用作右心室肥大的指標(biāo)。RV/BW之比越小，測試的用于減輕右心室肥大程度的項(xiàng)目(群) 的效果越強(qiáng)。變形2:急性效應(yīng)評定在注射MCT后四周，大鼠出現(xiàn)肺高血壓，并由平均肺動(dòng)脈壓評估單一口服美西特 田、具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物及其組合后的各自效果。自發(fā)性高血壓大鼠模式采用與肺高血壓野百合堿大鼠模型相同的程序，但改用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR) 代替經(jīng)野百合堿處理的大鼠。SHR大鼠是購自Harlan (荷蘭)。測定前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑EC5tl的測試法 在37°C，95 %空氣及5 % CO2的濕潤氛圍下，將穩(wěn)定表現(xiàn)達(dá)人類IP受體的CHO細(xì)胞 于包含10%胎牛血清的Ham' s F-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。以1 X IO5細(xì)胞/孔在M孔板中接種 細(xì)胞，并培養(yǎng)達(dá)48小時(shí)。洗滌并在37°C下用試驗(yàn)緩沖劑培養(yǎng)1小時(shí)后，在IBMX (500 μ M)存 在下，以不同濃度的測試化合物處理細(xì)胞。在除去上清液后，藉由添加0.2Μ過氯酸而中止 反應(yīng)。在-80°C下，將黏附細(xì)胞冷凍2小時(shí)，并解凍以提取細(xì)胞內(nèi)cAMP。上清液收集于試管 內(nèi)，用2M KHCO3溶液中和，然后在4°C下以14，OOOg離心10分鐘，獲得樣本，藉由EIA系統(tǒng) 測量cAMP濃度。在IN NaOH溶液中溶解后，測量附著于培養(yǎng)板的細(xì)胞碎片的蛋白質(zhì)含量。 cAMP濃度是以pmol cAMP/mg蛋白質(zhì)表示。EC5tl值是自非線性回歸分析濃度-反應(yīng)曲線而 決定，并定義為引起50%觀察最大效應(yīng)反應(yīng)的測試化合物濃度的負(fù)對數(shù)值。試驗(yàn)結(jié)果實(shí)例1 美西特田、NS-304及其組合在野百合堿處理組大鼠中對平均肺動(dòng)脈壓的 急性效應(yīng)根據(jù)標(biāo)題為“試驗(yàn)法”部分的“肺高血壓野百合堿大鼠模型”部分中說明的野百合 堿模型，在使用野百合堿導(dǎo)致的肺高血壓雄性Wistar大鼠中進(jìn)行試驗(yàn)。在野百合堿處理后25至30天，分成四個(gè)組(6只大鼠/組)并進(jìn)行研究-第一組既不用美西特田亦不用NS-304處理(對照組)；-第二組僅用美西特田(10mg/kg，經(jīng)口)處理；
-第三組僅用NS-304 (30mg/kg,經(jīng) 口)處理；-第四組用美西特田(10mg/kg，經(jīng)口)及NS_304(30mg/kg，經(jīng)口)的組合處理。隨時(shí)間測量平均肺動(dòng)脈壓。由平均肺動(dòng)脈壓與時(shí)間的關(guān)系繪成圖。在口服不同處 理物后，計(jì)算每組大鼠的曲線下面積(AUC)(若平均肺動(dòng)脈血壓增加，則可見正區(qū)；若平均 肺動(dòng)脈血壓減少，則可見負(fù)區(qū))。這樣獲得的結(jié)果概括于下表1中。
大鼠組[處理組]AUC組1 [對照組不加處理]106± 134組2 [用美西特田(10mg/kg，經(jīng)口)處理]-381 士 147組3 [用NS-304(30 mg/kg,經(jīng) 口)處理]-99士128組4 [用美西特田(10 mg/kg,經(jīng)口)及NS-304(30-758±164mg/kg，經(jīng)口)處理]表 1在肺動(dòng)脈高血壓的野百合堿模型中獲得的此等數(shù)據(jù)證實(shí)，美西特田及NS-304的 組合在處理先前曾接受野百合堿給予的大鼠時(shí)具有協(xié)同效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含美西特田或該化合物的醫(yī)藥可接受鹽，與至少一種具有前列 腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物或其醫(yī)藥可接受鹽組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物選 自曲前列環(huán)素及其醫(yī)藥可接受鹽、依前列醇及其醫(yī)藥可接受鹽、伊洛前列素及其醫(yī)藥可接 受鹽、貝前列素及其醫(yī)藥可接受鹽、2-{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧 基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺及其醫(yī)藥可接受鹽，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙 基)氨基]丁氧基}乙酸及其醫(yī)藥可接受鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物選 自2-{4-[ (5，6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺 及其醫(yī)藥可接受鹽，及{4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}乙酸及其 醫(yī)藥可接受鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的產(chǎn)品，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物 為2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺 或其醫(yī)藥可接受鹽。
5.一種用于治療的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含美西特田或該化合物的醫(yī)藥可接受鹽，與至少一 種具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物或其醫(yī)藥可接受鹽組合，以同時(shí)、分別或 在一段時(shí)間內(nèi)治療涉及內(nèi)皮素的疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的產(chǎn)品，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物選 自曲前列環(huán)素及其醫(yī)藥可接受鹽、依前列醇及其醫(yī)藥可接受鹽、伊洛前列素及其醫(yī)藥可接 受鹽、貝前列素及其醫(yī)藥可接受鹽、2-{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧 基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺及其醫(yī)藥可接受鹽，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙 基)氨基]丁氧基}乙酸及其醫(yī)藥可接受鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的產(chǎn)品，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物選 自2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺 及其醫(yī)藥可接受鹽，及{4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}乙酸及其 醫(yī)藥可接受鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物 為2- {4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲基磺?；?乙酰胺 或其醫(yī)藥可接受鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中涉及內(nèi)皮素的疾病選自高血壓、肺高血 壓、糖尿病性動(dòng)脈病、心衰竭、勃起障礙、心絞痛及肺纖維化。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的產(chǎn)品，其中涉及內(nèi)皮素的疾病為肺高血壓。
11.一種醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含作為活性成分的美西特田或其醫(yī)藥可接受鹽， 與至少一種具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物或其醫(yī)藥可接受鹽，及至少一 種醫(yī)藥可接受的賦形劑組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的醫(yī)藥組合物，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì) 的化合物或其醫(yī)藥可接受鹽為2-{4-[ (5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧 基}-N-(甲基磺?；?乙酰胺或其醫(yī)藥可接受鹽。
13.一種美西特田或其醫(yī)藥可接受鹽與至少一種具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物或其醫(yī)藥可接受鹽組合在制造用于治療涉及內(nèi)皮素疾病的藥劑中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物 或其醫(yī)藥可接受鹽為2- {4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲 基磺?；?乙酰胺或其醫(yī)藥可接受鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的用途，其中欲被治療的疾病為肺高血壓。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于一種產(chǎn)品，其包含下式(I)的化合物或該化合物的醫(yī)藥可接受鹽，與至少一種具有前列腺環(huán)素受體(IP)激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物或其醫(yī)藥可接受鹽組合。
文檔編號A61K31/506GK102099026SQ200980127993
公開日2011年6月15日 申請日期2009年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月13日
發(fā)明者馬丁尼·克勞澤 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司